Kronični opstruktivni bronhitis - uzroci i patogeneza

Etiološki čimbenici kroničnog opstruktivnog bronhitisa. To su pušenje (aktivno i pasivno), onečišćenje zraka (agresija okoliša), industrijske (profesionalne) opasnosti, teški kongenitalni nedostatak α1-antitripsina, respiratorne virusne infekcije, bronhijalna hiperreaktivnost. Postoje apsolutni i vjerojatni čimbenici rizika za razvoj kroničnog opstruktivnog bronhitisa.

Najvažniji etiološki faktor je pušenje. Međutim, treba napomenuti da samo pušenje nije dovoljno za razvoj KOPB-a. Poznato je da se KOPB javlja samo kod 15% dugogodišnjih pušača. Prema "nizozemskoj hipotezi", za razvoj kroničnog opstruktivnog bronhitisa pri pušenju nužna je genetska predispozicija za oštećenje dišnih putova.

Čimbenici rizika za kronični opstruktivni bronhitis

Glavni faktor rizika za razvoj KOPB-a u 80-90% slučajeva je pušenje duhana. Među "pušačima" kronična opstruktivna plućna bolest razvija se 3-9 puta češće nego među nepušačima. Istodobno, smrtnost od KOPB-a određena je dobi u kojoj je pušenje započelo, brojem popušenih cigareta i trajanjem pušenja. Treba napomenuti da je problem pušenja posebno relevantan za Ukrajinu, gdje prevalencija ove loše navike doseže 60-70% među muškarcima i 17-25% među ženama.

U ovom slučaju, utjecaj duhanskog dima na pluća važan je ne samo kao jedan od najvažnijih čimbenika koji remete funkciju mukocilijarnog transportnog sustava, funkciju čišćenja i zaštitne funkcije bronha, već i kao čimbenik u nastanku kronične upale bronhijalne sluznice. Dugotrajno nadražujuće djelovanje duhanskog dima na alveolarno tkivo i surfaktantni sustav doprinosi narušavanju elastičnosti plućnog tkiva i nastanku plućnog emfizema.

Drugi faktor rizika za razvoj KOPB-a su profesionalne opasnosti, posebno rad u proizvodnji povezan s udisanjem prašine koja sadrži kadmij, silicij i neke druge tvari.

Profesionalne skupine s povećanim rizikom od razvoja kronične opstruktivne plućne bolesti uključuju:

• rudari;
• graditelji;
• radnici metalurških poduzeća;
• željeznički radnici;
• radnici koji se bave preradom žitarica, proizvodnjom pamuka i papira i drugi.

Treći faktor rizika su ponovljene akutne respiratorne virusne infekcije (ARVI), koje također doprinose poremećaju funkcije čišćenja i zaštite bronha, zasijući bronhijalnu sluznicu patogenim i oportunističkim mikroorganizmima koji pokreću kronični upalni proces u bronhima. U bolesnika s već razvijenom KOPB-om, ponovljene ARVI ubrzavaju pojavu poremećaja plućne ventilacije i stvaranje bronhoopstruktivnog sindroma i respiratornog zatajenja.

Nasljedna predispozicija za kroničnu opstruktivnu plućnu bolest također igra značajnu ulogu. Trenutno je jedina dokazana i dobro proučena genetska patologija koja dovodi do razvoja KOPB-a nedostatak α1-antitripsina, što dovodi do razvoja plućnog emfizema i kroničnog opstruktivnog sindroma. Međutim, ovaj genetski nedostatak među pacijentima s kroničnim opstruktivnim bronhitisom i KOPB-om javlja se u manje od 1% slučajeva. Najvjerojatnije postoje i drugi, još neproučeni, genetski defekti koji doprinose nastanku bronhoopstruktivnog sindroma, plućnog emfizema i razvoju respiratornog zatajenja. Na to posebno ukazuje činjenica da ne razvijaju svi pušači ili oni koji imaju profesionalne rizike KOPB.

Uz navedene čimbenike, određeno značenje očito se pridaje muškoj pripadnosti, dobi od 40-50 godina, poremećajima lokalnog i općeg imunološkog sustava, hiperreaktivnosti bronha na različite nadražujuće i štetne čimbenike i nekim drugim, iako uloga mnogih od tih čimbenika u razvoju KOPB-a još nije dokazana.

Popis nekih čimbenika rizika za razvoj KOPB-a, naveden u standardima Europskog respiratornog društva (ERS, GOLD, 2000.).

