Toksiderma

Toksikodermija (toksikoderma) je opća toksično-alergijska bolest s predominantnim manifestacijama na koži i sluznicama, koja nastaje kao posljedica hematogenog širenja kemijskih (ljekovitih, rjeđe proteinskih alergena) koji su ušli u tijelo gutanjem ili parenteralnom primjenom, udisanjem ili masovnom resorpcijom kroz kožu i sluznicu.

Termin "toksična toksikoderma" prvi je uveo G. Yadasson (18%), koji je istaknuo pretežno medicinsko podrijetlo ove bolesti. Mnogi autori, i domaći i strani, smatraju medicinsku toksikodermu najčešćom manifestacijom bolesti uzrokovane lijekovima.

Uzroci toksiderma

Glavni čimbenici u etiologiji toksikoderme su:

• lijekovi (antibiotici, sulfonamidi, analgetici, barbiturati, vitamini B skupine, novokain, furacilin, rivanol itd.);
• kemikalije (krom, nikal, kobalt, molibden, arsen, živa itd.);
• prehrambeni proizvodi (konzervansi, egzotično voće, jaja, čokolada, kava, gljive, riba, orašasti plodovi itd.).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Faktori rizika

Čimbenici rizika uključuju: genetsku predispoziciju, neuroendokrine poremećaje, bolesti probavnog sustava, disbakteriozu, brzu razgradnju mikroba koji uzrokuju specifičnu endotoksičnu reakciju.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneza

Nuspojave i komplikacije terapije lijekovima mogu se prema etiologiji podijeliti na toksično-metaboličke, alergijske, infektivne, neurogene i one uzrokovane prekidom uzimanja lijekova.

Toksično-metaboličke komplikacije obično su povezane s kemijskim i farmakološkim svojstvima lijeka, njegovim predoziranjem, trajanjem primjene, kumulacijom, sinergizmom. Toksične komplikacije često imaju specifičan karakter, tipičan za određeni lijek ili skupinu lijekova slične kemijske strukture (živa, arsen, halogeni).

Alergijske reakcije na kemijske (ljekovite) ili proteinske tvari obično su povezane s individualnom preosjetljivošću pacijenta. Prodiranje kemijskih ili proteinskih alergena u tijelo potiče njegovu obranu uz pomoć imunološkog sustava. Imunološke reakcije koje se javljaju oštećenjem kožnog tkiva kod toksikodermije, prema prirodi tijeka i mehanizmu razvoja, dijele se na reakcije preosjetljivosti neposrednog tipa (ITH) i preosjetljivosti odgođenog tipa (DTH) citotoksičnog tipa imunološke reakcije.

Za pokretanje alergijskih reakcija neposrednog tipa važna je koncentracija specifičnih antitijela koje proizvode imunokompetentne stanice (B-limfociti, plazma stanice), količina fiksiranih antitijela na membranama mastocita i određeni omjer između antigena i fiksiranih antitijela. To potvrđuju rezultati kožnih testova s penicilinom i streptomicinom.

Primjer reakcije na lijek koja se razvija isključivo ili pretežno neposrednog tipa u prvim satima nakon uzimanja sulfonamidnih lijekova, derivata pirazolona (amidopirin, analgin) i barbiturne kiseline (luminal, barbamil) je toksikoderma tipa urtikarije, eksudativni multiformni eritem i fiksni eritem.

Alergijske reakcije odgođenog tipa uzrokuju stanice, uglavnom T-limfociti i makrofagi, kao i limfokini (transfer faktor) i hormoni timusa.

Tijekom razvoja DTH, ponovljeni unos antigena (kemijske tvari, proteina) u tijelo uzrokuje migraciju senzibiliziranih limfocita u područje gdje se nalazi antigen fiksiran proteinima kože. Kao rezultat toga, reagirajući s fiksiranim antigenom, senzibilizirani limfociti luče stanične medijatore limfokine, koji imaju upalna i regulatorna svojstva. Regulatorni limfokin (transfer faktor) aktivira funkcije T- i B-stanica. Upalni limfokini uključuju citotoksine, uz pomoć kojih senzibilizirani limfociti (specifični T-efektori) izravno sudjeluju u imunološkoj lizi stanica, kao i humoralni upalni faktor koji povećava propusnost kapilarnih stijenki, što olakšava migraciju stanica iz krvotoka u područje alergijske upale. Najčešće se toksično-alergijska reakcija DTH tipa manifestira pjegavo-papularnim i pjegavo-vezikularnim elementima s prevlasti hemoragijske komponente.

