Sindrom primarne rezistencije glukokortikoidnih receptora

Sindrom primarne rezistencije glukokortikoidnih receptora je bolest koju karakterizira hiperkortizolemija, normalni cirkadijalni ritam lučenja kortizola, povišene razine ACTH u krvi i povećano izlučivanje slobodnog kortizola u urinu u odsutnosti kliničkih manifestacija Cushingovog sindroma.

Uzroci sindrom primarne rezistencije glukokortikoidnih receptora

Ovaj sindrom, nazvan „Spontani hiperkortizolizam bez Cushingovog sindroma“, prvi su opisali Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. 1976. godine kod oca i sina.

Kod 52-godišnjeg pacijenta pregledanog zbog arterijske hipertenzije u kombinaciji s hipokalijemijskom alkalozom nepoznate geneze utvrđeno je povećanje razine serumskog kortizola. Uz povećanje sadržaja kortizola u krvi, uočeno je i povećanje izlučivanja 17 KS u urinu. Klinički znakovi Cushingovog sindroma bili su odsutni. Aktivnost renina u plazmi bila je normalna, a izlučivanje aldosterona u urinu smanjeno. Dvadesetogodišnji sin također je imao povećanje serumskog kortizola i povećanje brzine njegovog izlučivanja. Izlučivanje 17 KS u urinu bilo je povišeno. Krvni tlak i elektroliti bili su unutar normalnih granica. Klinički znakovi Cushingovog sindroma bili su odsutni. Prema ultrazvučnim podacima, veličina nadbubrežnih žlijezda nije odstupala od norme. Geneza sindroma kod pregledanih pacijenata ostala je nejasna.

Godine 1980., Kontula K. i sur., proučavajući periferne receptore u bolesnika s bolestima nadbubrežne žlijezde, izvijestili su o bolesniku s visokom razinom serumskog kortizola (u odsutnosti kliničkog Cushingovog sindroma), kod kojeg je broj glukokortikoidnih receptora na limfocitima bio značajno smanjen uz njihov normalan afinitet.

Godine 1982.–1983., Chrousos i suradnici objavili su rezultate detaljnog ponovnog pregleda dvaju pacijenata s prvim opisanim hiperkortizolizmom. Šest godina nakon što je kod pacijenata utvrđena hiperkortizolemija, klinički znakovi Cushingovog sindroma bili su odsutni. Razina serumskog kortizola, dehidroepiandrosterona, androstendiona i dnevno izlučivanje slobodnog kortizola bili su povišeni kod oba pacijenta, a značajnije kod oca.

17-hidroksiprogesteron i 11-deoksikortizol bili su povišeni samo kod oca. Razine ACTH bile su dvostruko normalne kod oba pacijenta. Test supresije deksametazona bio je pozitivan (tj. bazalne razine kortizola smanjile su se na normalu) nakon jedne doze od 3 mg kod oca i 1,2 mg kod sina. Autori su sugerirali da je stupanj rezistencije hipofize na deksametazon u korelaciji s težinom sindroma. Testiranje glukokortikoidnih receptora na mononuklearnim leukocitima i fibroblastima pokazalo je normalne razine, ali smanjen afinitet za kortizol kod oba pacijenta, što je navelo autore da koriste termin "primarna rezistencija na kortizol" za karakterizaciju ovog sindroma.

U novije vrijeme u literaturi se češće koristi termin „obiteljska primarna rezistencija na glukokortikoide“, budući da je tijekom istraživačkog procesa otkrivena i djelomična rezistencija glukokortikoidnih receptora (GR) na deksametazon.

Sindrom primarne rezistencije glukokortikoidnih receptora rijetka je bolest. Do 1999. godine u literaturi je objavljeno oko 50 slučajeva, koji uključuju pacijente s polimorfnim kliničkim manifestacijama i asimptomatskim oblicima koji se manifestiraju samo hormonskim poremećajima. Većina objavljenih slučajeva su obiteljski oblici bolesti, karakterizirani autosomno dominantnim nasljeđivanjem. Međutim, opisani su i sporadični slučajevi sindroma. Studija mogućih uzroka djelomične rezistencije glukokortikoidnih receptora na kortizol, provedena u svim objavljenim slučajevima, kako kod probanda tako i kod rođaka, dovela je do dvosmislenih rezultata.

Pokazalo se da sindrom primarne rezistencije receptora na glukokortikoide može biti uzrokovan kvantitativnim i/ili kvalitativnim oštećenjem glukokortikoidnih receptora u obliku smanjenja njihovog broja, afiniteta, termolabilnosti i/ili poremećaja interakcije nuklearnog GR-a s DNA. Osim toga, uzrok mogu biti mutacije u genu glukokortikoidnih receptora, koje smanjuju vezanje GR-a na DNA, kao i delecije gena glukokortikoidnog receptora. Točkasta mutacija i mikrodelecija gena glukokortikoidnih receptora, praćena smanjenjem broja glukokortikoidnih receptora i njihovog afiniteta za deksametazon, bila je uzrok sindroma primarne rezistencije na glukokortikoide. Mutacija u genu glukokortikoidnog receptora pronađena je kod rođaka četiri od pet obitelji sa sindromom rezistencije na glukokortikoid, kao i prisutnost smanjene osjetljivosti hipofiznih i hipotalamičkih receptora na kortizol.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza

