Provođenje kliničkih ispitivanja kod osteoartritisa: OMERACT III

Razne reumatološke i nereumatološke organizacije (npr. EULAR, FDA, SADOA, ORS) objavile su smjernice za dizajn ispitivanja osteoartritisa. Trenutno su najčešće korištene smjernice Mjere ishoda u kliničkim ispitivanjima artritisa (OMERAC III) i smjernice Društva za istraživanje osteoartritisa (ORS) za dizajn i provođenje kliničkih ispitivanja osteoartritisa.

Preporuke za dizajn kliničkih ispitivanja kod osteoartritisa (prema Bellamy N., 1995.)

Preporuke	Indikator
EULAR 1	Indeks težine osteoartritisa zglobova koljena i kuka (Lekena) Opća procjena stanja pacijenta od strane istraživača Bol prema TEBI Opća procjena stanja pacijenta od strane samog pacijenta Vrijeme potrebno za prijeći određenu udaljenost (u slučaju gonartroze - vrijeme potrebno za penjanje uz stepenice)
FDA 2	Oteklina Crvenilo kože iznad zgloba Bol pri palpaciji Bol u mirovanju ili pri kretanju Raspon pokreta Vrijeme potrebno za prijeći određenu udaljenost ili se popeti na jedan kat stepenicama Procjena stanja pacijenta od strane istraživača na dan posjeta Pacijentova procjena njegovog stanja na dan posjeta
SADOA 3	TVOJE Funkcionalni indeks (W0MAC ili Lequesne) Doyleov indeks Smanjena pokretljivost zglobova Vrijeme potrebno za prijeći određenu udaljenost ili se popeti na jedan kat stepenicama Konzumacija analgetika i/ili NSAID-a Broj egzacerbacija tijekom određenog vremenskog razdoblja (osobito prisutnost izljeva u koljenskom zglobu) Ukupna procjena učinkovitosti liječenja od strane pacijenata Ukupna procjena učinkovitosti liječenja od strane istraživača Kvaliteta života

Napomena. ¹ EULAR - Europska liga protiv reumatizma. ² FDA - Agencija za hranu i lijekove. ³ SADOA - Lijek sporog djelovanja kod osteoartritisa.

Glavni rezultat prve OMERACT konferencije (OMERACT I), koja se održala 1992. godine, bio je razvoj preporuka za provođenje kliničkih ispitivanja kod reumatoidnog artritisa. Ove preporuke činile su osnovu za kriterije za poboljšanje reumatoidnog artritisa koji su se pojavili kasnije. Tijekom sljedeće konferencije, OMERACT II, razmatrana su pitanja mjerenja toksičnosti lijekova koji se koriste u liječenju reumatskih bolesti, procjene kvalitete života pacijenata s reumatskim profilom i pitanja farmakoekonomije. Treća OMERACT konferencija (1996.) rezultirala je razvojem preporuka za provođenje kliničkih ispitivanja kod osteoartroze i osteoporoze.

Iz svega navedenog jasno je da se OMERACT pokret proširio izvan proučavanja reumatoidnog artritisa, što se izvorno odrazilo i u njegovom nazivu. Stoga je predloženo da se preimenuje u OMR (Outcome Measures in Rheumatology - Ishodi u reumatologiji), a nakon uključivanja osteoporoze - u OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials - Ishodi u mišićno-koštanim kliničkim ispitivanjima). Uglavnom zbog eufoničnosti prve kratice, odlučeno je zadržati naziv OMERACT.

Čak i prije konferencije, sudionici su zamoljeni da ispune upitnike kako bi odredili parametre koji bi potencijalno mogli poslužiti kao kriteriji uspješnosti u kliničkim ispitivanjima osteoartroze. Zatim je ponuđen još jedan upitnik u kojem su sudionici zamoljeni da rangiraju parametre prema važnosti ovisno o lokalizaciji osteoartroze (koljeno, kuk, zglobovi šake i generalizirana osteoartroza), klasi lijekova koji se proučavaju (simptomatski ili modificiraju strukturu hrskavice) i klasi parametara (klinički, instrumentalni i biološki markeri). Drugi zadatak pokazao se teškim, budući da je u tajništvo konferencije vraćeno samo 15 ispunjenih upitnika.

Već tijekom OMERACT III, sudionici konferencije morali su predložiti popis pokazatelja za uključivanje u:

• glavni popis kriterija učinkovitosti (obavezan za klinička ispitivanja faze III pacijenata s osteoartritisom koljena, kuka i zglobova šake);
• dodatni popis kriterija uspješnosti (tj. onih koji se u budućnosti mogu uključiti u glavni);
• popis kriterija koji neće biti uključeni ni u glavne ni u dodatne kriterije.

