Prionske bolesti: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Prionske bolesti su skupina neurodegenerativnih bolesti karakteriziranih progresivnim oštećenjem mozga i smrtnim ishodom.

ICD-10 kod

A81.9. Spore virusne infekcije središnjeg živčanog sustava, neodređene.

Što uzrokuje prionske bolesti?

Uzrok prionskih bolesti ljudi i životinja je protein zvan prion - konformer (konformacijski oblik) normalnog staničnog proteina koji se nalazi u tijelu svih sisavaca i ljudi. U ljudskom tijelu, gen koji kodira za sintezu staničnog prionskog proteina je označen kao PRNP. Nezaraznih „staničnu” prion protein može biti određen kao PrP ^s (indeks „C” - prvo slovo engleskih riječi. Stanica - stanica). "Stanični" prionski protein sudjeluje u prijenosu fizioloških signala, interakciji sa komponentama sinapsi, tj. Sudjeluje u funkcioniranju signalnih sustava stanica, posebice neurona. Vrijeme poluživota od PrP ^c je 4-6 sati.

Za označavanje konformacijskog oblika staničnog prionskog proteina, koji ima infektivna svojstva, koristi se oznaka PrP ^Sc. Infektivnost prionskog proteina je prvo slovo najčešćih prionskih bolesti - scrapie - "Sc" (od engleskog scrapiea). Infektivni oblici priona su male molekulske mase (molekulske mase 27-30 kDa) čestica proteina, ponekad nazvane PrP27-30. Duljina njihovog polipeptidnog lanca je 253-254 aminokiselinskih ostataka.

Akumulacija infektivnog prionskog proteina uzrokovana kontaktom dvije molekule - počevši PrP proteina ^s i infektivni prionski protein PrP ^Sc. U procesu interakcije s normalnim staničnim proteinom PrPc ^, infektivni protein inducira strukturne (konformacijske) promjene u njemu i pretvara ga u sebe sličan, ireverzibilno zarazni protein. Tako, akumulacija infektivnog prionskog proteina nije rezultat sinteze u zaraženim molekula organizma PrP ^Sc i zbog konformacijske promjene su već prisutni u tijelu normalnim PrP molekula ^s. Postupak akumulacije infektivnog prionskog proteina je sličan lavini.

Ako su stanice zaražene jednim zaraznim molekulama, broj molekula PrP je ^Sc. Formirana tijekom dana, doseže 500-1000, tijekom godine - do pola milijuna. To je neizmjerno manje od stope umnožavanja bakterija i virusa (mnogo milijuna čestica u roku od nekoliko sati), što objašnjava dugotrajno razdoblje inkubacije prionskih bolesti.

Prioni različitih životinjskih vrsta imaju ozbiljne razlike u primarnoj strukturi. Budući da zarazni prion inicira samo proces pretvaranja normalnog staničnog homologa u PrPS, kao rezultat infektivnog procesa, prioni se pojavljuju primarnom strukturom koja je svojstvena samo ovoj vrsti. Dobiveni su molekularni i biološki dokazi prionskog prijelaza barijera između interspecifija i sposobnosti prilagodbe novom domaćinu, tj. Dokazana je mogućnost prijenosa štetnog agensa prionskih infekcija životinja kod ljudi.

Morfologija priona

Prioni u inficiranim stanicama nalaze se pretežno u mikrosomnoj frakciji. Morfološki, prioni u tjelesnim tkivima predstavljaju polimerni oblik (agregirane molekule prionskog proteina PrP27-30) i izgledaju kao štapići u obliku elemenata (fibrila). Što se tiče ultrastrukturnih i histokemijskih svojstava, oni su identični amiloidnom, ali ovaj materijal sličan amiloidu je neinfektiv, jer samo pojedinačne prionske molekule posjeduju infektivna svojstva.

Fizičko-kemijska svojstva priona

Prione su karakterizirane neuobičajeno visokom razinom otpornosti na kemijske i fizičke čimbenike, atipične čak i za termostabilne proteine. Prions su stabilni na temperaturi od 90 ° C tijekom 30 minuta i inaktivirani su samo kada su autoklavirani 30 minuta na 135 ° C Infektivne prionske molekule su hidrofobne i imaju izrazitu sklonost da se međusobno nakupljaju i sa staničnim proteinima i strukturama. Prioni (PrP ^SC ) otporne na sljedeće reagense i fizičke utjecaje: aldehidi, nukleaza, organska otapala, neionske detergente i ionske, UV zračenje i ionizirajućeg zračenja.

