Prionske bolesti: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Prionske bolesti su skupina neurodegenerativnih bolesti karakteriziranih progresivnim oštećenjem mozga i smrću.

ICD-10 kod

A81.9. Spore virusne infekcije središnjeg živčanog sustava, nespecificirane.

Što uzrokuje prionske bolesti?

Uzrok prionskih bolesti kod ljudi i životinja je protein nazvan prion - konformer (konformacijski oblik) normalnog staničnog proteina koji se nalazi u tijelu svih sisavaca i ljudi. U ljudskom tijelu, gen koji kodira sintezu staničnog prionskog proteina označava se kao PRNP. Neinfektivni, "stanični" prionski protein obično se označava kao PrP ^c (indeks "C" je početno slovo engleske riječi cell - stanica ). "Stanični" prionski protein uključen je u prijenos fizioloških signala, interagirajući s komponentama sinapsi, odnosno sudjeluje u funkcioniranju staničnih signalnih sustava, posebno neurona. Poluživot PrP ^c je 4-6 sati.

Za označavanje konformacijskog oblika staničnog prionskog proteina koji ima zarazna svojstva koristi se oznaka PrP ^Sc. Infektivnost prionskog proteina označava se prvim slovima najčešće prionske bolesti - scrapie - "Sc" (od engleskog scrapie). Zarazni oblici priona su niskomolekularne (molekularna težina 27-30 kDa) proteinske čestice, ponekad označene kao PrP27-30. Duljina njihovog polipeptidnog lanca je 253-254 aminokiselinska ostatka.

Proces akumulacije zaraznog prionskog proteina uzrokovan je kontaktom dviju molekula - početnog proteina PrPc ⁱ zaraznog prionskog proteina PrPsc ^. U procesu interakcije s normalnim staničnim proteinom PrPc, ^zarazni protein inducira strukturne (konformacijske) promjene u njemu i pretvara ga u sličan, nepovratno zarazni protein. Dakle, proces akumulacije zaraznog prionskog proteina ne događa se kao rezultat sinteze ^{molekula PrPsc u zaraženom organizmu, već kao rezultat konformacijskih promjena normalnih molekula PrPckoje} su već prisutne u organizmu. Proces akumulacije zaraznog prionskog proteina ima lavinski karakter.

Ako su stanice zaražene pojedinačnim zaraznim molekulama, broj molekula PrP ^Sc nastalih tijekom dana doseže 500-1000, tijekom godine - do pola milijuna. To je nemjerljivo manje u usporedbi s brzinom razmnožavanja bakterija i virusa (mnogo milijuna čestica u satima), što objašnjava dugo razdoblje inkubacije prionskih bolesti.

Prioni različitih životinjskih vrsta imaju značajne razlike u svojoj primarnoj strukturi. Budući da zarazni prion samo pokreće proces pretvorbe normalnog staničnog homologa u PrPS, zarazni proces rezultira prionima s primarnom strukturom karakterističnom samo za tu vrstu. Dobiveni su molekularno biološki dokazi o prionima koji prevladavaju međuvrsne barijere i sposobnost prilagodbe novom domaćinu, tj. dokazana je mogućnost prijenosa uzročnika prionskih infekcija sa životinja na ljude.

Morfologija priona

Prioni u zaraženim stanicama nalaze se uglavnom u mikrosomalnoj frakciji. Morfološki, prioni u tjelesnim tkivima predstavljeni su polimernim oblikom (agregirane molekule zaraznog prionskog proteina PrP27-30) i izgledaju poput štapićastih elemenata (fibrila). U pogledu ultrastrukturnih i histokemijskih svojstava identični su amiloidu, ali ovaj materijal sličan amiloidu nije zarazan, budući da samo pojedinačne molekule priona imaju zarazna svojstva.

Fizikalno-kemijska svojstva priona

Prioni se odlikuju neobično visokom razinom otpornosti na kemijske i fizičke čimbenike, što nije tipično čak ni za toplinski stabilne proteine. Prioni su stabilni na temperaturi od 90 °C tijekom 30 minuta, a inaktiviraju se tek autoklaviranjem tijekom 30 minuta na 135 °C. Zarazne molekule priona su hidrofobne i imaju izraženu sklonost agregaciji jedna s drugom te sa staničnim proteinima i strukturama. Prioni (PrP ^Sc ) otporni su na sljedeće fizičke utjecaje i reagense: aldehide, nukleaze, organska otapala, neionske i ionske deterdžente, ultraljubičasto zračenje i ionizirajuće zračenje.