Nakon objave rezultata glasanja, pojavilo se nekoliko važnih pitanja koja je trebalo riješiti:

1. Je li generalizirani osteoartritis zaseban objekt kliničkog istraživanja od drugih oblika bolesti? (Zaključak - generalizirani osteoartritis se u budućnosti ne smije smatrati objektom kliničkog istraživanja).
2. Određuje li vrijeme početka djelovanja lijeka koji se istražuje potrebu za različitim kriterijima učinkovitosti? (Zaključak - vrijeme početka djelovanja određuje kada testirati, a ne što testirati.)
3. Zahtijevaju li studije o učinkovitosti "jednostavnih" analgetika i NSAID-a različite kriterije? (Rezolucija - skupine kriterija su iste, ali metode za njihovo određivanje mogu varirati).
4. Trebaju li kriteriji učinkovitosti biti različiti za lijekove koji modificiraju simptome i lijekove koji modificiraju strukturu? (Zaključak - skupine pokazatelja uključene u osnovni popis trebaju biti iste).
5. Očekuje se da će biološki markeri u budućnosti biti važan dio protokola kliničkih ispitivanja za osteoartritis, ali trenutno nema dovoljno uvjerljivih podataka o važnosti bioloških markera u procjeni učinkovitosti liječenja kod pacijenata, kao ni o njihovoj prognostičkoj vrijednosti za osteoartritis.
6. Prepoznato je da nijedna od postojećih metoda za procjenu kvalitete života nije pokazala prednosti u odnosu na druge. Napomenuta je važnost procjene kvalitete života u provođenju kliničkih ispitivanja osteoartroze. (Rezolucija - ne uključiti procjenu kvalitete života u glavni popis kriterija učinkovitosti, već preporučiti njezinu upotrebu u provođenju ispitivanja faze III u trajanju od najmanje 6 mjeseci; u sljedećih 3 - 5 godina odrediti ulogu pokazatelja kvalitete života u provođenju kliničkih ispitivanja).
7. Napomenuto je da se ne može isključiti korištenje kriterija u budućnosti koji nisu bili uključeni u glavne i dodatne popise prilikom proučavanja učinkovitosti novostvorenih lijekova.
8. Treba li simptom ukočenosti biti uključen u bilo koji od popisa kriterija učinkovitosti; pripadaju li bol i ukočenost istoj skupini pokazatelja; razumiju li pacijenti s osteoartritisom koncept ukočenosti; u kojoj mjeri postojeće metode mogu procijeniti ukočenost? (Zaključak - WOMAC ili Lequesneov indeks treba koristiti za procjenu ukočenosti kod pacijenata s osteoartritisom koljena ili kuka).
9. Raspravljalo se o pitanju informativnosti pokazatelja „ukupne liječničke procjene“ u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s osteoartritisom (slično pitanje raspravljalo se tijekom OMERACT I u vezi s reumatoidnim artritisom); unatoč činjenici da je samo 52% sudionika konferencije govorilo za njegovo uključivanje u osnovni popis kriterija učinkovitosti, pokazatelj nije isključen.

Preferencije sudionika OMERACT III za kriterije učinkovitosti za klinička ispitivanja faze III u bolesnika s gonartrozom, koksartrozom i osteoartritisom zglobova šake (prema Bellamy N. i sur., 1997.)

Indikator	Broj ljudi koji su glasali "za" uključivanje, %		Broj ljudi koji su glasali "protiv" uvrštavanja na obje liste, %	Ukupan broj birača
	Na glavni popis	Na dodatni popis
Bol	100	0	0	75
Fizička funkcija	97	1	1	76
Vizualizacija*	92	7	1	76
Ukupna procjena pacijenta	91	1	1	75
Ukupna procjena liječnika	52	21	27	73
Kvaliteta života	36	58	6	69
Jutarnja ukočenost	14	61	25	72
Ostalo**	13	69	19	16
Upala	8	70	22	74

Bilješke: "standardna radiografija; nakon demonstracije prednosti u odnosu na radiografiju - druge metode (MR, ultrazvuk itd.). "Na primjer, bol pri palpaciji, aktivni i pasivni pokreti; broj egzacerbacija, biološki markeri.

Prilikom sastavljanja popisa kriterija odlučeno je da se ne uključe sami pokazatelji, već njihove skupine, prepuštajući konačni izbor metode evaluacije istraživaču. Više od 90% sudionika konferencije OMERACT III izjasnilo se za uključivanje sljedećih pokazatelja (ili njihovih skupina) u glavni popis:

• bol,
• fizička funkcija,
• opća procjena pacijenta,
• metode vizualizacije (za studije koje traju 1 godinu ili više kao kriterij za učinkovitost i sigurnost lijekova koji
  modificiraju strukturu hrskavice).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]