Simptomi nedostatka vitamina B12

Postoje nasljedni i stečeni oblici anemije uzrokovane nedostatkom vitamina _B12.

Nasljedni oblici anemije uzrokovane nedostatkom vitamina _B12

Rijetke su. Klinički ih karakterizira tipična slika megaloblastne anemije sa simptomima oštećenja gastrointestinalnog trakta i živčanog sustava.

Uzroci kongenitalnih (nasljednih) oblika anemije uzrokovane nedostatkom vitamina_B12

1. Poremećaj apsorpcije _{vitamina B12}
   1. Nedovoljno lučenje intrinzičnog faktora:
      1. kongenitalni nedostatak intrinzičnog faktora
         1. kvantitativni
         2. kvalitativni
      2. juvenilna psorijatična anemija (autoimuna)
      3. juvenilna perikardijalna anemija (antitijela protiv želučane sluznice) s autoimunom poliendokrinopatijom
      4. juvenilna perniciozna anemija s nedostatkom IgA
   2. Nedovoljna apsorpcija u tankom crijevu (selektivna malapsorpcija vitamina B12 ₎.
      1. abnormalni intrinzični faktor
      2. poremećaj transporta kobalamina u enterocite (Imerslund-Gresbeckov sindrom)
2. Poremećaj transporta _{vitamina B12}
   1. Kongenitalni nedostatak transkobalamina II
   2. Prolazni nedostatak transkobalamina II
   3. Djelomični nedostatak transkobalamina I
3. Poremećaj metabolizma _{vitamina B12}
   1. Nedostatak adenozilkobalamina: bolesti kobalamina A i B
   2. Nedostatak metilmalonil-CoA mutaze (mut°, mut~)
   3. Kombinirani nedostatak adenozilkobalamina i metilkobalamina: bolesti kobalamina C, D i F
   4. Nedostatak metilkobalamina: bolesti kobalamina E i G.

Poremećaj apsorpcije _{vitamina B12}

Bolesti se nasljeđuju autosomno recesivnim putem, česti su srodni brakovi. Utvrđeno je da je gen ljudskog intrinzičnog faktora lokaliziran na kromosomu I; lokus Imerslund-Gräsbeckovog sindroma nalazi se na kromosomu 10. Simptomi bolesti obično se pojavljuju postupno. Djeca osjećaju letargiju ili razdražljivost, anksioznost; smanjen apetit do anoreksije; sporo dobivanje na težini, odgođeni fizički razvoj. Mogući su mučnina, povraćanje i proljev. Bljedilo kože i sluznica postupno se povećava, pojavljuje se subikteričnost. Karakteristični su aftozni stomatitis, glositis i hepatosplenomegalija. Tipični su neurološki poremećaji - hiporefleksija, pojava patoloških refleksa, ataksija, govorni defekti, parestezija, a moguć je i razvoj klonusa i kome. Laboratorijski testovi kod pacijenata pokazuju smanjenu koncentraciju vitamina B12 _u krvnom serumu, primjećuje se metilmalonska acidurija. Liječenje se provodi parenteralnom primjenom velikih doza vitamina B12 ₍ 1000 mcg intramuskularno dnevno tijekom najmanje 2 tjedna); Nakon normalizacije kliničke i hematološke slike bolesti, terapija održavanja vitaminom B12 _provodi se tijekom cijelog života (1000 mcg intramuskularno jednom mjesečno). Pacijentima s nasljednim nedostatkom srčane insuficijencije, uz parenteralnu primjenu vitamina B12 _, propisuje se nadomjesna terapija humanim intrinzičnim faktorom.

Poremećaj transporta _{vitamina B12}

Kongenitalni nedostatak transkobalamina II (TC II)

TC je glavno transportno sredstvo za vitamin B12 _, njegov kongenitalni nedostatak nasljeđuje se autosomno recesivno i popraćen je oštećenom apsorpcijom i transportom vitamina. Kliničke manifestacije bolesti primjećuju se u dobi od 3-5 tjedana i karakteriziraju ih pojava letargije, smanjenog apetita, sporog dobivanja na težini s razvojem hipotrofije, povraćanja, mogućeg proljeva; uočavaju se rekurentne infekcije zbog imunodeficijencije i staničnog i humoralnog tipa; kasnije se javlja oštećenje živčanog sustava. U perifernoj krvi primjećuje se progresivna pancitopenija - izražena megaloblastična anemija s neutropenijom, trombocitopenijom. Razina kobalamina u krvnom serumu obično je normalna. Primjećuju se homocistinurija i metilmalonska acidurija. Za dijagnosticiranje nedostatka TK II koristi se ionska izmjenjivačka kromatografija ili elektroforeza seruma na poliakrilamidnom gelu označenom s "CoB12 _". Budući da TK II sintetiziraju amniociti, moguća je prenatalna dijagnoza nedostatka TK II.

