Kriptokokoza: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Kriptokokoza- bolest koju uzrokuje predstavnik kvasca sličnih gljivica roda Cryptoccocus, povezana s oportunističkim infekcijama. Kod imunokompetentnih osoba patogen je lokaliziran u plućima; u imunodeficijentnim stanjima proces se generalizira s zahvaćanjem moždanih ovojnica, bubrega, kože i koštanog aparata. Kriptokokoza je povezana s AIDS markerima bolesti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologija kriptokokoze

Gljive roda Cryptoccocus su sveprisutne i stalno se nalaze u okolišu. Varijanta neoformans se uglavnom nalazi u Sjevernoj Americi, Europi i Japanu. Varijanta gatti je česta u Australiji, Vijetnamu, Tajlandu, Kambodži, Nepalu i Srednjoj Americi. Gljive su izolirane iz mlijeka, maslaca, raznog povrća i voća te iz zraka u zatvorenom prostoru. Smatra se da je glavni izvor ljudske infekcije golublji izmet i tlo jako kontaminirano njihovim izmetom. Infekcija se javlja zrakom udisanjem malih stanica kvasca s česticama prašine, ali pod određenim uvjetima infekcija je moguća i kroz oštećenu kožu, sluznice te prehrambenim putem. Intrauterini prijenos, kao ni prijenos s čovjeka na čovjeka, nisu opisani. S obzirom na široku rasprostranjenost kriptokoka, općeprihvaćeno je da su gotovo svi ljudi podložni infekciji, ali rizik od razvoja manifestnih kliničkih oblika je vrlo malen. Rizične skupine za razvoj klinički izraženih oblika bolesti uključuju osobe s različitim stanjima imunodeficijencije.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Što uzrokuje kriptokokozu?

Kriptokokozu uzrokuju gljivice slične kvascima iz roda Cryptoccocus, koji obuhvaća velik broj vrsta, od kojih se samo C. neoformans smatra patogenom za ljude. Dobro raste na većini hranjivih podloga, u širokom temperaturnom rasponu od -20 °C do +37 °C. Patogen ima značajnu otpornost na čimbenike okoliša i dugo perzistira u tlu.

Postoje dvije vrste C. neoformans. U Europi i Sjevernoj Americi, C. neoformans var. neoformans je čest, dok je u tropskim i suptropskim zonama česta C. neoformans var. gatti. Obje vrste su patogene za ljude. Kod oboljelih od AIDS-a, C. neoformans var. neoformans prevladava (čak i u tropskim regijama, gdje je prije bio čest samo C. neoformans var. gatti, sada se C. neoformans var. neoformans pretežno nalazi kod HIV-om zaraženih pacijenata). Kvasac C. neoformans je sferičan, okrugao ili ovalan, s prosječnom veličinom stanica od 8 µm do 40 µm, a i male i velike vrste mogu se izolirati iz istog pacijenta. Patogen se razmnožava pupanjem. Debela stijenka gljivice okružena je mukopolisaharidno-refrakcijskom kapsulom koja lomi svjetlost, čija veličina varira od praktički nedetektabilne do debljine jednake dvama promjerima same gljivične stanice. Opisan je fenomen filamentacije C. neoformans u presjecima tkiva mozga i pluća. U kulturi se mogu formirati micelij i pseudomicelij. Savršeni oblici imaju hife na kojima se formira veliki broj lateralnih i terminalnih bazidija, iz kojih se formiraju haploidne bazidiospore.

Najčešći oblik u tkivima su okrugle, inkapsulirane stanice. Iako uzročnik kriptokokoze ima sposobnost utjecati na sva tkiva tijela, uglavnom se razmnožavanje odvija u središnjem živčanom sustavu. Postoji nekoliko pretpostavki koje objašnjavaju neurotropizam ovog parazita. Vjeruje se da ljudski krvni serum sadrži antikriptokokni (prema drugim izvorima, univerzalniji - fungistatski) faktor, koji nije prisutan u cerebrospinalnoj tekućini. Rast patogena također je olakšan prisutnošću visoke koncentracije tiamina, glutaminske kiseline, ugljikohidrata, koji su u višku prisutni u cerebrospinalnoj tekućini. Središnji živčani sustav nema stanične imunološke faktore koji igraju vodeću ulogu u ograničavanju rasta gljivične flore. Međutim, glavni faktor patogenosti kod kriptokoka je polisaharidna kapsula, koja potiče njegovo unošenje, razmnožavanje i generalizaciju u zaraženom organizmu. Osim kapsularnih antigena, patogen ima somatske antigene koji imaju svojstva endotoksina gram-negativnih bakterija. Treba napomenuti da svi kriptokokni antigeni, unatoč izraženom patogenom učinku, imaju nisku imunogenost.

