Holoprozencefalija kod fetusa i novorođenčeta: uzroci i prognoza

Relativno rijedak poremećaj, holoprozencefalija, je poremećaj intrauterinog razvoja koji uključuje odsutnost ili nerazvijenost septuma u prednjem moždanom mjehuriću - to jest, prednji mozak nema jasnu podjelu na dvije hemisfere.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologija

Holoprozencefalija se ne smatra vrlo čestim defektom: prema statistikama, bolest se javlja kod 0,06-0,2 novorođenčadi na tisuću. U slučaju spontanog prekida trudnoće može se uočiti do 4 patološka slučaja na tisuću.

Na popisu razvojnih mana središnjeg živčanog sustava, holoprozencefalija se dijagnosticira u 2-3% slučajeva, kao i kod otprilike 5% fetusa tijekom autopsije (nekropsije).

U više od polovice pacijenata holoprozencefalija je izolirana, a u oko 22% slučajeva javlja se u kombinaciji s velikim brojem drugih razvojnih mana. U više od 17% slučajeva dijagnosticira se sindromska varijanta bolesti.

Holoprozencefalija se češće dijagnosticira kod djevojčica.

[ 6 ], [ 7 ]

Uzroci holoprozencefalija

Holoprozencefalija je kongenitalni razvojni poremećaj koji nastaje kao posljedica neuspjeha u mehanizmu intrauterinog rasta fetusa. Poremećaj se obično formira autosomno recesivnim, autosomno dominantnim i X-vezanim nasljeđivanjem.

Jedan od uzroka koji nije povezan s kromosomskim abnormalnostima je genetska mutacija. Trenutno su identificirani sljedeći geni koji su podložni mutaciji s naknadnim razvojem holoprozencefalije:

• ŠEST3 2p21;
• TGIF 18p11.3;
• ZIC2 13q32;
• SHH 7q36.

Stručnjaci također skreću pozornost na negativan utjecaj endokrinih patologija kod majke, pušenja, pijenja alkohola i uzimanja lijekova iz serije salicilata.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Faktori rizika

Čimbenici u razvoju holoprozencefalije konvencionalno se dijele na nasljedne i vanjske.

Brojni nasljedni faktori su kromosomski poremećaji koji dovode do promjena u kariotipu:

• Orbelijev sindrom;
• Ecardijev sindrom;
• Meckelov sindrom;
• trisomija 13.

Vanjski faktori holoprozencefalije su:

• endokrine bolesti kod buduće majke, dijabetes melitus ovisan o inzulinu;
• nizak kolesterol;
• konzumacija alkoholnih pića;
• uzimanje određenih lijekova (salicilati, metotreksat, retinoična kiselina, misoprostol, difenilhidantoin).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Nesindromska nasljedna holoprozencefalija prenosi se najčešće autosomno dominantnom varijantom, ali mogući su i drugi putevi nasljeđivanja. Oko 30-50% patologija ima jasnu vezu s kromosomskim poremećajem: unaprijed određena raspodjela defekata ukazuje na prisutnost najmanje dvanaest različitih lokusa.

Prvi otkriveni mutirani gen je SHH, koji se nalazi na lokusu 7q36. Mutacijske promjene u SHH uzrokuju približno 35% obiteljskih abnormalnosti s autosomno dominantnom holoprozencefalijom.

Proteinska tvar SHH je signalni protein koji se proizvodi i neophodan je za normalan razvoj fetusa, kako kod životinja tako i kod člankonožaca.

Mutacijske promjene u ovoj proteinskoj tvari dovode do funkcionalnih poremećaja – holoprozencefalije. Dakle, određeni citogenetski defekti koji utječu na proces prijenosa genetskih informacija s DNA putem RNA na proteine i polipeptide pripadaju translokacijama koje se protežu do 15-256 kilobaza na 5'-kraju kodirane epizode gena SHH. Ove vrste kromosomskih mutacija nazivaju se pozicijskim, budući da ne utječu na promjenu kodirajuće sekvence, ali remete kontrolu i mijenjaju strukturu kromatina, što utječe na proces prijenosa genetskih informacija SHH.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomi holoprozencefalija

Suvremeni stručnjaci razlikuju nekoliko vrsta holoprozencefalije, koje se međusobno razlikuju po simptomima, težini i učestalosti pojavljivanja. Genetičari još uvijek ne mogu točno odrediti razlog zašto se bolest manifestira u jednom ili drugom obliku. Vjerojatno na razvoj određene vrste holoprozencefalije utječe mjesto oštećenja kromosoma, karakteristike trudnoće ili neki drugi čimbenici.