Pathogeneza prionskih bolesti

Primarna reprodukcija priona odvija se u dendritskim stanicama, limfnim žlijezdama, slezeni i timusu. PrP ^Sc akumulira se u stanicama, akumulirajući se u citoplazmatskim vezikulama. Prioni se mogu širiti transportom aksona, od slezene kroz prsni limfni kanal i dalje duž živčanih debla, pogođeni su mozak i gornja leđna moždina. Razlike u tkivima se očituju u trajanju razdoblja inkubacije, topografiji zahvaćenih struktura mozga, specifičnosti s obzirom na domaćina.

Karakteristično je od potpunog odsutnosti imunološkog odgovora i upalnog odgovora organizma domaćina do infekcije, što unaprijed određuje kroničnu, napredujući bez remisije, tijekom bolesti.

Prioni induciraju apoptozu inficiranih stanica. Dokazana sposobnost PrP molekule ^SC stvoriti genom replikaciju blokadu mitohondrija i uzrokovati njihovo propadanje. Akumulacija PrP ^SC u sinaptičke strukturama i povezan poremećaj sinapsi može poslužiti kao uzrok dubokih neuroloških defekata i demencije. U pogledu morfoloških sličnosti navedeno u svim prion bolesti. Zbog oštećenja učinak prioni javlja vakuolizacijom i smrt neurona u mozgu rezultira vizualno izgleda kao spužva (spongiformne degeneracija). Makroskopski određuje atrofiju mozga. Histološki otkrivena spongiformnu degeneracije, atrofiju i gubitak živčanih stanica, proliferaciju glijala (astrocitnih glioza), gubitak vlakana bijele tvari (leukospongiosis), amiloidnih plakova koji sadrže protein i prionske odsutnost upalnih reakcija. Bolesti ove skupine su različiti histopatološki intenzitet omjer spongioza, amiloidoza i glioza u tkivu mozga, osim toga, svaka od tih bolesti su značajne kliničke i epidemiološke značajke. Za razliku od virusnih infekcija offline spor proces demijelinizacije.

Koji su simptomi prionskih bolesti?

Sindrom Gerstmann-Streussler-Sheinker

Gerstmann-sindrom Shtreusslera-Scheinker bolest - rijetka obiteljska bolest koja se smatra genetski određena oblika spužvastog encefalopatije s autosomno dominantno načinu nasljeđivanja (gen mutaciju PRNP). Bolest se bilježi učestalošću od 1 slučaja na 10 milijuna stanovnika. Kliničke manifestacije bolesti bilježe se u 3. Ili 4. Desetljeću života. Za razliku od Creutzfeldt-Jakobove bolesti, demencija se možda neće pojaviti. Početne manifestacije bolesti su cerebelarne poremećaje. Ovisno o lokaciji mutacije u PRNP-u, moždani ili ekstrapiramidalni poremećaji, paraliza očiju ili gluhoća i sljepoća mogu dominirati proširenom stadijom bolesti. Trajanje bolesti je 4-5 godina.

Nesanica obiteljske smrti

Sinonim: fatalna obiteljska nesanica.

Prvo je opisano 1986. Godine. Osoba u obitelji nesanica je rijetka bolest naslijeđena autosomnim dominantnim tipom. U ovoj bolesti, mutacija je zabilježena u 178. Kodonu, što je također zabilježeno kod bolesnika s Creutzfeldt-Jakobovom bolesti. Kakva će se bolest razvijati ovisi o tome koja je aminokiselina u položaju 129: ako se razvija metionin, zatim smrtonosna nesanica u obitelji, ako nastaje valin, onda se razvija Creutzfeldt-Jakobova bolest. Opisana je obitelj u kojoj je mutacija zabilježena u 183. Kodonu. Do 2003. Godine opisano je 26 obitelji talijanskih i talijanskih-američkih obitelji. Bolest se može deblokirati u dobi od 25 godina do 71 godine i ima varijablu u trajanju (od 6-13 mjeseci do 24-48 mjeseci). Glavni simptomi bolesti: nesanica bez posude, gubitak cirkadijurnih ritmova, poremećaji motoričke reakcije i demencija. Rani simptomi uključuju vegetativne poremećaje: promjene znojenja i salivacije, konstipacija, hipertenzija, tahikardija, tachypnea, ponekad i groznica. Spongiozne lezije u cerebralnom korteksu rijetko se vide, uglavnom su lokalizirane u jezgrama talamusa.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