Patogeneza kriptokokoze

Ulazna točka za infekciju su dišni putovi. Aerosol koji sadrži patogen (prašina, izlučevine sluznice pacijenta ili nositelja), ulaskom u dišne putove, dovodi do stvaranja primarne lezije u plućima, što kod imunosuprimiranih osoba može biti izvor daljnje hematogene diseminacije u organe i tkiva. Smatra se da su inficirajuće stanice male, nekapsularne, kvascima slične stanice promjera manjeg od 2 μm, sposobne strujanjem zraka dosegnuti alveole. Pretpostavlja se da se bazidiospore, zbog svoje male veličine, također mogu smatrati patogenima. Kriptokoke također mogu ući u ljudski organizam kroz oštećenu kožu, sluznice i gastrointestinalni trakt. Kod imunokompetentnih osoba bolest je latentna, lokalna i spontano završava sanacijom tijela. Čimbenik koji doprinosi razvoju kriptokokne infekcije je kongenitalna ili stečena imunodeficijencija, uglavnom njezine stanične veze. Kod osoba s očuvanim imunološkim statusom, patogen kriptokoka, ušavši u pluća, perzistira tamo mjesecima ili godinama i tek pod promijenjenim uvjetima (imunosupresija) počinje se množiti i širiti u tijelu, zahvaćajući različita tkiva i organe. Neizravni dokaz ovog stava je visoka incidencija kriptokokoze kod oboljelih od AIDS-a.

Simptomi kriptokokoze

Simptomi kriptokokoze određeni su stanjem imunološkog sustava zaražene osobe. Među manifestnim oblicima razlikuju se kronični tijek infekcije kod praktički zdravih osoba (kronični rekurentni meningoencefalitis) i akutni, često fulminantni tijek kod osoba s različitim defektima imunološkog sustava.

Tijek infekcije kod imunokompetentnih osoba obično je latentan, simptomi kriptokokoze su nespecifični - glavobolje, u početku periodične, a zatim stalne, vrtoglavica, mučnina, povraćanje, razdražljivost, umor, gubitak pamćenja, mentalni poremećaji. Kao posljedica povećanog intrakranijalnog tlaka otkrivaju se zagušenje optičkog diska i simptomi meningizma. Zbog oštećenja kranijalnih živaca može se smanjiti oštrina vida, pojaviti se diplopija, neuroretinitis, nistagmus, anizokarija, ptoza, atrofija optičkog živca i paraliza facijalnog živca. Temperatura može biti blago povišena, ali ponekad se opaža uporno subfebrilno stanje; javljaju se noćno znojenje, bolovi u prsima. Kod zdravih osoba ponekad su moguće manifestacije iz dišnih putova - blagi kašalj, povremeno s ispljuvkom. U mnogim slučajevima bolest prolazi sama od sebe, otkriva se uglavnom tijekom preventivnog rendgenskog pregleda kao rezidualni učinci u plućima. Kod osoba bez imunodeficijencije mogu se pojaviti kožne lezije ako su oštećene. Općenito, kriptokokna infekcija kod osoba s normalnim imunološkim statusom je benigna, završava oporavkom i ostavlja rezidualne promjene, posebno nakon meningoencefalitisa.