Medicina poznaje sljedeće vrste holoprozencefalije:

• Alobarna holoprozencefalija je najsloženiji tip ove patologije, kod koje se opažaju teški razvojni defekti koji utječu na mozak, područje lica i druge organe. Među svim slučajevima bolesti, ovaj tip se javlja u 20% slučajeva.
• Semilobarna holoprozencefalija je najčešći tip poremećaja, sa složenim, ali manje definiranim razvojnim defektima. Među svim pacijentima, semilobarni tip se dijagnosticira u približno 50% slučajeva.
• Lobarna holoprozencefalija je "najblaži" tip bolesti, koji je podložan relativnoj kirurškoj i medikamentoznoj korekciji. Ova vrsta patologije javlja se kod otprilike 20% pacijenata s holoprozencefalijom.

Postoji i četvrti tip holoprozencefalije, koji se počeo odvojeno razmatrati od ostalih tipova tek prije nešto više od dvadeset godina. Riječ je o rijetkom tipu fuzije srednje hemisfere - karakteriziraju ga zamagljeni znakovi koji se razlikuju od klasičnog tijeka bolesti.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Prvi znakovi

Simptomi holoprozencefalije mogu se uvelike razlikovati, ovisno o vrsti bolesti. Samo nekoliko ranih znakova može biti uobičajeno:

1. rascjep nepca i rascjep usne;
2. periodični napadi konvulzija;
3. mentalna neadekvatnost;
4. oslabljeni refleksi;
5. patološke promjene na rožnici i mrežnici.

• Alobarni tip holoprozencefalije karakterizira ciklopizam, nerazvijenost nosa, značajna razlika u veličini glave i višestruki defekti u drugim organima. Razvoj alobarnog tipa u velikoj većini slučajeva završava spontanim prekidom trudnoće (ili mrtvorođenčetom): nekoliko preživjelih beba umire unutar prvih šest mjeseci života.
• Semilobarni tip holoprozencefalije također ima karakteristične simptome: blizak smještaj očnih duplji, blago smanjenje glave i kršenje razvoja nosnih prolaza. Dojenčad s takvim nedostacima umire tijekom prvih 24 mjeseca života.
• Lobarni tip karakteriziraju znakovi poput anomalija u strukturi nepca i gornje usne. Djeca rođena s takvom patologijom mogu živjeti do starije dobi, pod uvjetom da se pravovremeno izvrši kirurška intervencija.
• Kod prosječne interhemisferične fuzije, nema defekata na djetetovom licu. Međutim, javljaju se mentalna retardacija, napadaji i drugi neurološki simptomi.

U većini slučajeva, fetalna holoprozencefalija se otkriva tijekom trudnoće žene ili odmah nakon rođenja djeteta. Osim vanjskih manifestacija, kod pacijentice se utvrđuje endokrina disfunkcija, bubrežna displazija, oštećenje dišnog sustava i drugih organa. Često se dijagnosticiraju srčane mane, autoimune bolesti, nedostatak refleksa itd.

[ 28 ], [ 29 ]

Faze

Holoprozencefalija je poremećaj razvoja mozga koji može varirati ovisno o stadiju oštećenja:

• nedostatak podjele mozga;
• abnormalna podjela mozga;
• nepotpuna podjela mozga.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Komplikacije i posljedice

Posljedice holoprozencefalije općenito ovise o stupnju oštećenja mozga.

Kod alobarne holoprozencefalije, smrtni ishod je najvjerojatniji.