ICD-10 kod

A81.8. Ostale spore virusne infekcije središnjeg živčanog sustava.

Simptomi Kuru

Kuru je bila prva bolest prionske skupine, čija je infektivnost dokazana eksperimentalnom infekcijom majmuna s biološkim materijalom dobivenim od ljudi. Kuru je endemska, spora infekcija koja se javlja u istočnom dijelu otoka. Nova Gvineja. Po prvi put bolest je otkrivena 1953. Godine, a kasnije je opisao američki istraživač D, Gajdůšek 1957. Bolest je pronađena u prvi plan plemena naroda, koji su se održavali običaj ritualnog kanibalizma. Predstavnici tih plemena, uključujući djecu, jeli su mozak svojih predaka bez toplinske obrade. Kada je tradicija kanibalizma su ukinute po zakonu, incidencija je oštro pao na otoku, a na kraju slučajeva bolesti XX stoljeća zabilježeni su samo u onih koji su rođeni prije 1956. Godine, kada je bilo formalno ukidanje kanibalizmu. Bolest može započeti u dobi od 5 do 60 godina i starijih. Razdoblje inkubacije je dugačko od 5 do 30 godina (prosječno 8,5 godina). Središnji klinički simptom ove bolesti je progresivna cerebelarna ataksija. Zatim se pridruže disartriji, tremor glave, nekontrolirani smijeh ("kuru" se prevodi kao "smijeh" ili "drhtanje od straha"). Bolest traje od 4 mjeseca do 3 godine. Pacijenti umiru od zatajenja dišnog sustava ili bronhopneumonije na pozadini izražene mišićne hipotenzije i slabosti mišića. Demencija se javlja samo u kasnim fazama bolesti. EEG se obično ne mijenja. Kod obdukcije otkriva se atrofija cerebeluma, prvenstveno crva. Mikroskopski, najveće promjene također su lokalizirane u cerebelumu. Izraženi su u gubitku neurona, glioza i amiloidnih plakova. U cerebralnom korteksu, promjene su zastupljene slabo izraženom spongiozom neuroglia.

Razvrstavanje prionskih bolesti

Osoba ima 4 nosološke varijante prionskih bolesti:

• Creutzfeldt-Jakobova bolest (sporadični, obiteljski i infektivni oblici) - iatrogena i nova varijanta:
• sindrom Gerstmann-Streussler-Sheinker;
• nesanica obiteljske smrti;
• prazna.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Kako dijagnosticirati prionove bolesti?

Dijagnoza prionskih bolesti nije razvijena.

EEG. Utvrđeno je da se 60-80% pacijenata s Creutzfeldt-Jakobove bolesti otkriti 0,5-2,0 Hz opće dva trofaznim sustavima, ponavljajući s učestalošću od 1 sekundi (EEG karakteristike slične su drugih patologija mozga). Međutim, negativni EEG rezultat ne može poslužiti kao osnova za otkaz dijagnoze Creutzfeldt-Jakobove bolesti.

MRI ima nizak dijagnostički značaj, jer 80% ispitanika registrira nespecifične signale. Ipak, MRI otkriva atrofiju mozga, čija je težina pogoršana dok bolest napreduje.

Istraživanje cerebrospinalne tekućine. Moguće je provesti prisutnost neurospecifičnog proteina 14-3-3. Ova studija pomoću ELISA ili Western blotting pokazuje dobru osjetljivost i specifičnost u sporadičnim slučajevima Creutzfeldt-Jakobove bolesti u ranoj i kasnoj fazi bolesti. Kod obiteljskih oblika i iatrogenih Creutzfeldt-Jakobova bolest ova metoda je manje informativna (specifičnost oko 50%).