Čimbenici rizika za KOPB (prema ERS, GOLD, 2000)

Vjerojatnost vrijednosti faktora	Vanjski čimbenici	Unutarnji čimbenici
Instalirano	Pušenje. Opasnosti na radu (kadmij, silicij)	Nedostatak α1-antitripsina
Visok	Zagađenje okolnog zraka (posebno SO2, NJ2, O3). Ostale profesionalne opasnosti, siromaštvo, nizak socioekonomski status. Pasivno pušenje u djetinjstvu	Prijevremeno rođenje. Visoka razina IgE. Bronhijalna hiperreaktivnost. Obiteljska priroda bolesti.
Moguće	Adenovirusna infekcija. Nedostatak vitamina C.	Genetska predispozicija [krvna grupa A (II), bez IgA]

Glavni patogenetski čimbenici kroničnog opstruktivnog bronhitisa su disfunkcija lokalnog bronhopulmonalnog obrambenog sustava, strukturna reorganizacija bronhijalne sluznice (hipertrofija mukoznih i seroznih žlijezda, zamjena cilijarnog epitela vrčastim stanicama), razvoj klasične patogenetske trijade (hiperkrinija, diskrinija, mukostaza) i oslobađanje upalnih medijatora i citokina.

Osim toga, uključeni su i mehanizmi bronhijalne opstrukcije. Podijeljeni su u dvije skupine: reverzibilne i ireverzibilne.

Skupina I - reverzibilni mehanizmi bronhijalne opstrukcije:

• bronhospazam; uzrokovan je ekscitacijom m-kolinergičkih receptora i receptora neadrenergičkog, nekolinergičkog živčanog sustava;
• upalni edem, infiltracija sluznice i submukozne membrane bronha;
• začepljenje dišnih putova sluzi zbog oslabljenog iskašljavanja. Kako bolest napreduje, ovaj mehanizam postaje sve izraženiji, jer se cilirani epitel bronha transformira u stanice koje stvaraju sluz (tj. vrčaste stanice). Broj vrčastih stanica povećava se 10 puta tijekom 5-10 godina bolesti. Postupno, brzina dnevnog nakupljanja sluzi u bronhijalnom stablu premašuje brzinu njezina uklanjanja.

Skupina II - ireverzibilni mehanizmi bronhijalne opstrukcije (ovi mehanizmi se temelje na morfološkim poremećajima):

• stenoza, deformacija i obliteracija bronhijalnog lumena;
• fibroplastične promjene u bronhijalnoj stijenci;
• ekspiratorni kolaps malih bronha zbog smanjenja proizvodnje surfaktanta i postupnog razvoja plućnog emfizema;
• ekspiratorni prolaps membranoznog dijela dušnika i velikih bronha u njihov lumen.

Podmuklost opstruktivnih bolesti pluća je u tome što se u nedostatku sustavnog liječenja reverzibilni mehanizmi zamjenjuju ireverzibilnima, nezapaženo od strane pacijenta i liječnika, te bolest izmiče kontroli nakon 12-15 godina.

Patomorfologija kroničnog opstruktivnog bronhitisa

U velikim bronhima uočavaju se karakteristične promjene:

• povećanje submukoznih žlijezda;
• hiperplazija vrčastih stanica;
• prevlast mononuklearnih stanica i neutrofila u sluznici;
• atrofične promjene u hrskavici kako bolest napreduje.

Mali bronhi i bronhioli također podliježu karakterističnim morfološkim promjenama:

• pojava i povećanje broja vrčastih stanica;
• povećana količina sluzi u lumenu bronha;
• upala, povećanje mase mišićne membrane, fibroza, obliteracija, sužavanje lumena.

Nastanak KOPB-a

U početnoj fazi bolesti, utjecaj opisanih čimbenika, od kojih se neki mogu pripisati etiološkim čimbenicima (pušenje, industrijska i kućna prašina, infekcije itd.), na bronhijalnu sluznicu, intersticijsko tkivo i alveole dovodi do stvaranja kroničnog upalnog procesa koji zahvaća sve navedene strukture. U tom slučaju aktiviraju se svi stanični elementi neutrofila, makrofaga, mastocita, trombocita itd.