U drugim slučajevima, djeca pate ne samo od mentalne retardacije, već i od napadaja, problema s refleksima i disfunkcionalnih poremećaja moždanog debla.

Prema statistikama, više od 40% djece s holoprozencefalijom ne preživi dulje od 5-6 mjeseci, oko 80% umire u prvoj godini života.

S lobarnim tipom bolesti, dijete može živjeti nekoliko godina, ali ipak umire od disfunkcionalnih nedostataka.

[ 35 ], [ 36 ]

Dijagnostika holoprozencefalija

Svaki pedijatar ili neonatolog može lako razlikovati zdravo dijete od bebe s holoprozencefalijom, budući da su manifestacije bolesti vrlo specifične.

Holoprozencefalija se često dijagnosticira u prvom tromjesečju trudnoće na temelju rezultata ultrazvučnog pregleda.

Holoprozencefalija na ultrazvuku očituje se oštro abnormalnom strukturom lubanje i mozga nerođenog djeteta:

• Kod alobarnog tipa holoprozencefalije, mozak ima izgled mjehurića s tekućim sadržajem, bez najmanjih znakova različitih hemisfera.
• Kod semilobarnog tipa bolesti, ultrazvuk otkriva neobičan žlijeb koji prelazi stražnji dio mozga, što odgovara djelomičnoj podjeli na hemisfere.
• Kod lobarne vrste holoprozencefalije dijagnoza je donekle teška: simptomi nepotpunog razgraničenja mozga otkrivaju se samo u dubini organa, budući da su pretežno zahvaćeni talamus, corpus callosum i ventrikuli.

Kod žena se provode testovi krvi i urina kako bi se otkrio dijabetes kod buduće majke, što će nam omogućiti da posumnjamo na razvojni poremećaj fetusa.

Instrumentalna dijagnostika holoprozencefalije u prenatalnom razdoblju je korištenje molekularno-genetskih metoda. Materijal za proučavanje u slučaju sumnje na kongenitalne anomalije uzima se u slučaju neadekvatnih indikacija ultrazvučnog pregleda, u slučaju prethodnih slučajeva rođenja djece s različitim kongenitalnim patologijama, u slučaju određenih znakova genetskih problema kod roditelja, u slučaju dijabetesa melitusa kod buduće majke. Za prikupljanje materijala koristi se amniocenteza ili biopsija korionskih resica. Genetski testovi često se sastoje od izravnog odvajanja SHH gena radi utvrđivanja poremećaja ili proučavanja kariotipa budućeg djeteta radi procjene kromosomskih nedosljednosti. Vrijedi napomenuti da u više od polovice slučajeva test ne otkriva kariotipni neuspjeh, što nam omogućuje da ovu metodu klasificiramo kao neinformativne postupke.

[ 37 ], [ 38 ]

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnostika lobarne holoprozencefalije provodi se sa septooptičkom displazijom. Važni razlikovni simptomi u ovom slučaju su:

• hipoplastične promjene u frontalnim režnjevima;
• malformacija temporalnih rogova u lateralnim ventrikulima;
• odsutnost frontalnih rogova.

U prenatalnoj fazi, holoprozencefaliju treba razlikovati od teške ventrikulomegalije, encefalokele, cističnih formacija mozga i hidranencefalije.

Liječenje holoprozencefalija

Holoprozencefalija ne zahtijeva nikakav poseban tretman. Ako liječnik smatra prikladnim, može propisati kirurško liječenje s korekcijom nedostataka lica. Također se primjenjuje simptomatsko liječenje kako bi se ublažila patnja djeteta.

Alobarni i semilobarni tipovi holoprozencefalije nisu podložni neurokirurškoj intervenciji, budući da se stanje djeteta ne samo da ne može ispraviti, već se može i pogoršati.

Lobarni tip bolesti može se liječiti kirurški: defekti gornjeg nepca i usne se brzo uklanjaju, te se formiraju odgovarajući nosni prolazi.

Svi oblici patologije zahtijevaju primjenu antikonvulzivne terapije, uz moguću individualnu korekciju drugih poremećaja.