Nasljedne anemije uzrokovane nedostatkom vitamina _B12 uzrokovane smanjenom apsorpcijom vitamina

Znakovi	Oblik bolesti
	Nasljedni nedostatak intrinzičnog faktora (kongenitalna perniciozna anemija)	Juvenilna perniciozna anemija (autoimuna)	Juvenilna perniciozna anemija s autoimunim poliendokrinopatijama ili selektivnim nedostatkom IgA	Imerslund-Graesbeckov sindrom (esencijalna epitelizacija sa sindromom megaloblastne anemije)
Razlog za razvoj	Kongenitalni nedostatak sinteze HF-a ili kongenitalni defekti u molekuli HF-a	Prisutnost antitijela koja blokiraju lučenje HF-a iz želučane sluznice	Prisutnost antitijela koja blokiraju lučenje HF-a iz želučane sluznice	Otežan transport VF-B 12 kompleksa do enterocita zbog odsutnosti receptora za VF-B 12 kompleks
Vrijeme pojave simptoma	Prve 2 godine života, ponekad kod adolescenata i odraslih	9 mjeseci - 5 godina (vrijeme iscrpljivanja rezervi vitamina B12 koje je fetus stekao u maternici)	10 godina i stariji	Prve 2 godine života, ponekad i kasnije
Histologija želučane sluznice	Sluznica je nepromijenjena.	Atrofija sluznice	Atrofija sluznice	Sluznica je nepromijenjena.

Liječenje: 1000 mcg vitamina B ₁₂ intramuskularno 2 puta tjedno. Nakon normalizacije kliničke i hematološke slike bolesti provodi se terapija održavanja - 250-1000 mcg vitamina B ₁₂ mjesečno tijekom cijelog života.

Djelomični nedostatak transkobalamina I (TK I)

Opisan je djelomični nedostatak TK I (poznatog i kao "R-vezivač" ili haptokorin). Koncentracija vitamina B ₁₂ u krvnom serumu takvih pacijenata je vrlo niska, ali nema kliničkih i hematoloških znakova nedostatka vitamina B ₁₂, budući da pacijenti imaju normalne razine TK I. Koncentracija TK I je 2,5 - 5,4% norme. Klinički se bolest manifestira kao mijelopatija, koja se ne može objasniti drugim uzrocima.

Poremećaji metabolizma _{vitamina B12}

Kobalamin je kofaktor dvaju unutarstaničnih enzima: metilmalonil-CoA mutaze i homocistein-metionin metiltransferaze (metionin sintetaze).

Metilmalonil-CoA mutaza je mitohondrijski enzim koji disimilira metionin i druge aminokiseline - valin, izoleucin, treonin u fazi izomerizacije metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA. Kod nedostatka vitamina B12 _, aktivnost metilmalonil-CoA mutaze se smanjuje, što dovodi do poremećaja propionatnog puta metabolizma aminokiselina. Međumetabolit - metilmalonat - izlučuje se iz tijela bez pretvaranja u sukcinil-CoA i, stoga, bez ulaska u Krebsov ciklus, koji je povezan s metabolizmom aminokiselina, ugljikohidrata i lipida.

Metionin sintetaza katalizira prijenos metilnih skupina iz N-metiltetrahidrofolata u homocistein, čime se formira metionin; istovremeno održava folatni sustav u aktivnom stanju, što omogućuje prijenos spojeva s jednim ugljikom u metabolizmu histidina, biosintezi purina, timidina i, prema tome, u sintezi nukleinskih kiselina. S nedostatkom vitamina B12 _, resinteza metionina ovim sustavom prestaje, a folna kiselina se nakuplja u obliku metiltetrahidrofolata, koji se ne koristi u drugim reakcijama. Ovaj enzim nalazi se u aktivno proliferirajućim stanicama koštane srži i epitela.

Smanjena aktivnost metilmalonil-CoA mutaze popraćena je povećanim izlučivanjem metilmalonske kiseline. Smanjena aktivnost metionin sintetaze dovodi do hiperhomocisteinemije i homocistinurije. Metilmalonska acidurija karakterizirana je teškom metaboličkom acidozom s nakupljanjem velikih količina kiselina u krvi, mokraći i cerebrospinalnoj tekućini. Incidencija je 1:6 1000.