Glavnu ulogu u razvoju upale imaju neutrofili, čija se koncentracija u području kronične iritacije bronhijalne sluznice povećava nekoliko puta. Zatim prodirući u međustanični prostor, neutrofili luče citokine, prostaglandine, leukotriene i druge proinflamatorne tvari koje doprinose nastanku kronične upale bronhijalne sluznice, hiperplaziji vrčastih stanica, uključujući i na mjestima koja nisu tipična za njihovu lokalizaciju, tj. u distalnim (malim) bronhima. Drugim riječima, opisani procesi dovode do stvaranja univerzalnog odgovora tijela - upale na kroničnu iritaciju bronhijalne sluznice.

Dakle, u početnim fazama razvoja bolesti, njezini patogenetski mehanizmi nalikuju mehanizmima nastanka kroničnog neopstruktivnog bronhitisa. Temeljne razlike su one kod KOPB-a:

1. Upala zahvaća bronhije različitih veličina, uključujući i najmanje bronhiole, i
2. Aktivnost upale je znatno veća nego kod kroničnog neopstruktivnog bronhitisa.

Nastanak plućnog emfizema

Nastanak plućnog emfizema ključni je trenutak u razvoju KOPB-a i progresiji respiratornog zatajenja karakterističnog za ovu bolest. Kao što je poznato, odlučujuću važnost u tom procesu ima uništavanje elastičnih vlakana plućnog tkiva, koje se razvija uglavnom kao rezultat patogenog djelovanja neutrofila koji se u velikim količinama nakupljaju u međustaničnom prostoru.

Na pozadini dugotrajnog iritirajućeg djelovanja duhanskog dima i drugih hlapljivih zagađivača, zasijavanja sluznice virusima i/ili mikrobima, sadržaj neutrofila u distalnim dijelovima dišnog sustava povećava se 10 puta. Istodobno, naglo se povećava oslobađanje proteaza (elastaze) i slobodnih kisikovih radikala iz neutrofila, koji imaju snažan štetan (destruktivni) učinak na sve molekularne komponente tkiva i citopatogeni učinak. Istodobno, lokalni antiproteazni i antioksidativni potencijal se brzo iscrpljuje, što dovodi do uništavanja strukturnih elemenata alveola i stvaranja plućnog emfizema. Osim toga, različite komponente duhanskog dima inaktiviraju inhibitor alfa1-antiproteaze, dodatno smanjujući antiproteazni potencijal tkiva.

Glavni razlog uništavanja elastičnog okvira plućnog tkiva je izražena neravnoteža u proteazno-antiproteazanom i oksidativno-antioksidativnom sustavu, uzrokovana patogenim funkcioniranjem neutrofila koji se u velikim količinama nakupljaju u distalnim dijelovima pluća.

Osim toga, važna je promjena u odnosu između procesa oštećenja i reparacije, koji su, kao što je poznato, regulirani velikim brojem proinflamatornih i protuinflamatornih medijatora. Poremećaj ravnoteže tih procesa također doprinosi uništavanju elastičnog okvira plućnog tkiva.

Konačno, poremećen mukocilijarni klirens, hiperkrinija i diskrinija sluzi stvaraju uvjete za kolonizaciju mikroflorom, koja dodatno aktivira neutrofile, makrofage i limfocite, što također pojačava destruktivni potencijal staničnih elemenata upale.

Svi opisani elementi kronične upale dovode do uništavanja alveolarnih stijenki i interalveolarnih septa, povećanja prozračnosti plućnog tkiva i stvaranja plućnog emfizema.

Budući da kod KOPB-a upala prvenstveno zahvaća terminalne i respiratorne bronhiole, uništavanje alveola i povećana prozračnost plućnog tkiva često su fokalne, lokalizirane prvenstveno u središnjim dijelovima acinususa, koji su okruženi makroskopski blago promijenjenim plućnim parenhimom. Ovaj centroacinarni oblik emfizema tipičan je za bolesnike s bronhitisnim tipom kroničnog opstruktivnog bronhitisa. U drugim slučajevima formira se panacinarni oblik emfizema, tipičan za bolesnike s emfizematoznim tipom kroničnog opstruktivnog bronhitisa.

Bronhoopstruktivni sindrom

Bronhoopstruktivni sindrom, koji je karakterističan i obavezan znak kroničnog opstruktivnog bronhitisa i KOPB-a, nastaje, kao što je poznato, zbog reverzibilnih i ireverzibilnih komponenti bronhijalne opstrukcije. U početnim fazama bolesti prevladava reverzibilna komponenta bronhijalne opstrukcije, koju uzrokuju tri glavna mehanizma:

• upalno oticanje bronhijalne sluznice;
• hipersekrecija sluzi;
• grč glatkih mišića malih bronha.