Imunološki odgovor tijela na unos kemijske tvari može uključivati oštećenje tkiva kože tipom T-citotoksične reakcije, koju provode senzibilizirani limfociti (T-efektori) zajedno s makrofagima koji liziraju stanice. Uništavanje stanica događa se izravnim kontaktom s agresorskim stanicama i oslobađanjem citotoksina od strane potonjih - kiselih hidrolaza. Citotoksični učinak posebno je jasno vidljiv u patogenezi bulozne toksikodermije i Lyellovog sindroma, kod kojih je vodeći patomorfološki znak epidermoliza.

Oštećenje stanica i međustaničnih struktura kao posljedica toksičnih učinaka lijekova ili alergijskih reakcija daje im autoantigeno svojstvo, što uzrokuje stvaranje autoantitijela. Pod odgovarajućim uvjetima, kompleksi "autoantigen-autoantitijelo-imuni kompleksi" pojačavaju proces oštećenja stanica, organa, tkiva i krvnih žila.

Autoalergijske reakcije igraju značajnu ulogu u patogenezi reakcija na lijekove poput vaskulitisa, sistemskog eritemskog lupusa i lezija sličnih ekcemu.

U razvoju nekih oblika toksikodermije treba uzeti u obzir štetno i senzibilizirajuće djelovanje mikrobnog faktora kože. Učinak pripravaka broma i joda na kožu, koji mijenjaju kemiju sebuma, doprinosi aktivaciji stafilokokne infekcije, koja je uključena u patogenezu toksikodermije poput bromoderme i jododerme.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Simptomi toksiderma

Simptomi toksikodermije češće su karakterizirani polimorfnim, rjeđe monomorfnim upalnim osipom koji se pojavljuje na pozadini općeg pogoršanja zdravlja.

Pjegavo-papularni osip češće se opaža kod primjene antibiotika (penicilin, streptomicin, olegetrin, griseofulvin, lamidil), analgetika, vitamina B skupine, novokaina, rivanola, furatsilina. Mjesta upalne prirode, često hiperemična, veličine od točkaste do konfluentne eriteme, obično se nalaze po cijeloj koži, često se šireći od vrha do dna ili zahvaćajući uglavnom kožu nabora ili područja koja doživljavaju dodatni fizički stres.

Nodularni osip povezan s mrljama obično je diseminiran, ponekad ima tendenciju fokusiranja i spajanja, a obično je predstavljen limfoidnim papulama okruglog oblika, jarko ružičaste boje. Kako bolest napreduje, obično 4.-5. dana, na površini mrlja i papula pojavljuje se ljuštenje, najčešće u obliku nježnih prozirnih ljuskica, koje prekrivaju cijelu površinu elemenata osipa.

Pod utjecajem učinkovite terapije, osip se povlači, ostavljajući u rijetkim slučajevima nestabilnu pigmentaciju hemosiderina.

Kožni osip često prati svrbež, povišena temperatura do 38 °C, opća malaksalost, zimica, glavobolja. U krvi se primjećuje umjerena leukocitoza i eozinofilija.

Fiksni (sulfanilamidni) eritem

Godine 1894. francuski dermatolog L. Brocq prvi je predložio termin "fiksni osip". Trenutno se sinonim "fiksni eritem" koristi za označavanje pjegavo-plačnih, pjegavo-urtikarijskih ili vezikularnih osipa uzrokovanih lijekovima koji se ponavljaju na istim područjima i ostavljaju za sobom trajnu pigmentaciju.