Svi poremećaji metabolizma kobalamina nasljeđuju se autosomno recesivnim putem; razlikuju se po kliničkim manifestacijama; moguća je njihova prenatalna dijagnoza. Defekti kobalamina A, B, C, E i F u fetusu određuju se pomoću kulture fibroblasta ili biokemijski u amnionskoj tekućini ili majčinoj mokraći. U nekim slučajevima, primjena kobalamina in utero je uspješna.

Nedostatak adenozilkobalamina: bolesti kobalamina A i B.

Adenosilkobalamin se ne sintetizira u stanicama pacijenata, što uzrokuje razvoj metilmalonske acidurije bez homocistinurije. U prvim tjednima ili mjesecima života pacijenti razvijaju tešku metaboličku acidozu, što dovodi do zastoja u razvoju djeteta. Primjećuju se hipoglikemija i hiperglicinemija. Koncentracija vitamina B12 _u krvnom serumu je normalna, megaloblastna anemija je odsutna.

Liječenje: hidroksikobalamin ili cijanokobalamin 1000-2000 mcg intramuskularno 2 puta tjedno doživotno.

Nedostatak metilmalonil-CoA mutaze

Postoje dvije vrste nedostatka enzima:

• mut" - aktivnost enzima nije određena;
• mutr je rezidualna enzimska aktivnost koju mogu stimulirati visoke doze kobalamina. Javlja se metilmalonska acidurija, što uzrokuje tešku metaboličku acidozu. Klinički se primjećuje ponovljeno povraćanje koje dovodi do eksikoze, mišićne hipotonije, apatije i zastoja u razvoju. Razina ketona, glicina i amonijaka u krvi i mokraći je povišena. Mnogi pacijenti doživljavaju hipoglikemiju, leukopeniju i trombocitopeniju. Liječenje: ograničiti količinu proteina u prehrani (isključiti unos aminokiselina - valina, izoleucina, metionina i treonina). Karnitin se propisuje pacijentima koji imaju nedostatak. Linkomicin i metronidazol se propisuju za smanjenje proizvodnje propionata u crijevima anaerobnim bakterijama. Unatoč terapiji, pacijenti mogu razviti komplikacije: infarkt bazalnih ganglija, tubulointersticijski nefritis, akutni pankreatitis, kardiomiopatiju.

Kombinirani nedostatak adenozilkobalamina i metilkobalamina: bolesti kobalamina C, D i F

Pacijenti ne sintetiziraju ni metilkobalamin (što dovodi do homocistinurije i hipometioninemije) ni adenozilkobalamin (što dovodi do metilmalonske acidurije), što uzrokuje nedostatak aktivnosti metilmalonil-CoA mutaze i metionin sintetaze. Bolest počinje u prvim godinama života. Klinički se javlja megaloblastna anemija, usporeni fizički razvoj, mentalna retardacija, apatija, mogući napadaji, delirij. Primjećuju se hidrocefalus, plućna bolest srca, zatajenje jetre, pigmentna retinopatija. Pacijenti s ranim početkom bolesti mogu umrijeti u prvim mjesecima života, s kasnim početkom bolesti prognoza je povoljnija. Liječenje: velike doze vitamina B12 ₍ 1000-2000 mcg) intramuskularno 2 puta tjedno stalno.

Nedostatak sinteze metilkobalamina: bolesti kobalamina E i G

Oštećena sinteza metilkobalamina rezultira smanjenom aktivnošću metionin sintetaze, što uzrokuje razvoj homocistinurije i hipometioninemije, obično bez metilmalonske acidurije, iako se prolazna metilmalonska acidurija može primijetiti kod bolesti uzrokovane kobalaminom E. Bolest počinje u prve dvije godine života, ponekad i kod odraslih. Klinički se primjećuju megaloblastična anemija, zaostajanje u razvoju, neurološki poremećaji, nistagmus, hipotenzija ili hipertenzija, moždani udar, sljepoća i ataksija. Liječenje: hidroksikobalamin 1.000-2.000 mcg parenteralno 1-2 puta tjedno. Prenatalna dijagnoza bolesti uzrokovane kobalaminom E je moguća; ako se dijagnoza potvrdi, majci se od drugog tromjesečja trudnoće propisuje vitamin B _{12 parenteralno 2 puta tjedno.}

Stečeni oblici anemije uzrokovane nedostatkom vitamina _B12

Mnogo su češći od nasljednih.