Patogeneza prionskih bolesti

Primarna reprodukcija priona događa se u dendritičnim stanicama, limfnim žlijezdama, slezeni i timusu. PrP ^Sc se nakuplja u stanicama, nakupljajući se u citoplazmatskim vezikulama. Prioni se mogu širiti aksonskim transportom, iz slezene kroz torakalni limfni kanal i dalje duž živčanih debla, uzrokujući oštećenje mozga i gornjeg dijela leđne moždine. Razlike u sojevima očituju se u trajanju inkubacijskog razdoblja, topografiji zahvaćenih moždanih struktura i specifičnosti u odnosu na domaćina.

Karakterizira ga potpuni odsutnost imunološkog odgovora i upalne reakcije organizma domaćina na infekciju, što predodređuje kronični, progresivni tijek bolesti bez remisija.

Prioni induciraju apoptozu zaraženih stanica. Dokazana je sposobnost molekula PrP ^{Sc da blokiraju replikaciju mitohondrijskog genoma i uzrokuju njihovu degeneraciju. Nakupljanje PrPSc} u sinaptičkim strukturama i povezana dezorganizacija sinapsi mogu biti uzrok razvoja dubokih neuroloških defekata i demencije. U morfološkom smislu, uočavaju se zajedničke značajke kod svih prionskih bolesti. Zbog štetnog djelovanja priona dolazi do vakuolizacije i smrti neurona, uslijed čega mozak vizualno izgleda poput spužve (spongioformna degeneracija). Makroskopski se utvrđuje cerebralna atrofija. Histološki se otkrivaju spongiformna degeneracija, atrofija i gubitak živčanih stanica, proliferacija glije (astrocitna glioza), smrt vlakana bijele tvari (leukospongioza), amiloidni plakovi koji sadrže prionski protein i odsutnost upalnih reakcija. Bolesti ove skupine patohistološki se razlikuju po omjeru intenziteta spongioze, amiloidoze i glioze u moždanom tkivu, osim toga, svaka od ovih bolesti ima značajne kliničke i epidemiološke značajke. Za razliku od virusnih sporih infekcija, ne postoji proces demijelinizacije.

Koji su simptomi prionskih bolesti?

Gerstmann-Sträussler-Scheinkerov sindrom

Gerstmann-Sträussler-Scheinkerov sindrom je rijetka obiteljska bolest koja se klasificira kao genetski određen oblik spongiformne encefalopatije s autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja (mutacije PRNP gena). Bolest se registrira s učestalošću od 1 slučaja na 10 milijuna stanovnika. Kliničke manifestacije bolesti registriraju se u 3. ili 4. desetljeću života. Za razliku od Creutzfeldt-Jakobove bolesti, demencija se možda neće manifestirati. Početne manifestacije bolesti su cerebelarni poremećaji. Ovisno o lokalizaciji mutacije u PRNP-u, u uznapredovalom stadiju bolesti mogu dominirati cerebelarni ili ekstrapiramidni poremećaji, paraliza pogleda ili gluhoća i sljepoća. Trajanje bolesti je 4-5 godina.

Obiteljska fatalna nesanica

Sinonim: fatalna obiteljska nesanica.

Prvi put opisana 1986. godine. Obiteljska fatalna nesanica rijetka je bolest koja se nasljeđuje autosomno dominantnim obrascem. Ovu bolest karakterizira mutacija u kodonu 178, koja je registrirana i kod pacijenata s Creutzfeldt-Jakobovom bolešću. Koja će se bolest razviti ovisi o tome koja se aminokiselina nalazi na poziciji 129: ako je metionin, tada se razvija obiteljska fatalna nesanica, ako je valin, tada se razvija Creutzfeldt-Jakobova bolest. Opisana je obitelj u kojoj je registrirana mutacija u kodonu 183. Do 2003. godine opisano je 26 obitelji iz talijanskih i talijansko-američkih obitelji. Bolest se može pojaviti u dobi od 25 do 71 godine i ima varijabilan tijek (od 6-13 mjeseci do 24-48 mjeseci). Glavni simptomi bolesti su: neizlječiva nesanica, gubitak cirkadijalnih ritmova, poremećaji kretanja i demencija. Rani simptomi uključuju autonomne poremećaje: promjene u znojenju i salivaciji, zatvor, hipertenziju, tahikardiju, tahipneju, a ponekad i vrućicu. Spužvaste lezije u moždanoj kori su rijetke i uglavnom su lokalizirane u talamičkim jezgrama.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