U velikoj većini pacijenata uzrok ove vrste toksikoderme je primjena sulfonamida, rjeđe drugih lijekova (barbiturati, analgetici, antipiretici).

Kožne lezije s fiksnim eritemom karakteriziraju se pojavom pojedinačnih lezija u početku, a zatim višestrukih lezija. Primarna lezija najčešće je lokalizirana na sluznici usta, trupa, u naborima, na nadlanicama, na stopalima, na genitalijama.

Isprva se pojavljuje jedna ili više mrlja, veličine 2-5 cm, smeđe-plave ili s lila nijansom, pri čemu je periferna zona svjetlija od središnje. Mrlja je okruglog oblika, oštro omeđena od zdrave kože. Kasnije se središte mrlje lagano uvlači, poprimajući sivkastu nijansu, ili od središta prema periferiji osip počinje regresirati i njegova boja postaje smeđa, elementi dobivaju oblik polukrugova, brazda i vijenaca. Ponekad se u središtu pjegavih elemenata može stvoriti mjehur.

Osip prati svrbež i peckanje. Elementi na koži postoje do 3 tjedna. U raširenom obliku fiksnog eritema opaža se porast tjelesne temperature, bolovi u mišićima i zglobovima. U akutnom razdoblju bolesti u krvi se opaža leukocitoza, eozinofilija i povećana ESR.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Toksikoderma tipa urtikarije

Urtikarija je česta reakcija na različite lijekove: penicilin, tetraciklin, eritromicin, analgetike, trihopol, novokain, lidazu itd. Osip se pojavljuje u prvim danima uzimanja lijeka i karakterizira ga pojava mjehurića na koži i jak svrbež. Veličina urtikarijskih osipa varira od leće do dlana, rubovi elemenata su jasni, konzistencija je gusta i elastična (tijestasta), oblik je okrugao ili bizaran. Često se primjećuje urtikarijski dermografizam. Boja elemenata kreće se od jarko crvene do biserno bijele.

U pravilu, urtikarijalni osip je obilan, pokriva cijelu kožu lica, trupa i udova. U teškim slučajevima, proces je popraćen oticanjem sluznice usta i grkljana, pretvarajući se u Quinckeov edem.

S generalizacijom kožnog procesa moguća je opća slabost, malaksalost, glavobolja, porast tjelesne temperature na 38-38,5 °C, artralgija i mialgija. U krvi se opaža uporno povećanje broja eozinofila.

Bromoderma i jododerma

Relativno rijetke i teško dijagnosticirajuće su toksikoderme koje nastaju kao posljedica uzimanja bromidnih i jodnih lijekova - bromoderma i jododerma.

Bromodermu karakteriziraju različite vrste osipa: eritematozni, urtikarijalni, papulopustularni, vezikularni, bulozni, bradavičasti i aknasti.

Acne bromid, koji je najčešći i tipičan oblik bromoderme, pojavljuje se kao folikularne pustule veličine glavice pribadače do leće i obilne ružičasto-ljubičaste nodularne lezije na licu, leđima i ekstremitetima. Nakon zacjeljivanja mogu ostati mali površinski ožiljci smeđe-ljubičaste boje.

Tuberozna bromoderma (vegetativna) češće se javlja kod mladih žena. Osip izgleda kao nekoliko ograničenih nodularnih i tumorolikih plakova ljubičasto-crvene boje, koji se uzdižu iznad kože za 0,5-1,5 cm. Veličina čvorova je od zrna graška do golubljeg jajeta, prekriveni su krvavo-gnojnim, prilično gustim krastama. Nakon uklanjanja krasta, otkriva se ulcerozna tuberozna površina na kojoj se mogu razviti bradavičasto-papilarne izrasline. Kada se lezija stisne, na vegetativnoj površini se oslobađa obilni gnoj. Cijeli "tumor" nalikuje mekoj spužvi natopljenoj gnojem. Vidljive sluznice rijetko su zahvaćene. Bolest povoljno napreduje, ostavljajući za sobom atrofične ožiljke i pigmentaciju.