Liječnik može propisati sljedeće lijekove za holoprozencefaliju:

	Doziranje i način primjene	Nuspojave	Posebne upute
Suxilep	Propisuje se u pojedinačnim dozama, otprilike 5 mg po kg težine.	Diskinezija, vrtoglavica, slabost.	Lijek može imati mijelotoksični učinak.
Sibazon	Propisano u pojedinačnim dozama.	Slabost mišića, štucanje, poremećaji spavanja.	Uz dugotrajnu upotrebu može se razviti ovisnost o drogama.
Midokalm	Propisuje se u dozi od 5 mg po kg tjelesne težine, tri puta dnevno.	Slabost mišića, nizak krvni tlak.	Lijek se ne propisuje djeci mlađoj od 3 godine.
Cerebrolizin	Propisano u pojedinačnim dozama.	Dispepsija, tremor, osjećaj vrućine, alergija.	Injekcije lijeka se provode polako kako bi se izbjegle lokalne nuspojave.

Vitamini

Vitamini nisu od odlučujuće važnosti u ublažavanju stanja djeteta s holoprozencefalijom. Međutim, u nekim slučajevima može se razmotriti vitaminska terapija u dozama održavanja:

Vrsta vitamina	Učinak vitamina	Doziranje
Vitamin A	Poboljšava vid i stanje sluznice.	1250 IU
Vitamin D	Omogućuje izmjenu kalcija i fosfora, poboljšava stvaranje koštanog tkiva.	300 IU
Askorbinska kiselina	Jača imunološki sustav i krvne žile.	30 mg
Vitamin B1	Poboljšava stanje živčanog sustava.	0,3 mg
Vitamin B2	Osigurava normalne metaboličke procese.	0,4 mg
Vitamin B5	Odgovoran za hormonsku ravnotežu i proizvodnju antitijela.	2 mg
Vitamin B6	Odgovoran za procese hematopoeze.	0,5 mg
Vitamin B9	Odgovoran za stvaranje novih staničnih struktura.	25 mcg
Vitamin B12	Poboljšava funkciju živčanog sustava.	0,4 mcg
Vitamin PP	Odgovoran za procese probave.	5 mg
Vitamin H	Poboljšava funkciju jetre.	15 mcg
Tokoferol	Jača krvne žile.	3 mg
Vitamin K	Normalizira procese zgrušavanja krvi.	10 mcg

Fizioterapijski tretman

Fizioterapijski tretmani uglavnom ne daju značajne rezultate ni za jedan oblik holoprozencefalije.

Narodni lijekovi

Teško je govoriti o narodnom liječenju za tako ozbiljnu razvojnu abnormalnost djeteta kao što je holoprozencefalija. Ova bolest je toliko ozbiljna da bolesna djeca u većini slučajeva ne žive ni šest mjeseci - a samo u rijetkim slučajevima njihovo postojanje može se produžiti uz pomoć kirurškog liječenja.

Biljni tretman u obliku pojedinačnih narodnih recepata može pomoći samo simptomatski: smanjiti težinu grčeva, olakšati disanje i normalizirati funkcioniranje živčanog sustava bebe.

• Pomiješajte 1 dio usitnjenih sjemenki pelina i 4 dijela biljnog ulja, ostavite preko noći. Dajte djetetu 1-2 kapi pomiješane sa šećerom.
• Skuhajte 15 g timijana u čaši kipuće vode i ponudite pacijentu 1 žlicu tri puta dnevno.
• Latice poljskog maka se osuše, samelju u prah i kuhaju u mlijeku. Dodaje se med i pacijentu se daje malo tijekom dana.
• Pripremite smjesu od 1 žličice sjemenki anisa, 1 žličice sjemenki komorača, 1 žličice sjemenki kima i 2 žličice listova mente. Jednu žlicu smjese prelijte s 200 ml kipuće vode, ostavite 30 minuta, procijedite. Dajte pacijentu piti u malim količinama tijekom dana.
• Skuhajte 2 čajne žličice brezovih pupova kao čaj. Pijte 100 ml dva puta dnevno.
• Utrljajte ulje gorušice u pacijentove ruke i noge.
• Dodajte med u hranu i piće.

