Idiopatski fibrozni alveolitis - uzroci i patogeneza

Uzroci idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa

Uzroci idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa nisu definitivno utvrđeni. Sljedeći mogući etiološki čimbenici trenutno se raspravljaju:

• virusna infekcija - tzv. latentni, "spori" virusi, prvenstveno virus hepatitisa C i virus humane imunodeficijencije. Pretpostavlja se i moguća uloga adenovirusa, Epstein-Barr virusa (Egan, 1995). Postoji gledište o dvostrukoj ulozi virusa u razvoju idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa - virusi su primarni okidači za razvoj oštećenja plućnog tkiva, a osim toga, replikacija virusa se događa u već oštećenom tkivu, što prirodno doprinosi napredovanju bolesti. Također je utvrđeno da virusi međusobno djeluju s genima koji reguliraju rast stanica, te tako stimuliraju proizvodnju kolagena, fibroformaciju. Virusi su također sposobni pojačati postojeću kroničnu upalu;
• okolišni i profesionalni čimbenici - postoje dokazi o povezanosti idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa i dugotrajnog profesionalnog kontakta s metalnom i drvenom prašinom, mesingom, olovom, čelikom i nekim vrstama anorganske prašine - azbestom, silikatima. Etiološka uloga agresivnih etioloških čimbenika nije isključena. Međutim, treba naglasiti da gore navedeni profesionalni čimbenici uzrokuju pneumokoniozu, a u odnosu na idiopatski fibrozirajući alveolitis vjerojatno se mogu smatrati okidačima;
• genetska predispozicija - uloga ovog faktora potvrđena je prisutnošću obiteljskih oblika bolesti. Pretpostavlja se da je osnova genetske predispozicije za idiopatski fibrozirajući alveolitis nasljedni polimorfizam gena koji kodiraju proteine uključene u obradu i prezentaciju antigena T-limfocitima. Posljednjih godina velika uloga u razvoju idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa pripisuje se genetskom defektu - nedostatku a1-antitripsina (to doprinosi uništavanju interalveolarnih septa, intersticijskog tkiva, razvoju plućnog emfizema) i smanjenju T-supresorske funkcije T-limfocita (to pogoduje razvoju autoimunih reakcija).

Patogeneza idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa

Glavni patološki procesi koji se javljaju kod idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa su difuzna upala intersticijskog tkiva pluća i naknadni razvoj intenzivnog raširenog fibroznog procesa.

Plućno intersticijsko tkivo je matrica vezivnog tkiva alveolarne stijenke, koja se sastoji uglavnom od kolagena tipa I i okružena je epitelnim i endotelnim bazalnim membranama. Alveolarne stijenke zajedničke su dvjema susjednim alveolama, alveolarni epitel prekriva stijenku s obje strane. Između dva sloja epitelne sluznice nalazi se intersticij koji sadrži snopove kolagena, retikularnih i elastičnih vlakana, kao i stanice - histiocite, limfocite, neutrofile, fibroblaste i mrežu krvnih kapilara. Alveolarni epitel i kapilarni endotel leže na bazalnoj membrani.

Trenutno su poznati sljedeći glavni patogenetski čimbenici idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa.

Razvoj perzistentnih autoimunih procesa u plućnom intersticiju

Pod utjecajem nepoznatog etiološkog faktora, antigeni se eksprimiraju na staničnim membranama alveola i intersticijskog tkiva pluća. Sljedeći mogu djelovati kao autoantigeni:

• protein plućnog tkiva težine 70-90 kDa. Lokaliziran je na epitelnim stanicama alveola, posebno na alveolocitima tipa 2;
• prirodni kolagen.

Antitijela se proizvode protiv autoantigena. U 80% bolesnika s idiopatskim fibrozirajućim alveolitisom u krvi se otkrivaju autoantitijela na proteine plućnog tkiva i kolagen tipova I, II, III i IV. Zatim se u plućima stvaraju imunološki kompleksi (autoantigeni + autoantitijela), u plućnom intersticiju se razvija imuno-upalni proces koji poprima perzistentni tijek.