Jododerma se najčešće manifestira u buloznom i tuberoznom obliku. Tuberozni oblik može biti kompliciran vegetacijama. Kod bulozne jododerme osip obično počinje napetim mjehurićima promjera od 1 do 5 cm, ispunjenim hemoragičnim sadržajem. Nakon što se mjehurići otvore, dno je otkriveno, prekriveno značajnim vegetacijama.

Tuberozna jododerma započinje čvorićem, koji se zatim pretvara u pustulu i tumoroliku formaciju veličine do 5 cm. Periferni rub lezije je blago povišen i sastoji se od malih mjehurića s tekućim serozno-gnojnim sadržajem. Konzistencija lezije je pastozna, pritiskom na površinu lako se oslobađa gnoj s primjesom krvi. Najčešće se jododerma lokalizira na licu, rjeđe - na trupu i udovima.

Klinički postoji velika sličnost između tuberozne jododerme i bromoderme, povezane s istim mehanizmom nastanka kao posljedicom uzimanja lijekova koji pripadaju istoj kemijskoj skupini.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Lyellov sindrom

Prvi opis toksične epidermalne nekrolize napravio je engleski liječnik A. Lyell 1956. godine na temelju kliničkog promatranja 4 pacijenta. Godine 1967. objavio je svoja zapažanja o 128 slučajeva ove bolesti, analizirajući vlastite rezultate i podatke drugih engleskih liječnika. Do sada se ovaj sindrom u literaturi različito nazivao: polimorfna nekrotična epidermoliza: sindrom "oparene kože"; nekrotična epidermoliza nalik oparenini; toksično-alergijska epidermalna nekroliza

A. Lyell karakterizira sindrom kao polietiološku bolest, u čijem razvoju, ovisno o vodećem uzroku, mogu se razlikovati 4 etiološke skupine:

• Skupina 1 - alergijska reakcija na zarazni, uglavnom stafilokokni proces, najčešće opažen u djetinjstvu;
• Skupina 2 - najčešća alergijska reakcija tijekom liječenja lijekovima;
• 3. skupina - idiopatska s nejasnim uzrokom razvoja;
• Skupina 4 - razvija se najčešće kao rezultat kombinacije infektivnog procesa s terapijom lijekovima na pozadini promijenjene imunološke reaktivnosti, uz izravno sudjelovanje alergijskih mehanizama.

Prema većini autora, Lyellov sindrom se razvija kao nespecifična reakcija na učinke lijekova koji se uzimaju za različite bolesti. Najčešće je ova bolest izazvana unosom sulfonamida, antibiotika i antipiretika, derivata barbiturne kiseline od strane pacijenata.

Treba napomenuti da je visoka učestalost pojave Lyellovog sindroma uzrokovana istodobnom primjenom sulfonamidnih lijekova s produljenim oslobađanjem, antibiotika i antipiretika, među kojima se posebno često koriste aspirin, analgin i amidopirin.

Lijekovi koji se uzimaju za različite bolesti (ARI, upala pluća, pogoršanje kroničnog tonzilitisa, bolesti kardiovaskularnog sustava, bubrega itd.) mogu imati alergijski učinak.

U proučavanju patogeneze Lyellovog sindroma, brojni autori daju prednost alergijskoj teoriji. Dokaz za ovu pretpostavku je prisutnost u anamnezi različitih alergijskih bolesti (alergijski dermatitis, polinoza, peludna groznica, bronhijalna astma, urtikarija itd.) kod velike većine pacijenata koje su pregledali. Kod pacijenata je utvrđena povećana fibrinolitička aktivnost i povećanje vremena zgrušavanja krvi, što potvrđuje vodeću ulogu vaskularnih lezija u razvoju Lyellovog sindroma. Imunofluorescencija nije otkrila antinuklearna i antimitohondrijska antitijela u epidermi, a nisu utvrđene ni promjene u sadržaju imunoglobulina u krvi. Ovi podaci omogućili su potvrdu da se Lyellov sindrom ne može tumačiti kao fenomen imunodeficijencije - temelji se na akutnom oštećenju stanica uzrokovanom oslobađanjem lizosomskih struktura.