Ispitivanje krvi. Moguće je identificirati prione metodom imunoblotiranja u perifernim limfocitima.

Molekularno-genetska istraživanja. Trenutno su razvijene metode imunoblotiranja uporabom monoklonskih protutijela (MCA-15B3) koje omogućuju prepoznavanje PrP ^Sc i PrP ^s.

Koriste se PCR metode koje omogućuju sekvencioniranje ljudskog genoma i lokalizaciju mutacija u PRNP genu.

Istraživanje obdukcijskog materijala. Identificirajte status spongioza (oblike vakuolizacije živčanog tkiva), znakove cerebralne amiloidoze, stvaranje karakterističnih amiloidnih plakova.

Biološke metode dijagnoze. Transgenični miševi koji nose gen. Koji kodiraju normalni ljudski PrP, preporučuje WHO za ispitivanje zarazne aktivnosti materijala koji su skloni onečišćenju prionsima.

Diferencijalna dijagnoza prionskih bolesti

Diferencijalna dijagnoza prionskih bolesti, uključujući Creutzfeldt-Jakobove bolesti se provodi sa svim bolestima, od kojih je jedna od manifestacija je demencija Alzheimer-ove bolesti:, vaskulitis, neurosyphilis. Streptocokalnog meningitisa, herpetičkog encefalitisa, epilepsije mioklona, Parkinsonove bolesti itd.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Liječenje prionskih bolesti

Liječenje prionskih bolesti nije razvijeno.

Pacijenti s kliničkim manifestacijama su onesposobljeni. Prionske bolesti imaju nepovoljnu prognozu, bolest završava smrtonosnim ishodom.

Kako spriječiti bolesti priona?

Metode dezinfekcije, preporučene u praksi bolnica i usmjerene na inaktivaciju priona

S obzirom na prione, učinkovitost metode inaktivacije može se smatrati dokazanim tek nakon obrade infektivnog materijala s inaktivacijskim sredstvima nakon čega slijedi infekcija intracerebralnih laboratorijskih životinja s ovim tretiranim uzorkom. Budući da još uvijek nema konsenzusa o maksimalnom trajanju razdoblja inkubacije, još nije moguće procijeniti odsutnost preostale zarazne aktivnosti uzorka tretiranog inaktivatornim. Trenutačno ne postoji zakonom prihvaćena metoda za titriranje prionske infektivne aktivnosti.

WHO, u trenutnoj fazi, preporučuje tri vrste liječenja medicinskih instrumenata koji se ne mogu koristiti:

• fizička obrada: autoklaviranje na 134-138 ° C tijekom 18 minuta;
• kemijska obrada: natapanje u 1 N otopini NaOH 1 sat pri 20 ° C;
• kemijska obrada: namakanje u 2,5-12,5% otopini izbjeljivača 1 sat pri 20 ° C

Određeni rizik je obrada patohanatomskih uzoraka, stoga laboratorijsko osoblje strogo je potrebno za spaljivanje bilo kakvih jednokratnih alata uz uzorke ispitivanog materijala.

Korišteni materijali koji su povezani s liječenjem bolesnika s Creutzfeldt-Jakobovom bolešću (CJD) ili pacijentom koji je izložen riziku od uznemiravanja Creutzfeldt-Jakobove bolesti, odmah se spaljuju.

U slučaju sumnje na Creutzfeldt-Jakobovu bolest, pacijent mora biti u karanteni za endoskopsku opremu. Ili na bilo koji presijeca punkcijom bolničar kože tijekom medicinske manipulacije pacijentove bolesti, Creutzfeldt-Jakobove preporučiti za liječenje rana hitne bjelilo (12,5% koncentracija) za 5-10 minuta nakon temeljitog ispiranja. U slučaju bilo kakvog kontakta sa zaraženim materijalom potrebno je temeljito i dugotrajno oprati oči s vodom ili izotoničnom otopinom natrijevog klorida.

Prionove bolesti ne može se hitno spriječiti, tj. Da se ne sprječava sprječavanje onečišćenja osoblja.