Tijek kriptokokoze kod imunosuprimiranih osoba je akutan. Najčešće kriptokokoza počinje akutnim meningoencefalitisom s vrućicom i brzo rastućim znakovima moždane disfunkcije: apatijom, ataksijom, oštećenjem svijesti, pospanošću, komom. Proces brzo postaje generaliziran. Pacijent brzo razvija hipotenziju, acidozu s brzo rastućim neravnotežom perfuzijsko-ventilacijskih parametara, što je povezano sa sekundarnim uključivanjem plućnog intersticija u proces. Ponekad je primarna lezija lokalizirana u plućima, u kojem slučaju proces počinje pojavom tupe, bolne boli u prsima, kašlja s ispljuvkom i prugama krvi. S obzirom na to da proces zahvaća intersticij plućnog tkiva, u prvi plan dolazi brzo rastuće respiratorno zatajenje (tahipneja, gušenje, brzo rastuća akrocijanoza). Radiografije plućne kriptokokoze otkrivaju izolirane parenhimatozne infiltrate, a vrlo je karakteristična pojava izoliranih infiltrata u obliku "kovanica" dobro ocrtanih u srednjim ili donjim režnjevima pluća (promjera 2-7 cm). No, mogu se naći i veliki, nejasni infiltrati, koji često nalikuju malignoj leziji pluća. Kazeozne šupljine su izuzetno rijetke i nekarakteristične, ali ponekad se nalaze male žarišne raširene plućne lezije koje nalikuju miliarnoj tuberkulozi. Istodobno, kalcifikacija nije karakteristična za kriptokokozu, a fibroza je odsutna. Kod pacijenata s generaliziranim oblikom, koža na licu, vratu, trupu, udovima može biti zahvaćena u obliku malih papula, pustula, ulcerozno-vegetativnih žarišta ili ulceroznih defekata sličnih bazaliomu kože. Limfni čvorovi nisu povećani. Kod diseminiranih lezija, kriptokoki se mogu unijeti u kosti lubanje, rebara, velike cjevaste kosti. Na mjestu lezije otkrivaju se oteklina i bolnost, mogu se pojaviti takozvani hladni apscesi, kao kod tuberkuloze kostiju. Rendgenski pregled, u pravilu, vizualizira destruktivne žarišne promjene. Kod diseminirane kriptokokoze moguće je oštećenje nadbubrežnih žlijezda, miokarda, jetre, bubrega i prostate.

Tijek infekcije kod HIV pacijenata je jedinstven. Kriptokokoza središnjeg živčanog sustava (CNS) čini 60 do 90% svih slučajeva kriptokokoze kod HIV-a. Oštećenje CNS-a razvija se kod HIV pacijenata u stadiju AIDS-a na pozadini generaliziranog oblika kriptokokoze. Temperaturna reakcija rijetko prelazi 39 °C, glavni simptom je jaka, iscrpljujuća glavobolja. Simptomi kriptokokoze se brzo pridružuju: mučnina, povraćanje, konvulzije, hiperestezija (svjetlosna, slušna, taktilna). Znakovi meningitisa mogu se, ali i ne moraju otkriti. Klinička slika meningitisa slična je kliničkoj slici bakterijskog meningitisa. Kod kriptokokoze CNS-a, proces zahvaća meningealnu membranu, subarahnoidni prostor, perivaskularna područja, što je tipično za meningoencefalitis. Karakteristična značajka kriptokoknog meningoencefalitisa je karakteristična slika cerebrospinalne tekućine: blago je mutna ili krem boje i nije gnojne prirode; ako u njoj postoji veliki broj kriptokoka, može poprimiti želatinasti karakter. Kao rezultat svih ovih promjena u cerebrospinalnoj tekućini, poremećen je odljev cerebrospinalne tekućine iz ventrikula u subarahnoidni prostor s razvojem okluzivnog hidrocefalusa i ependimatitisa. Lokalizirano oštećenje CNS-a može imati izgled dobro definiranog granuloma koji nalikuje gummi.

Kriptokokoza pluća kod pacijenata s HIV-om javlja se s gubitkom težine, vrućicom, kašljem, ponekad s odvajanjem oskudnog sputuma, dispnejom, pojavom bolova u prsima uzrokovanih zahvaćenošću pleure. Radiološki se otkrivaju i pojedinačni i difuzni intersticijski infiltrati s oštećenjem korijena pluća, a ponekad i prisutnošću pleuralnog izljeva. U slučaju diseminirane kriptokokoze pluća razvija se akutna intersticijska pneumonija s nakupljanjem kriptokoka u alveolarnom intersticiju.