Patogeneza kliničkih manifestacija ovog sindroma trenutno je prikazana na sljedeći način. Djelomična rezistencija tkivnih receptora na kortizol, uključujući receptore hipofize, dovodi do kršenja povratne sprege, zbog čega se kompenzacijsko povećava lučenje kortizola kako bi se prevladao otpor. Povećana proizvodnja ACTH-a stimulira lučenje mineralokortikoida i androgena, uslijed čega povećanje proizvodnje DOXA i kortikosterona uzrokuje arterijsku hipertenziju sa ili bez alkaloze. Moguće je da je povećanje proizvodnje ovih nadbubrežnih steroida prisutno sve dok se ne poveća volumen plazme, što dovodi do supresije lučenja aldosterona i renina bez razvoja arterijske hipertenzije u nekim slučajevima.

Povećano lučenje 8-androstenediona, DHEA i DHEA sulfata uzrokuje znakove viška androgena. Kod žena se to manifestira kompleksom simptoma s razvojem aknehirzutizma, ćelavosti, dis- i opsomoreje, anovulacije i neplodnosti. Kod muškaraca se poremećaji spermatogeneze i neplodnost mogu pojaviti kao posljedica oštećene povratne veze između androgena i FSH. Sindrom primarne rezistencije na kortizol opisan je kod 6-godišnjeg dječaka, koji se manifestira izoseksualnim prijevremenim pubertetom.

Veliki broj pacijenata ima samo hormonske manifestacije u odsutnosti kliničkih znakova primarnog sindroma rezistencije na glukokortikoidne receptore. Ove pacijentice se otkrivaju tek prilikom pregleda rodbine probanda. Tako su M. Karl i sur. opisali 26-godišnju ženu s hirzutizmom, alopecijom i dismenorejom s bazalnom razinom kortizola od 1110-1290 nmol/l bez arterijske hipertenzije i hipokalemije. Nije bilo kliničke slike Cushingovog sindroma. Dnevni ritam kortizola bio je normalan, a razina ACTH, 8-androstenediona i testosterona povišena. Kao odgovor na inzulinsku hipoglikemiju dobiven je normalan odgovor ACTH i kortizola. Hiperkortizolemija je suzbijena na 580 nmol/l uzimanjem 1 mg deksametazona. Kod oca i dva brata jedini znak primarnog sindroma rezistencije na glukokortikoidne receptore bila je hiperkortizolemija.

Dakle, priroda kliničkih manifestacija primarnog sindroma rezistencije glukokortikoidnih receptora uvelike je određena stupnjem rezistencije glukokortikoidnih receptora na kortizol i ACTH odgovorom, koji u većoj ili manjoj mjeri stimulira steroidogenezu mineralokortikoida i androgena. Osim toga, ulogu igra individualna osjetljivost na hormone, koja može značajno varirati.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dijagnostika sindrom primarne rezistencije glukokortikoidnih receptora

Dijagnoza sindroma primarne rezistencije glukokortikoidnih receptora prilično je teška zbog visokog polimorfizma kliničkih manifestacija i odsutnosti kardinalnog kliničkog znaka bolesti. Stoga je dijagnoza sindroma uglavnom bila slučajna, kada je priroda bolesti podrazumijevala sudjelovanje nadbubrežnih hormona u njezinoj genezi. Najčešće se na sindrom primarne rezistencije glukokortikoidnih receptora može posumnjati tijekom pregleda pacijenata s arterijskom hipertenzijom u kombinaciji s hipokalemijom, kao i tijekom pregleda pacijentica sa znakovima androgenije.

Dijagnoza se potvrđuje povećanjem sadržaja kortizola i mineralokortikoidnih metabolita steroidogeneze u krvi (uz normalnu ili smanjenu razinu aldosterona) ili nadbubrežnih androgena (dehidroepiandrosteron ili njegov sulfat, androstendion u kombinaciji s testosteronom). Glavni simptom je prisutnost hiperkortizolemije kod rođaka probanda. Normalan cirkadijalni ritam i supresivni učinak deksametazona na razinu kortizola u serumu, te, ako je potrebno, inzulinski test, CT i MRI omogućuju nam isključivanje drugih bolesti i stanja koja nisu popraćena kliničkim manifestacijama Cushingovog sindroma (ektopični ACTH sindrom, koji u 60% slučajeva nije popraćen kliničkim Cushingovim sindromom, tumori kore nadbubrežne žlijezde, rezistencija glukokortikoidnih receptora na kortizol zbog terapijske primjene lijeka Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Liječenje sindrom primarne rezistencije glukokortikoidnih receptora

Liječenje primarnog sindroma rezistencije na glukokortikoidne receptore uključuje dnevnu primjenu supresivne doze deksametazona, koja može varirati od 1 do 3 mg, ovisno o težini rezistencije na glukokortikoid.

Liječenje deksametazonom pomaže normalizirati ACTH, serum i dnevno izlučeni slobodni kortizol, sprječavajući moguću hiperplaziju nadbubrežnih žlijezda i hipofize. Smanjenje lučenja kortizola i ACTH na normalu eliminira prekomjernu proizvodnju mineralokortikoidnih metabolita i androgena, što se izražava uklanjanjem arterijske hipertenzije i kliničkih manifestacija hiperandrogenizma.