Hodgkinov limfom (Hodgkinova bolest)

Hodgkinov limfom (Hodgkinova bolest) je lokalizirana ili diseminirana maligna proliferacija stanica limforetikularnog sustava, koja zahvaća uglavnom tkivo limfnih čvorova, slezene, jetre i koštane srži.

Simptomi uključuju bezbolnu limfadenopatiju, ponekad s vrućicom, noćnim znojenjem, postupnim gubitkom težine, svrbežom, splenomegalijom i hepatomegalijom. Dijagnoza se temelji na biopsiji limfnih čvorova. Liječenje je 75% kurativno i sastoji se od kemoterapije i/ili radioterapije.

U Sjedinjenim Državama svake se godine dijagnosticira oko 75 000 novih slučajeva Hodgkinovog limfoma. Omjer muškaraca i žena je 1,4:1. Hodgkinov limfom je rijedak prije 10. godine života, a najčešći između 15. i 40. godine života.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Uzroci i patofiziologija Hodgkinovog limfoma

Hodgkinov limfom rezultat je klonske transformacije B stanica, što dovodi do stvaranja binuklearnih Reed-Sternbergovih stanica. Uzrok bolesti nije poznat, ali postoji veza s nasljednošću i čimbenicima okoliša (npr. zanimanja poput obrade drveta; liječenje fenitoinom, radioterapija ili kemoterapija; infekcija Epstein-Barr virusom, Mycobacterium tuberculosis herpes virusom tipa 6, HIV-om). Rizik od bolesti povećan je kod osoba s određenom vrstom imunosupresije (npr. pacijenti koji su podvrgnuti transplantaciji, koji primaju imunosupresore), kod pacijenata s kongenitalnim imunodeficijencijskim stanjima (npr. ataksija-telangiektazija, Klinefelterov, Chediak-Higashijev, Wiskott-Aldrichov sindrom), kod pacijenata s određenim autoimunim bolestima (reumatoidni artritis, netropska sprue, Sjogrenov sindrom, SLE).

Većina pacijenata ima sporo progresivno oštećenje staničnog imuniteta (funkcije T-stanica), što potiče razvoj bakterijskih, atipičnih gljivičnih, virusnih i protozojskih infekcija. Humoralni imunitet (proizvodnja antitijela) također je oštećen kod pacijenata s progresivnom bolešću. Sepsa je često uzrok smrti.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Simptomi Hodgkinove bolesti

Većina pacijenata ima bezbolne, povećane cervikalne limfne čvorove. Međutim, bol u zahvaćenom području može se pojaviti nakon konzumiranja alkohola, što je jedan od ranih znakova bolesti, iako mehanizam boli nije jasan. Druga manifestacija bolesti javlja se kada se tumor širi kroz retikuloendotelni sustav na susjedna tkiva. Karakterizira ga rana pojava intenzivnog svrbeža. Uobičajeni simptomi uključuju vrućicu, noćno znojenje, spontani gubitak težine (>10% tjelesne težine tijekom 6 mjeseci) i znakove oštećenja unutarnjih limfnih čvorova (medijastinalnih ili retroperitonealnih), visceralnih organa (jetre) ili koštane srži. Često je prisutna splenomegalija, a može se razviti i hepatomegalija. Ponekad je prisutna Pel-Ebsteinova vrućica (izmjenjuju se povišena i normalna tjelesna temperatura; visoka tjelesna temperatura pojavljuje se nekoliko dana, a zatim se mijenja u normalnu ili nisku temperaturu tijekom sljedećih nekoliko dana ili tjedana). Kaheksija se javlja kako bolest napreduje.

Zahvaćenost kostiju često je asimptomatska, ali mogu se pojaviti vertebralne osteoblastične lezije (elefantini kralješci) i, rjeđe, bol zbog osteolitičkih lezija i kompresijskih prijeloma. Intrakranijalne, gastrične i kožne lezije su rijetke i ukazuju na Hodgkinov limfom povezan s HIV-om.

Lokalne kompresije tumorskim masama često uzrokuju simptome poput žutice zbog intrahepatične ili ekstrahepatične opstrukcije žučnih vodova; edem nogu zbog opstrukcije limfnih putova u ingvinalnoj regiji ili zdjelici; dispneja i piskanje s traheobronhijalnom kompresijom; plućni apscesi ili šupljine zbog infiltracije plućnog parenhima, što može simulirati lobarnu konsolidaciju ili bronhopneumoniju. Epiduralna invazija može rezultirati kompresijom leđne moždine i uzrokovati paraplegiju. Hornerov sindrom i paraliza grkljana mogu biti uzrokovani kompresijom simpatičkih vratnih i rekurentnih grkljanskih živaca povećanim limfnim čvorovima. Neuralgije mogu biti posljedica kompresije korijena živaca.