Uzroci stečene anemije uzrokovane nedostatkom vitamina _B12:

Nedovoljan unos vitamina _B12.

1. _{Nedostatak vitamina B12} kod majke (vegetarijanstvo, perniciozna anemija, sprue), što dovodi do nedostatka vitamina B12 _u majčinom mlijeku - megaloblastična anemija kod dojene djece razvija se u dobi od 7-24 mjeseca (ponekad i u ranijoj dobi).
2. Nedostatak vitamina B12 u prehrani ₍ unos u prehrani < 2 mg/dan).
   1. strogi vegetarijanac (potpuni nedostatak mlijeka, jaja i mesnih proizvoda u prehrani);
   2. gladovanje;
   3. brza hrana;
   4. kod male djece kada se hrane kozjim mlijekom ili razrijeđenim suhim kravljim mlijekom.

Poremećaj apsorpcije _{vitamina B12}

1. 1. Nedovoljna sekrecija intrinzičnog faktora:
   1. perniciozna anemija (antitijela protiv želučane sluznice);
   2. bolesti želučane sluznice;
   3. erozivne lezije;
   4. djelomična ili totalna gastrektomija.
2. Nedovoljna apsorpcija u tankom crijevu:
   1. specifična malapsorpcija vitamina B12 upotreba kelata (fitati, EDTA) koji vežu kalcij, što dovodi do smanjene apsorpcije vitamina _B12;
   2. crijevne bolesti praćene generaliziranom malapsorpcijom, uključujući malapsorpciju vitamina _B12;
   3. bolesti terminalnog ileuma (resekcija, bypass, Crohnova bolest, tuberkuloza, limfom);
   4. insuficijencija gušterače;
   5. Zollinger-Ellisonov sindrom;
   6. celijakija;
   7. spru;
   8. crijevna skleroderma.
3. Natjecanje za vitamin _B12:
   1. sindrom "slijepog crijeva" - anatomske promjene u tankom crijevu (divertikuli, anastomoze i fistule, slijepe petlje i džepovi, strikture) dovode do poremećene apsorpcije vitamina B ₁₂ zbog promjena u bakterijskoj crijevnoj flori;
   2. Infestacija širokom trakavicom (Diphyllobothrium latum) - helmint se natječe s domaćinom za vitamin B12 _, koji se u tijelu helminta može nalaziti u količinama potrebnim za postizanje terapijske remisije.

Stečeni poremećaji metabolizma vitamina _B12.

1. Povećana iskoristivost vitamina _B12:
   1. bolest jetre;
   2. maligne neoplazme;
   3. hipotireoza;
   4. nedostatak proteina (kvashiOrkor, marazam).
2. Uzimanje lijekova koji smanjuju apsorpciju i/ili iskorištavanje vitamina B12 ₍ PAS, neomicin, kolhicin, etanol, metformin, cimetidin, oralni kontraceptivi (?), dušikov oksidul.

Simptomi bolesti pojavljuju se postupno. U početku se primjećuje gubitak apetita, odbojnost prema mesu, moguće su dispeptičke pojave. Najizraženiji anemijski sindrom je bljedilo, blaga žutica kože s limun žutom nijansom, subikterus bjeloočnice, slabost, malaksalost, umor, vrtoglavica, tahikardija, kratkoća daha čak i uz mali fizički napor. Karakteristične su promjene u gastrointestinalnom traktu - glositis (pojava jarko crvenih područja upale na jeziku, osjetljivih na unos hrane, posebno kisele), praćen bolom i peckanjem, a moguća je i pojava afti na jeziku. Kako se upalne pojave smiruju, papile jezika atrofiraju, jezik postaje sjajan i gladak - "lakirani jezik". Promjene u živčanom sustavu su minimalne, funičarska mijeloza se ne opaža kod djece. Najčešće se primjećuje parestezija - osjećaj puzanja mrava, utrnulost udova itd. Moguća je umjerena hepatosplenomegalija. Ponekad se, uz povećanu hemolizu, opaža subfebrilna temperatura. Moguće su funkcionalne promjene u gastrointestinalnom traktu i srcu. Pacijenti često doživljavaju nagli pad želučane sekrecije. Zbog produljene hipoksije može se razviti funkcionalna miokardijalna insuficijencija (dolazi do poremećaja u prehrani srčanog mišića, njegove masne infiltracije).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]