Biljke poput đurđice, bijele imele, rizoma valerijane, pregrada oraha, plodova gloga i žutike, češera hmelja, kao i origana, timijana, vrijeska i slatke djeteline imaju dobar antikonvulzivni i tonički učinak.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Homeopatija

Homeopatske lijekove za holoprozencefaliju može propisati samo liječnik: ako su istovremeno propisani tradicionalni lijekovi, ne mogu se otkazati.

U pravilu se koristi razrjeđenje od 30 centi: zrno se razrijedi u 100 ml vode, a pacijentu se daje 1 čajna žličica dnevno, pola sata prije jela.

• Zincum metallicum - za konvulzije u djetinjstvu.
• Veratrum album - za ukočene zglobove, ukočenost mišića.
• Stramonium - za demenciju i napadaje.
• Stannum metallicum - za konvulzije i grčeve.
• Plumbum metallicum – za grčeve mišića, neuroze.
• Moshus - za konvulzije, gubitak svijesti.

Psihološka pomoć za holoprozencefaliju

Trudnoća je važno i odgovorno razdoblje u životu žene. Međutim, dijagnoza "fetalne holoprozencefalije", postavljena gotovo na samom početku trudnoće, donosi mnogo strahova i briga budućoj majci, a ujedno je stavlja pred težak izbor: odlučiti se na pobačaj ili roditi dijete (što ako se dijagnoza pokaže pogrešnom)? U takvim trenucima žena brine ne samo o zdravlju bebe koja se razvija u maternici, već i o tome hoće li se problem ponoviti u sljedećim trudnoćama, hoće li uopće moći imati djecu itd.

Ponekad nastala situacija toliko uplaši trudnicu da se njezini rođaci ozbiljno počnu brinuti za njezino psihičko stanje. U takvim trenucima bolje je konzultirati se s psihologom ili psihoterapeutom. Iskusni psiholog može pružiti podršku ženi u tako teškom razdoblju, vratiti harmoniju i vjeru u budućnost. Po potrebi, psihološka pomoć može se pružiti svim članovima obitelji.

Prevencija

Kako bi se spriječio razvoj holoprozencefalije kod bebe, preventivne mjere se poduzimaju čak i tijekom planiranja trudnoće i začeća. Žena koja se priprema za ulogu majke treba biti vrlo pažljiva prema svom zdravlju. Čak i prije trudnoće treba liječiti sve postojeće bolesti, konzultirati stomatologa, ginekologa i genetičara.

I tijekom planiranja djeteta i već tijekom trudnoće strogo je zabranjeno piti alkohol, pušiti, uzimati lijekove ili uzimati lijekove koje nije propisao liječnik. Liječnik, pak, mora znati da žena planira trudnoću: na temelju toga propisuje lijekove koji neće utjecati na kvalitetu začeća i stvaranje mana u plodu.

Trudnica, počevši od prvih dana trudnoće, mora zaštititi svoje zdravlje, ne dopustiti utjecaj stresa i prekomjernih opterećenja. Također je važno pravovremeno se prijaviti u žensku konzultacijsku kliniku, poduzeti potrebne testove i poslušati preporuke liječnika specijalista.

[ 45 ], [ 46 ]

Prognoza

Holoprozencefalija ima izrazito nepovoljnu prognozu, čiji stupanj ovisi o težini otkrivenih defekata. Stopa smrtnosti ovisi o vrsti bolesti. Kod velikog broja žena kojima je dijagnosticirana fetalna holoprozencefalija, trudnoća završava spontanim prekidom - dakle, ljudsko tijelo samo odlučuje da buduća beba nema sposobnost postojanja. Među bebama rođenim s holoprozencefalijom, većina umire tijekom prve godine života. Kod umjerenih razvojnih defekata postoji šansa da će pacijentica preživjeti fazu dojenačke dobi i doživjeti adolescenciju.

[ 47 ], [ 48 ]