Stadij Hodgkinove bolesti

Nakon što se postavi dijagnoza, izbor terapije određuje se stadijem bolesti. Uobičajeno korišteni sustav stadija je Ann Arborov sustav stadija, koji se temelji na sljedećim podacima: vanjski liječnički pregled; rezultati instrumentalnih pretraga, uključujući CT prsnog koša, trbušnih organa i zdjelice; biopsija koštane srži. Laparotomija nije preduvjet. Ostali pregledi za određivanje stadija bolesti mogu uključivati PET skeniranje, funkcionalne srčane i plućne testove.

Cotswoldova modifikacija NN RBOR sustava stadija za Hodgkinove i ne-Hodgkinove limfome

Pozornica	Kriteriji
Ja	Lezija jedne limfoidne zone
Drugi	Lezija 2 ili više limfoidnih zona na jednoj strani dijafragme
III.	Zahvaćenost limfnih čvorova, slezene ili oboje s obje strane dijafragme
IV.	Ekstranodalne lezije (koštana srž, pluća, jetra)

Podkategorija E označava zahvaćenost ekstranodalnih područja uz zahvaćene limfne čvorove (npr. zahvaćenost medijastinalnih limfnih čvorova, plućnog hiluma s infiltracijom susjednih područja plućnog tkiva klasificirana je kao stadij HE). Kategorija klasificirana kao "A" označava odsutnost sistemskih simptoma, "B" označava prisutnost sistemskih simptoma (gubitak težine, vrućica ili noćno znojenje). Sistemski simptomi se obično nalaze u stadijima III ili IV (20-30% pacijenata); "X" se koristi za označavanje veličine lezije koja je veća od 10 cm u maksimalnoj dimenziji ili veća od 1/3. promjer prsnog koša na rendgenskoj snimci.

Slovo A u bilo kojoj fazi označava odsutnost sistemskih kliničkih manifestacija kod pacijenta. Slovo B označava prisutnost barem jednog sistemskog simptoma u pacijentovoj anamnezi. Prisutnost sistemskih simptoma korelira s odgovorom na liječenje.

Dijagnoza Hodgkinovog limfoma

Na Hodgkinov limfom se sumnja kod pacijenata s bezbolnom limfadenopatijom ili medijastinalnom adenopatijom otkrivenom rutinskom rendgenskom snimkom prsnog koša. Takva limfadenopatija može biti posljedica infektivne mononukleoze, toksoplazmoze, infekcije citomegalovirusom, ne-Hodgkinovog limfoma ili leukemije. Radiografski prikaz prsnog koša sličan je raku pluća, sarkoidozi ili tuberkulozi.

Nakon rendgenskog snimanja prsnog koša obično slijedi biopsija limfnih čvorova ako CT ili PET potvrđuju nalaze. Ako su povećani samo medijastinalni čvorovi, izvodi se medijastinoskopija ili Chamberlainov postupak (ograničena gornja lijeva torakotomija koja omogućuje biopsiju medijastinalnog čvora pomoću medijastinalnog medijanoskopa). CT-vođena biopsija također se može preporučiti za dijagnosticiranje limfoma.

Treba napraviti kompletnu krvnu sliku, sedimentaciju eritrocita (ESR), alkalnu fosfatazu te testove funkcije jetre i bubrega. Ostale pretrage treba provesti ovisno o indikacijama (npr. magnetska rezonancija (MR) za simptome leđne moždine, scintigrafija kostiju za osalgiju).

Biopsija otkriva Reed-Sternbergove stanice (velike binokularne stanice) u karakterističnom heterogenom staničnom infiltratu koji se sastoji od histiocita, limfocita, monocita, plazma stanica i eozinofila. Klasični Hodgkinov limfom ima 4 histološka podtipa; postoji i tip s predominantnim limfocitima. Određeni antigeni na Reed-Sternbergovim stanicama mogu pomoći u razlikovanju Hodgkinovog limfoma od NHL-a i klasičnog Hodgkinovog limfoma s tipom s predominantnim limfocitima.

Mogu se otkriti abnormalnosti u drugim testovima, ali one imaju malu dijagnostičku vrijednost. Opći krvni test može pokazati blagu polimorfonuklearnu leukocitozu. Limfopenija se ponekad vidi rano, a postaje sve teža kako bolest napreduje. Eozinofilija i trombocitoza mogu biti prisutne kod 20% pacijenata. Anemija, često mikrocitna, obično se razvija kako bolest napreduje. Anemiju karakterizira poremećena reutilizacija željeza i niske razine željeza u serumu, niski kapacitet vezanja željeza i povišene razine željeza u koštanoj srži. Pancitopenija se razvija s infiltracijom koštane srži, što je tipično za tip limfoidne deplecije. Hipersplenizam se može pojaviti kod pacijenata s izraženom splenomegalijom. Serumska alkalna fosfataza može biti povišena, ali to ne ukazuje uvijek na zahvaćenost jetre ili koštane srži. Povećane razine leukocitne alkalne fosfataze, serumskog haptoglobina, sedimentacije eritrocita i drugih pokazatelja akutne faze obično odražavaju aktivnost bolesti.