Kožne lezije uzrokovane kriptokokom kod pacijenata s HIV-om predstavljene su pigmentiranim papulama, pustulama, ulcerativno-nekrotičnim žarištima. Kožne lezije mogu biti lokalne i difuzne.

Pacijenti s HIV-om često imaju oštećenje bubrega, a proces je asimptomatski, ali može se odvijati kao pijelonefritis s medularnom nekrozom bubrega. Štoviše, nakon primarnog liječenja, prostata može postati izvor perzistentne infekcije.

Dijagnoza kriptokokoze

Simptomi kriptokokoze su toliko polimorfni da se diferencijalna dijagnoza mora provesti ovisno o lokalizaciji lezije, te je potrebno zapamtiti da ova bolest može jednostavno odražavati imunosupresivno stanje uzrokovano osnovnom bolešću ili nepovoljnim čimbenicima koji dovode do imunosupresije ili može djelovati kao marker za HIV infekciju. Kriptokokni meningitis razlikuje se od tuberkuloznog meningitisa, virusnog meningoencefalitisa, metastatskog procesa, meningitisa različitog mikotičkog podrijetla, bakterijskog meningitisa. Plućne lezije prisiljavaju nas da isključimo tumor pluća, metastaze malignih neoplazmi, tuberkulozu, sarkom. Kožne lezije kod kriptokokoze, zbog svoje nepatognomonske prirode, zahtijevaju isključivanje sifilisa, tuberkuloze kože, bazalnocelularnog karcinoma kože. Koštane lezije treba razlikovati od osteomijelitisa, periostitisa bakterijskog ili tuberkuloznog podrijetla.

Dijagnostika kriptokokoze temelji se na skupu kliničkih i laboratorijskih podataka. Kod pacijenata s HIV infekcijom, ako se razviju meningoencefalitis i meningitis, uvijek je indiciran pregled na kriptokokozu, budući da je ovaj patogen jedan od vodećih uzroka oštećenja središnjeg živčanog sustava kod ovih pacijenata. Laboratorijske dijagnostičke metode uključuju mikroskopski pregled tintom obojenih preparata cerebrospinalne tekućine, sputuma, gnoja, drugih bioloških sekreta i tjelesnih tkiva. Moguće je detektirati antigen C. neoformans pomoću reakcije lateks aglutinacije u istim biološkim medijima.

Dijagnoza se postavlja nalazom pupajućih stanica kvasca okruženih prozirnom kapsulom kada se oboje indijskom tintom. Dijagnoza se može potvrditi dobivanjem čiste kulture i identifikacijom patogena, budući da se C. neoformans lako izolira iz krvi pacijenata s AIDS-om.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Liječenje kriptokokoze

U razvoju kriptokoknog meningitisa kod osoba bez HIV infekcije, preporučuje se amfotericin B intravenozno 0,7-1,0 mg/kg jednom dnevno u kombinaciji s flucitozinom intravenozno 25 mg/kg 4 puta dnevno tijekom 2 tjedna, zatim flukonazol oralno 0,4 g jednom dnevno tijekom 10 tjedana, a zatim se propisuje terapija održavanja flukonazolom oralno tijekom 6-12 mjeseci po 0,2-0,4 g jednom dnevno ili intrakonazolom oralno 0,2 g 2 puta dnevno ili amfotericinom B intravenozno 1 mg/kg 1-3 puta tjedno. Na pozadini HIV infekcije propisuje se: amfotericin B intravenozno 0,7-1,0 mg/kg jednom dnevno u kombinaciji s flucitozinom intravenozno 25 mg/kg 4 puta dnevno - 3 tjedna, a zatim se flukonazol propisuje oralno 0,4 g jednom dnevno - 10 tjedana, a zatim se koristi terapija održavanja kriptokokoze flukonazolom oralno 0,2 g jednom dnevno doživotno. Plućna kriptokokoza bez HIV infekcije liječi se flukonazolom oralno 0,2-0,4 g jednom dnevno tijekom 3-6 mjeseci. U slučaju plućne kriptokokoze na pozadini HIV infekcije, indiciran je flukonazol oralno 0,2-0,4 g jednom dnevno ili itrakonazol oralno 0,2 g 2 puta dnevno doživotno.