Razvoj Lyellovog sindroma, bez obzira na uzroke koji su izazvali ovu bolest, počinje naglo, popraćen porastom tjelesne temperature na 38-40 °C, naglim pogoršanjem zdravlja, slabošću, često glavoboljom i artralgijom. Kožne manifestacije pojavljuju se 2.-3. dana, najčešće u obliku eritematoznih mrlja s izraženim edemom, koje podsjećaju na osip s polimorfnim eritemom. Zatim se brzo, unutar 24 sata, pridružuje hemoragična komponenta, koja se obično javlja u središnjem dijelu elementa, dajući eritem zajedno s rastućom periferijom konturu tipa "šarenice". Postupno, središnja zona elemenata dobiva sivkasto-pepeljastu boju - dolazi do eksfolijacije epiderme.

Prema nekim autorima, jedini pouzdani objektivni kriterij za dijagnosticiranje Lyellovog sindroma je epidermalna nekroliza. Potonju potvrđuju tipični simptomi: u lezijama i izvan njih, na područjima "zdrave" kože, epiderma se spontano ljušti i pri najmanjem dodiru (simptom "mokre posteljine") odbacuje se stvaranjem opsežnih, izrazito bolnih erozivnih površina koje izlučuju obilni serozni ili serozno-hemoragični eksudat.

Kako proces napreduje, mjehuri ispunjeni seroznim sadržajem nastavljaju se pojavljivati, brzo povećavajući volumen i veličinu pri najmanjem pritisku na njihovu površinu, pa čak i kada pacijent promijeni položaj. Nikolskyjev simptom je oštro pozitivan (marginalni i na izvana nepromijenjenim područjima). Pri dodiru se primjećuje bol cijele kože. Istodobno s kožnim manifestacijama, u proces mogu biti uključeni crveni rub usana, sluznice usne i nosne šupljine te genitalije. Često su zahvaćene i sluznice očiju, što može dovesti do zamućenja rožnice i smanjene oštrine vida, atonije suznih kanala i hipersekrecije suznih žlijezda.

Od kožnih dodataka posebno su često zahvaćeni nokti, a rjeđe kosa. U teškim slučajevima Lyellovog sindroma može se uočiti odbacivanje nokatnih ploča.

Opsežne erozivne površine na koži i sluznicama izlučuju obilni serozni ili serozno-hemoragični eksudat, koji se na nekim područjima isušuje stvaranjem krasta. U slučaju sekundarne infekcije, priroda iscjetka postaje gnojna, javlja se specifičan miris "trulog proteina". Prisilni položaj pacijenta zbog oštre boli kože i erozivnih površina često dovodi do pojave ulkusa uglavnom na mjestima pritiska - u području lopatica, lakatnih zglobova, križne kosti i peta. Značajka ovih ulkusa je tromo zacjeljivanje.

Oštećenje oralne sluznice prati salivacija, zbog jake boli otežano je gutanje i jedenje. Erozija sluznice uretre dovodi do problema s mokrenjem.

U bolesnika s Lyellovim sindromom moguće je oštećenje unutarnjih organa (hipostatska pneumonija, toksično-alergijski miokarditis, dehidracija, hemoragični glomerulonefritis, anurija, aktivacija žarišta infekcije) na pozadini naglog smanjenja tjelesne obrane.

Faze

Ovisno o težini tijeka, razlikuju se blaga, umjerena i teška toksikoderma. Blage lezije (I. stupanj) uključuju svrbež kože, umjerenu urtikariju, fiksni eritem s pojedinačnim žarištima, makulopapularni oblik eksudativnog eritema, ograničene oblike predstavljene papularnim osipom tipa lichen planus. Opće stanje pacijenta se ne mijenja ili se neznatno mijenja. U krvi se može uočiti eozinofilija.