Histološki podtipovi Hodgkinovog limfoma (WHO klasifikacija)

Histološki tip	Morfološke značajke	Imunofenotip	Susretljivost
Klasična
Nodularna skleroza	Gusto vlaknasto tkivo oko Hodgkinovih čvorova	CD15, CD30	67%
Mješovita ćelija	Umjeren broj Reed-Sternbergovih stanica s miješanim infiltratom	CD30	25%
Limfoidna predominacija	Malo Reed-Sternbergovih stanica, mnogo B stanica, retikularna skleroza	CD30
Smanjenje limfoidnog tkiva	Brojne Reed-Sternbergove stanice i intenzivna fibroza	CD30	Rijetko
Tip s predominacijom nodularnih limfoidnih tumora
	Malo neoplastičnih stanica (L&H stanice), mnogo malih B stanica, nodularne značajke	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Liječenje Hodgkinovog limfoma

Liječenje pacijenata sa stadijem IA, IIA, IB ili IIB bolesti obično se provodi kemoterapijom u kombinaciji s radioterapijom. Takva terapija dovodi do oporavka 80% pacijenata. Kod pacijenata s prisutnošću glavne tumorske mase u medijastinumu, trajanje kemoterapije može biti dulje, a prije početka radioterapije koriste se različiti kemoterapijski režimi.

Stadij IIIA obično se liječi kombiniranom kemoterapijom, sa ili bez radioterapije primarne lezije. Izlječenje se postiže u 75-80% slučajeva.

Stadij IIIB zahtijeva polikemoterapiju, ponekad u kombinaciji s radioterapijom. Primjena same radioterapije ne dovodi do izlječenja. Oporavak se postiže u 70-80% slučajeva.

U stadijima IVA ili IVB, polikemoterapija se koristi prema ABVD režimu [doksorubicin (Adriamycin), bleomicin, vinblastin, dakarbazin], što dovodi do potpune remisije u 70-80% pacijenata, s 10-15-godišnjim preživljavanjem bez bolesti u 50% pacijenata. MOPP režim [mekloretamin, vinkristin (Oncovin), prokarbazin, prednizolon] se više ne koristi zbog nuspojava, uključujući sekundarnu anemiju. Sljedeći lijekovi su također učinkoviti: nitrozoureje, ifosfamid, cisplatin ili karboplatin, etopozid. Obećavajuća kombinacija lijekova je Stanford V, 12-tjedni kemoterapijski režim. Pacijenti koji ne postignu potpunu remisiju ili koji imaju recidiv bolesti unutar 12 mjeseci imaju lošu prognozu. Kod pacijenata s relapsom ili refraktornom bolešću koji su odgovorili na kemoterapiju, autologna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica može biti učinkovita.

Komplikacije liječenja Hodgkinove bolesti

Kemoterapija s MORR-sličnim režimima povećava rizik od sekundarne leukemije, koja se obično razvija nakon 3 godine. Kemoterapija i radioterapija povećavaju rizik od malignih solidnih tumora (npr. rak dojke, gastrointestinalnog trakta, rak pluća, sarkom mekog tkiva). Zračenje medijastinuma povećava rizik od koronarne ateroskleroze. Rizik od raka dojke povećava se kod žena 7 godina nakon završetka terapije zračenjem obližnjih limfnih čvorova.

Hodgkinov limfom. Praćenje nakon završetka liječenja

Razred	Program
Liječnički pregled, kompletna krvna slika, trombociti, sedimentacija eritrocita (ESR), biokemija krvi	Prve 2 godine - nakon 3-4 mjeseca, 3-5 godina - nakon 6 mjeseci, > 5 godina - nakon 12 mjeseci
Rendgenska snimka prsnog koša pri svakom posjetu ako nije napravljen CT prsnog koša	Prve 2 godine - nakon 3 mjeseca, 3-5 godina - nakon 6 mjeseci, > 5 godina - nakon 12 mjeseci
CT skeniranje organa prsnog koša	Prve 2 godine - nakon 6-8 mjeseci, 3-5 godina - nakon 12 mjeseci, > 5 godina ako se radiografijom otkriju abnormalnosti
KG trbušne šupljine i zdjeličnih organa	Faze I i II: prvih 5 godina godišnje, ostale faze: prve 2 godine svakih 6 mjeseci, od 3 do 5 godina - godišnje
Razina hormona štitnjače	Svakih 6 mjeseci nakon zračenja vrata
Godišnja mamograma 7 godina nakon liječenja	Prilikom zračenja iznad dijafragme kod pacijenata mlađih od 30 godina
Godišnja mamografija počevši od 37. godine života	Za zračenje iznad dijafragme kod pacijenata starijih od 30 godina

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Prognoza za Hodgkinov limfom

Kod Hodgkinovog limfoma, odsutnost recidiva bolesti tijekom 5 godina smatra se izlječenjem; recidiv nakon 5 godina je izuzetno rijedak. Kemoterapija sa ili bez radioterapije omogućuje izlječenje kod više od 75% novodijagnosticiranih pacijenata. Izbor liječenja je prilično složen i ovisi o stadiju bolesti.