Proliferacija i aktivacija alveolarnih makrofaga

Trenutno se alveolarni makrofag smatra središnjom upalnom stanicom. Alveolarni makrofagi aktiviraju se imunološkim kompleksima i igraju sljedeću ulogu u razvoju idiopatskog fibroznog alveolitisa;

• aktivno sudjeluju u razvoju upalnog procesa u intersticijskom tkivu pluća, proizvodeći interleukin-1 i kemoatraktante za neutrofilne leukocite, uzrokujući njihovo nakupljanje i povećanu aktivnost, a također oslobađajući leukotrien B4, koji ima izražen proinflamatorni učinak;
• potiču rast i proliferaciju fibroblasta i drugih mezenhimalnih stanica, razvoj fibroze u intersticijskom tkivu pluća. Alveolarni makrofagi luče faktore rasta (trombocitni, inzulinu sličan faktor rasta, transformirajući faktor rasta), kao i fibronektin. Pod utjecajem faktora rasta dolazi do aktivacije i proliferacije fibroblasta, fibronektin ima kemotaktički učinak na fibroblaste. Aktivirani fibroblasti intenzivno sintetiziraju matriksni kolagen, elastin, inhibitor proteolitičkih enzima i time uzrokuju razvoj fibroze;
• oslobađaju kisikove radikale koji imaju štetan učinak na plućni parenhim.

Aktivacija i proliferacija neutrofila, eozinofila, mastocita

Uz aktivaciju alveolarnih makrofaga, dolazi do aktivacije i proliferacije drugih stanica koje igraju važnu ulogu u patogenezi IFA:

• aktivacija neutrofilnih leukocita - neutrofili se nakupljaju u alveolarnim septama, izravno u samim alveolama, smatraju se glavnim efektorskim stanicama kod idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa. Neutrofili oslobađaju niz štetnih čimbenika - proteaze (kolagenaza, elastaza), kisikove radikale;
• aktivacija eozinofila - popraćena oslobađanjem niza tvari koje imaju proupalni i štetni učinak (leukotrieni, proteaze, kisikovi radikali, eozinofilni kationski protein, veliki bazični protein itd.);
• nakupljanje i aktivacija mastocita - u područjima fibroze, broj mastocita je naglo povećan, što ukazuje na njihovu ulogu u stvaranju fibroze; osim toga, mastociti degranuliraju i oslobađaju niz upalnih medijatora - leukotriene, histamin, proupalne prostaglandine itd.

Oštećenje alveolarnih epitelnih stanica

Rad Adamsona i suradnika (1991.) utvrdio je da oštećenje alveolarnih epitelnih stanica potiče razvoj temeljnog vezivnog tkiva i intersticijske fibroze. To je zbog činjenice da se uz oštećenje alveolocita odvijaju i procesi regeneracije, a regenerirajuće epitelne stanice, prvenstveno alveolociti tipa 2, proizvode fibrozogene faktore: transformirajući faktor, faktor tumorske nekroze.

Uloga limfocita u razvoju i progresiji bolesti

Limfociti sudjeluju u patogenezi na sljedeći način:

• razvija se neravnoteža u omjeru T-pomoćnih i T-supresorskih stanica s izrazitim smanjenjem aktivnosti potonjih. Kao rezultat toga, aktiviraju se T-pomoćni limfociti i B-limfociti te se posljedično stvaraju povoljni uvjeti za proizvodnju autoantitijela i razvoj autoimunih reakcija;
• Citotoksični T-limfociti su značajno aktivirani; nastaju iz mirujućih T-prekursorskih stanica pod utjecajem interleukina-2 koji proizvode T-pomoćne stanice i faktora diferencijacije T-stanica. Aktivirani citotoksični T-limfociti izravno stupaju u interakciju s autoantigenima u intersticijskom tkivu, podržavaju upalni proces i potiču razvoj fibroze. Gama interferon koji proizvode T-limfociti također aktivira makrofage, čija je uloga u razvoju ELISA testa gore raspravljena;
• Uloga limfocita u razvoju plućne fibroze raste. Normalno, limfociti luče migrirajući inhibitorni faktor, koji inhibira sintezu kolagena za 30-40%. ELISA testom se proizvodnja ovog faktora značajno smanjuje ili potpuno zaustavlja. Uz to, limfociti proizvode veliki broj limfokina, koji potiču proliferaciju fibroblasta i aktiviraju sposobnost alveolarnih makrofaga da sintetiziraju kolagen.

Poremećaji u sustavu "proteolitička aktivnost - antiproteoliza"

Visoka aktivnost proteolitičkih enzima karakteristična je za idiopatski fibrozni alveolitis. Neutrofili su primarni izvori proteaza - luče kolagenazu, koja razgrađuje kolagen, i elastazu. Kolagenolitičku aktivnost posjeduju i stanice koje sudjeluju u procesu fibroze - alveolarni makrofagi, monociti, fibroblasti, eozinofili. Intenzivna razgradnja kolagena, prvenstveno pod utjecajem neutrofilne kolagenaze, potiče povećanu resintezu patološkog kolagena u plućnom intersticijskom tkivu. Antiproteolitički sustav nije u stanju inaktivirati visoke razine proteaza, posebno kolagenaze, tim više što je inhibitorni učinak a1-antitripsina usmjeren prvenstveno na elastazu, a u mnogo manjoj mjeri - na kolagenazu.