Umjerena toksikodermija (II. stupanj) uključuje urtikariju s velikim brojem mjehurića, Quinckeovu eroziju, raširene osipe eritematozno-pjegave, eritematozne, papulovezikularne i bulozne prirode, hemoragični vaskulitis jednostavnog, reumatoidnog ili abdominalnog purpurnog tipa. U ovoj fazi bolesti primjećuje se porast tjelesne temperature, promjene u krvi, a ponekad i oštećenje unutarnjih organa.

Teške lezije (III. stupanj) uključuju Lyellov sindrom, Stevens-Johnsonov sindrom, eritrodermiju, nodularni nekrotizirajući vaskulitis, jododermiju, bromodermiju i druge osipe uzrokovane alergijama na lijekove u kombinaciji s anafilaktičkim šokom, kompleksom simptoma serumske bolesti, sistemskim eritematoznim lupusom i nodularnim periarteritisom.

Teški oblici toksikodermije obično su praćeni oštećenjem unutarnjih organa i mogu dovesti do smrti pacijenta, posebno uz kasnu dijagnozu i neadekvatnu terapiju. Najčešći su makulopapularni, makulo-urtikarijalni osip, rjeđe bulozni, vezikularni i pustularni oblici toksikodermije.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Dijagnostika toksiderma

U krvi pacijenata u početku se nalazi umjerena, a zatim značajno rastuća leukocitoza (8,0-10,0-10 ⁹ /l), neutrofili se pomiču ulijevo, povećava se broj trakastih neutrofila na 40-50%. U posebno teškim oblicima ove bolesti može se razviti agranulocitoza ili pancitopenija. Biokemijske promjene u krvi izražavaju se smanjenjem sadržaja kalija i kalcija, hipoproteinemijom. U mokraći se utvrđuje umjerena hematurija, piurija, pojavljuju se hijalinski, voskasti i granularni cilindri - rezultat oštećenja bubrežnog tubularnog sustava.

[ 28 ], [ 29 ]

Liječenje toksiderma

Munjevito brzo napredovanje bolesti, koje dovodi do potpunog oštećenja kože, naglo pogoršanje općeg stanja zahtijevaju hitne terapijske mjere. Osnova specijalizirane i kombinirane terapije su kortikosteroidni hormoni (prednizolon, deksametazon, triamcinolon), koji se propisuju u prvim danima bolesti u dozi od 250 do 300 mg, ovisno o težini procesa i opsegu lezije. Pokušaji liječenja pacijenata bez upotrebe kortikosteroida ili uz upotrebu malih vinovih loza obično su završavali smrću.

Nedavno se u slučaju Lyellovog sindroma, uz uobičajenu hiposenzibilizirajuću terapiju (antihistaminici, kalcijevi pripravci, askorbinska kiselina), koristi hemodeza.

Masivna terapija kortikosteroidnim hormonima, opsežne rane koje su „ulazna vrata“ za gnojnu infekciju, razvoj hipostatske pneumonije i aktivacija fokalnih žarišta infekcije prisiljavaju uključivanje cefalosporinskih antibiotika u terapiju u dnevnoj dozi od 4-6 g.

Vanjska terapija i pažljiva njega kože i sluznica igraju ogromnu ulogu u liječenju pacijenata s Lyellovim sindromom. Upotreba keratoplastičnih emulzija, masti s dodatkom antimikrobnih sredstava u kombinaciji s uljem krkavine, šipka, retinol acetata, dnevnih obloga, liječenje erozivnih i ulcerativnih površina otopinama anilinskih boja služe kao učinkovito sredstvo za obnovu oštećene kože i sluznice.

U pogledu prognoze, pravovremena hospitalizacija pacijenta i rana dijagnoza bolesti imaju veliku važnost kod Lyellovog sindroma.

Dakle, u liječenju bilo kojeg oblika toksikoderme, glavni su:

• prekid uzimanja lijeka koji je uzrokovao Lyellov sindrom;
• korištenje klistira za čišćenje, diuretika;
• terapija hiposenzibilizacije - pripravci kalcija, antihistaminici (suprastin, tavegil, diazolin itd.):
• detoksikacijska terapija (hemodeza, sorbitol itd.):
• primjena kortikosteroidnih hormona u teškim slučajevima.