ICD-10 kod

A81.8. Druge spore virusne infekcije središnjeg živčanog sustava.

Simptomi kurua

Kuru je bila prva prionska bolest čija je zaraznost dokazana eksperimentalnom infekcijom majmuna biološkim materijalom dobivenim od ljudi. Kuru je endemska spora infekcija pronađena u istočnom dijelu Nove Gvineje. Bolest je prvi put otkrivena 1953. godine, a zatim ju je opisao američki istraživač D. Gajdusek 1957. godine. Bolest je identificirana kod plemena Fore, koja su prakticirala ritualni kanibalizam. Predstavnici tih plemena, uključujući djecu, jeli su mozgove svojih predaka bez kuhanja. Kada su tradicije kanibalizma zakonom ukinute, učestalost bolesti na otoku naglo je pala, a krajem 20. stoljeća slučajevi bolesti registrirani su samo kod osoba rođenih prije 1956. godine, kada je kanibalizam službeno ukinut. Bolest može početi u dobi od 5 do 60 godina i više. Inkubacija je duga, od 5 do 30 godina (u prosjeku 8,5 godina). Središnji klinički simptom ove bolesti je progresivna cerebelarna ataksija. Zatim se pridružuju dizartrija, tremor glave, nekontrolirani smijeh ("kuru" se prevodi kao "smijanje" ili "drhtanje od straha"). Bolest traje od 4 mjeseca do 3 godine. Pacijenti umiru od respiratornog zatajenja ili bronhopneumonije na pozadini teške mišićne hipotonije i mišićne slabosti. Demencija se javlja samo u kasnim fazama bolesti. EEG je obično nepromijenjen. Obdukcija otkriva atrofiju malog mozga, prvenstveno vermisa. Mikroskopski, najveće promjene su također lokalizirane u malom mozgu. Izražavaju se gubitkom neurona, gliozom i amiloidnim plakovima. U moždanoj kori promjene su predstavljene blagom spongiozom neuroglije.

Klasifikacija prionskih bolesti

Postoje 4 poznate nozološke varijante prionskih bolesti kod ljudi:

• Creutzfeldt-Jakobova bolest (sporadični, familiarni i zarazni oblici) - jatrogena i nova varijanta:
• Gerstmann-Sträussler-Scheinkerov sindrom;
• obiteljska fatalna nesanica;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kako se dijagnosticiraju prionske bolesti?

Dijagnostika prionskih bolesti nije razvijena.

EEG. Utvrđeno je da 60-80% pacijenata s Creutzfeldt-Jakobovom bolešću ima generalizirane dvo- ili trofazne komplekse od 0,5-2,0 Hz, koji se ponavljaju frekvencijom od 1 puta u sekundi (slične EEG karakteristike javljaju se i kod drugih patologija mozga). Međutim, negativan EEG rezultat ne može poslužiti kao osnova za otkazivanje dijagnoze Creutzfeldt-Jakobove bolesti.

Magnetska rezonancija (MR) ima nisku dijagnostičku vrijednost, budući da se nespecifični signali bilježe kod 80% pregledanih. Međutim, MR nam omogućuje otkrivanje atrofije mozga, čija se težina pogoršava s napredovanjem bolesti.

Pregled cerebrospinalne tekućine. Moguće je testirati prisutnost neurospecifičnog proteina 14-3-3. Ova studija ELISA-om ili Western blotom pokazuje dobru osjetljivost i specifičnost u sporadičnim slučajevima Creutzfeldt-Jakobove bolesti, kako u ranoj tako i u kasnoj fazi bolesti. Kod obiteljskih oblika i jatrogene Creutzfeldt-Jakobove bolesti, ova metoda je manje informativna (specifičnost je oko 50%).