U bolesnika s KOPB-om, posebno u akutnoj fazi bolesti, dolazi do izraženog suženja lumena malih bronha i bronhiola promjera manjeg od 2 mm, sve do okluzije pojedinih perifernih dišnih putova sluzavim čepovima. Također postoji hipertrofija glatkih mišića malih bronha i njihova sklonost spastičnoj kontrakciji, što dodatno smanjuje ukupni lumen dišnih putova i doprinosi povećanju ukupnog bronhijalnog otpora.

Uzroci i mehanizmi bronhospazma kod kroničnog opstruktivnog bronhitisa, bronhijalne astme ili drugih bolesti dišnih putova su različiti. Međutim, treba imati na umu da samu bakterijsku i virusno-bakterijsku infekciju te kronični upalni proces u bronhima obično prati smanjenje osjetljivosti i gubitak beta2-adrenergičkih receptora, čija je stimulacija poznato popraćena bronhodilatacijskim učinkom.

Osim toga, pacijenti s KOPB-om imaju povišen tonus lutajućeg papra. Sklonost bronhospazmu karakterističnija je za pacijente s bronhijalnom astmom. Međutim, kod pacijenata s kroničnim opstruktivnim bronhitisom, hiperreaktivnost malih bronha također ima određeno značenje u patogenezi bronho-opstruktivnog sindroma, iako se termin "astmoidni" bronhitis ili bronhitis s "astmoidnom komponentom" koji se u prošlosti široko koristio trenutno ne preporučuje.

Daljnjim napredovanjem bolesti dolazi do sve veće prevlasti ireverzibilne komponente bronhijalne opstrukcije, što je određeno razvojem plućnog emfizema i strukturnim promjenama u dišnim putovima, prvenstveno peribronhijalnom fibrozom.

Najvažniji uzrok ireverzibilne bronhijalne opstrukcije u bolesnika s kroničnim opstruktivnim bronhitisom i plućnim emfizemom je rano ekspiratorno zatvaranje bronhija, odnosno ekspiratorni kolaps malih bronhija. To je prvenstveno posljedica smanjenja potporne funkcije plućnog parenhima, koji je izgubio elastičnost, za male dišne putove - bronhiole. Potonji su, takoreći, uronjeni u plućno tkivo, a alveole su čvrsto uz njihove stijenke, čiji elastični trzaj normalno drži ove dišne putove otvorenima tijekom udisaja i izdisaja. Stoga smanjenje elastičnosti plućnog tkiva u bolesnika s plućnim emfizemom dovodi do kolapsa malih bronhija u sredini ili čak na početku izdisaja, kada se volumen pluća smanjuje i elastični trzaj plućnog tkiva brzo pada.

Osim toga, važna je i insuficijencija bronhoalveolarnog surfaktanta, čija je sinteza značajno smanjena kod bolesnika s KOPB-om koji zlorabe pušenje. Nedostatak surfaktanta dovodi, kao što je poznato, do povećanja površinske napetosti alveolarnog tkiva i još veće "nestabilnosti" malih dišnih putova.

Konačno, peribronhijalna fibroza, koja se razvija u bolesnika s KOPB-om kao posljedica kronične upale, te druge strukturne promjene u dišnim putovima (zadebljanje stijenki i deformacija bronha), također imaju veliku važnost u razvoju i progresiji bronhoopstruktivnog sindroma, ali njihova uloga u nastanku ireverzibilne komponente opstrukcije manja je od uloge plućnog emfizema.

Općenito, značajna prevlast ireverzibilne komponente bronhijalne opstrukcije u bolesnika s KOPB-om, u pravilu, znači početak završne faze bolesti, karakterizirane brzim napredovanjem respiratornog i plućno-srčanog zatajenja.

Respiratorni poremećaj

Sporo napredovanje respiratornog zatajenja treći je obvezni znak KOPB-a. Kronično opstruktivno respiratorno zatajenje u konačnici dovodi do teških poremećaja izmjene plinova i glavni je uzrok smanjene tolerancije na vježbanje, performansi i smrti kod bolesnika s KOPB-om.

Podsjetimo se da s praktičnog gledišta postoje dva glavna oblika respiratornog zatajenja:

Parenhimatozni (hipoksemični), razvija se uglavnom kao posljedica oštrog odnosa ventilacije i perfuzije u plućima i povećanja intrapulmonalnog desno-lijevog srčanog shunta krvi, što dovodi do arterijske hipoksemije (PaO2 < 80 mm Hg).