Kao rezultat neravnoteže u proteazno-antiproteazanom sustavu stvaraju se uvjeti za razgradnju kolagena i, u još većoj mjeri, za razvoj fibroze u intersticijskom tkivu pluća.

Aktivacija lipidne peroksidacije

Aktivacija lipidne peroksidacije (LPO) izuzetno je karakteristična za idiopatski fibrozni alveolitis. Kao rezultat intenzivne LPO nastaju slobodni kisikovi radikali i peroksidi koji štetno djeluju na plućno tkivo, povećavaju propusnost lizosomskih membrana i potiču oslobađanje proteolitičkih enzima iz njih te potiču razvoj fibroze. Uz aktivaciju LPO, značajno se smanjuje i aktivnost antioksidativnog sustava koji inhibira LPO.

Kao rezultat djelovanja gore navedenih patogenetskih čimbenika razvija se oštećenje i upala epitelnih i endotelnih stanica plućnog parenhima, nakon čega slijedi proliferacija fibroblasta i razvoj fibroze.

Patomorfologija

Suvremena klasifikacija Katzensteina (1994., 1998.) razlikuje 4 morfološka oblika:

1. Uobičajena intersticijska pneumonija je najčešći oblik (90% svih slučajeva idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa). U ranim fazama patološkog procesa, morfološku sliku karakterizira edem, izražena infiltracija alveolarnih stijenki limfocitima, monocitima, plazma stanicama, eozinofilima i pojava nakupina fibroblasta koji sintetiziraju kolagen. U kasnijim fazama bolesti, unutar oštećenih alveola nalaze se proteinski detritus, mucin, makrofagi, kristali kolesterola, formiraju se cistično proširena zračna polja obložena kuboidnim alveolarnim epitelom, alveolociti tipa 1 zamjenjuju se alveolocitima tipa 2. Normalni plućni parenhim zamjenjuje se grubim vezivnim tkivom. Makroskopskim pregledom otkriva se zbijanje, nabiranje plućnog tkiva i slika "pluća u obliku saća".
2. Deskvamativna intersticijska pneumonija - učestalost ovog oblika je 5% među svim oblicima idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa. Vodeći patomorfološki znak ovog oblika je prisutnost velikog broja alveolarnih makrofaga u alveolarnoj šupljini, alveole su obložene hiperplastičnim alveolocitima tipa 2. Interalveolarne septume su infiltrirane limfocitima, eozinofilima, fibroblastima, ali je fibroza izražena manje intenzivno u usporedbi s drugim oblicima idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa. Deskvamativna intersticijska pneumonija karakterizira se dobrim odgovorom na liječenje glukokortikoidima, stopa smrtnosti ne prelazi 25%.
3. Akutna intersticijska pneumonija - ovaj oblik prvi su opisali Hamman i Rich 1935. godine i upravo se taj oblik obično naziva imenom tih istraživača (Hamman-Richov sindrom). Morfološke promjene u ovom obliku donekle su slične uobičajenom intersticijskom obliku (izražena upala i edem plućnog intersticija, difuzno oštećenje alveola, proliferacija alveolocita tipa 2, razvoj intersticijske fibroze). Međutim, bolest karakterizira težak fulminantni tijek, ima vrlo lošu prognozu, a smrtnost doseže 90%.
4. Nespecifična intersticijska pneumonija/fibroza - opisali su je Katzenstein i Fiorell 1994. godine i čini 5% svih oblika idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa. Ovaj oblik karakterizira homogenost morfološke slike, intenzitet upale i fibroze u plućnom intersticiju izraženi su prilično ravnomjerno, tj. nalaze se u istoj fazi razvoja, za razliku od, na primjer, najčešćeg oblika idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa, uobičajene intersticijske pneumonije, kod koje u ranim fazama prevladava upala, a u kasnijim fazama intenzivna fibroza. Vjerojatno, zbog takvih morfoloških značajki, nespecifična intersticijska pneumonija karakterizira se subakutnim tijekom, kod 80% pacijenata dolazi do stabilizacije ili čak regresije patološkog procesa, stopa smrtnosti je 11-17%.

Sumirajući morfološku sliku idiopatskog fibrozirajućeg alveolitisa, kako sugeriraju MM Ilkovich i LN Novikova (1998.), promjene u plućnom parenhimu kod ove bolesti mogu se prikazati u obliku tri međusobno povezana stadija (faze): intersticijski (u manjoj mjeri alveolarni) edem, intersticijska upala (alveolitis) i intersticijska fibroza, pri čemu alveolitis igra središnju ulogu. Najizraženije patomorfološke promjene otkrivaju se u perifernim (subpleuralnim) dijelovima pluća.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]