Krvne pretrage. Moguća je identifikacija priona imunoblotingom u perifernim limfocitima.

Molekularno genetske studije. Trenutno su razvijene metode imunoblotiranja korištenjem monoklonskih antitijela (MKA-15BZ) koja omogućuju prepoznavanje PrP ^Sc i PrP ^c.

PCR metode se koriste za sekvenciranje ljudskog genoma i analizu lokalizacije mutacija PRNP gena.

Pregledom obdukcionog materijala. Otkrivaju se statusna spongioza (oblici vakuolizacije živčanog tkiva), znakovi cerebralne amiloidoze, stvaranje karakterističnih amiloidnih plakova.

Biološke dijagnostičke metode. SZO preporučuje transgene miševe koji nose gen koji kodira normalni ljudski PrP za testiranje infektivne aktivnosti materijala za koje se sumnja da su kontaminirani prionima.

Diferencijalna dijagnoza prionskih bolesti

Diferencijalna dijagnostika prionskih bolesti, uključujući Creutzfeldt-Jakobovu bolest, provodi se sa svim bolestima čija je jedna od manifestacija demencija: Alzheimerova bolest, vaskulitis, neurosifilis, streptokokni meningitis, herpes encefalitis, mioklonična epilepsija, Parkinsonova bolest itd.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Liječenje prionskih bolesti

Ne postoji liječenje prionskih bolesti.

Pacijenti s kliničkim manifestacijama su onesposobljeni. Prionske bolesti imaju nepovoljnu prognozu, bolest završava smrću.

Kako spriječiti prionske bolesti?

Metode dezinfekcije preporučene za praktičnu upotrebu u bolnicama i usmjerene na inaktivaciju priona

U odnosu na prione, učinkovitost metode inaktivacije može se smatrati dokazanom tek nakon tretiranja zaraznog materijala inaktivirajućim sredstvima, nakon čega slijedi intracerebralna infekcija laboratorijskih životinja ovim tretiranim uzorkom. Budući da još nije postignut konsenzus o maksimalnom trajanju inkubacije, također je nemoguće procijeniti odsutnost rezidualne zarazne aktivnosti uzorka tretiranog inaktivatorima. Trenutno ne postoji zakonski prihvaćena metoda za titraciju zarazne aktivnosti priona.

WHO trenutno preporučuje tri vrste obrade medicinskih instrumenata za jednokratnu upotrebu:

• fizikalna obrada: autoklaviranje na 134-138 °C tijekom 18 minuta;
• kemijska obrada: namakanje u 1 N otopini NaOH tijekom 1 sata na 20 °C;
• kemijska obrada: namakanje u 2,5-12,5%-tnoj otopini izbjeljivača tijekom 1 sata na 20 °C.

Obrada patoloških uzoraka predstavlja određeni rizik, stoga je laboratorijsko osoblje strogo dužno spaliti sve instrumente za jednokratnu upotrebu zajedno s uzorcima materijala koji se ispituje.

Rabljeni materijali povezani s liječenjem pacijenta s Creutzfeldt-Jakobovom bolešću (CJD) ili pacijenta s rizikom od obolijevanja od Creutzfeldt-Jakobove bolesti odmah se spaljuju.

Ako se kod pacijenta sumnja na Creutzfeldt-Jakobovu bolest, endoskopska oprema mora biti stavljena u karantenu. U slučaju bilo kakvog posjekotina ili uboda kože zdravstvenog djelatnika tijekom medicinskih postupaka, pacijentu s Creutzfeldt-Jakobovom bolešću preporučuje se tretiranje rane zdravstvenog djelatnika izbjeljivačem (koncentracija 12,5%) tijekom 5-10 minuta nakon temeljitog ispiranja. U slučaju bilo kakvog kontakta kontaminiranog materijala s očima, potrebno je temeljito i kontinuirano ispirati oči vodom ili izotoničnom otopinom natrijevog klorida.

Prionske bolesti ne mogu se spriječiti u hitnim slučajevima, odnosno nije razvijena hitna prevencija infekcije osoblja.