Ventilacijski (hiperkapnički) oblik respiratornog zatajenja, koji nastaje kao posljedica primarnog poremećaja učinkovite plućne ventilacije (alveolarne hipoventilacije), što je popraćeno i smanjenjem uklanjanja CO2 iz tijela (hiperkapnija) i poremećajem oksigenacije krvi (hipoksemija).

Za bolesnike s KOPB-om u određenom stadiju bolesti najtipičnija je kombinacija arterijske hipoksemije i hiperkapnije, tj. miješani oblik respiratornog zatajenja. Može se identificirati nekoliko glavnih mehanizama koji određuju poremećaje izmjene plinova i ventilacije u bolesnika s KOPB-om:

1. Bronhijalna opstrukcija nastala zbog edema bronhijalne sluznice, bronhospazma, hipersekrecije sluzi i ekspiratornog kolapsa malih bronha u bolesnika s istodobnim plućnim emfizemom. Opstrukcija dišnih putova dovodi do razvoja hipoventiliranih ili potpuno neventiliranih zona, uslijed čega krv koja kroz njih struji nije dovoljno oksigenirana, što rezultira smanjenjem PaO2, tj. razvija se arterijska hipoksemija. Dakle, sam bronhoopstruktivni sindrom značajno komplicira alveolarnu ventilaciju, što se dodatno pogoršava razvojem mikroatelektaze u područjima kritičnog suženja bronha.
2. Smanjenje ukupne površine funkcionalne alveolarno-kapilarne membrane u bolesnika s teškim plućnim emfizemom. Kao rezultat uništavanja interalveolarnih septa, volumen alveola se povećava, a njihova ukupna površina značajno se smanjuje.
3. Smanjena ventilacija kao rezultat smanjenja rezervnog volumena inspiracije, tipičnog za pacijente s plućnim emfizemom, što nastaje zbog promjene konfiguracije, povećanja volumena prsnog koša i povećanja njegove krutosti.
4. Teški umor dišnih mišića, prvenstveno dijafragme, razvija se kao rezultat značajnog povećanja opterećenja dišnih mišića u bolesnika s bronhoopstruktivnim sindromom i plućnim emfizemom.
5. Smanjena funkcija dijafragme kao posljedica njezinog spljoštavanja, što je tipično za pacijente s plućnim emfizemom,
6. Oštećena difuzija plinova na razini alveolarno-kapilarne membrane zbog njezina zadebljanja, oštećene mikrocirkulacije i opustošenja perifernih žila.

Kao rezultat provedbe nekih od ovih mehanizama, dolazi do poremećaja ventilacijsko-perfuzijskih odnosa u plućima, uslijed čega nedovoljno oksigenirana krv istječe iz pluća, što je popraćeno smanjenjem PaO2. Doista, uništavanje dišnih putova dovodi do pojave hipoventiliranih ili potpuno neventiliranih zona, uslijed čega krv koja kroz njih teče nije dovoljno oksigenirana. Kao rezultat toga, PaO2 se smanjuje i razvija se arterijska hipoksemija.

Daljnje napredovanje strukturnih i funkcionalnih promjena u plućima dovodi do smanjenja učinkovitosti plućne ventilacije (na primjer, kao posljedica oštećene funkcije respiratornih mišića), što je popraćeno povećanjem ventilacijskog oblika respiratornog zatajenja s razvojem hiperkapnije (povećanje PaCO2 veće od 45 mm Hg).

Mješoviti oblik respiratornog zatajenja posebno je izražen tijekom razdoblja pogoršanja bolesti, kada je, s jedne strane, bronhijalna prohodnost oštro narušena, a s druge strane se povećava slabost (umor) respiratornih mišića (dijafragme), što nastaje na pozadini naglog povećanja opterećenja na njih.

Podsjetimo se da se težina respiratornog zatajenja obično procjenjuje na temelju parcijalnog tlaka kisika (PaO2) i ugljikovog dioksida (PaCO2) u arterijskoj krvi.

Procjena težine respiratornog zatajenja (napon arterijskih plinova izražen u mm Hg)

Stupanj DN-a	Parenhimska DN	Ventilacija DN
Umjereno	Ra02 > 70	RaCO2 < 50
Umjerena težina	Ra02 = 70-50	RaCO2 = 50-70
Teško	Ra0 2 < 50	RaCO2 > 70 Hiperkapnijska koma

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]