Uzroci povišenog bilirubina u krvi

Bilirubin u krvi je povišen u sljedećim situacijama:

• Povećan intenzitet hemolize eritrocita.
• Oštećenje parenhima jetre s poremećajem njegove funkcije izlučivanja bilirubina.
• Kršenje odljeva žuči iz žučnih kanala u crijeva.
• Poremećaji u aktivnosti enzimske veze koja osigurava biosintezu bilirubin glukuronida.
• Poremećaj izlučivanja konjugiranog (izravnog) bilirubina u žuč iz jetre.

Povećani intenzitet hemolize opaža se kod hemolitičkih anemija. Hemoliza se također može pojačati kod anemija uzrokovanih nedostatkom vitamina B12 _, malarije, masivnih krvarenje u tkivu, plućnih infarkta i sindroma zgnječenja (nekonjugirana hiperbilirubinemija). Kao rezultat povećane hemolize, slobodni bilirubin se intenzivno formira iz hemoglobina u retikuloendotelnim stanicama. Istodobno, jetra nije u stanju formirati tako veliku količinu bilirubin glukuronida, što dovodi do povećanja slobodnog bilirubina (neizravnog) u krvi i tkivima. Međutim, čak i kod značajne hemolize, nekonjugirana hiperbilirubinemija je obično neznatna (manja od 68,4 μmol/l) zbog visokog kapaciteta jetre za konjugaciju bilirubina. Osim povećanog bilirubina, hemolitičku žuticu prati povećano izlučivanje urobilinogena u urinu i stolici, budući da se u crijevima formira u velikim količinama.

Najčešći oblik nekonjugirane hiperbilirubinemije je fiziološka žutica kod novorođenčadi. Uzroci ove žutice uključuju ubrzanu hemolizu crvenih krvnih stanica i nezrelost jetrenog sustava apsorpcije, konjugacije (smanjena aktivnost uridin difosfat glukuronil transferaze) i lučenja bilirubina. Zbog činjenice da se bilirubin koji se nakuplja u krvi nalazi u nekonjugiranom (slobodnom) stanju, kada njegova koncentracija u krvi premaši razinu zasićenja albuminom (34,2-42,75 μmol/l), sposoban je prevladati krvno-moždanu barijeru. To može dovesti do hiperbilirubinemijske encefalopatije. U prvom danu nakon rođenja koncentracija bilirubina često se povećava na 135 μmol/l, a kod nedonoščadi može doseći 262 μmol/l. Za liječenje takve žutice učinkovita je stimulacija sustava konjugacije bilirubina fenobarbitalom.

Nekonjugirana hiperbilirubinemija uključuje žuticu uzrokovanu djelovanjem lijekova koji povećavaju razgradnju (hemolizu) crvenih krvnih stanica, na primjer acetilsalicilne kiseline, tetraciklina itd., kao i onih koji se metaboliziraju sudjelovanjem uridin difosfat glukuronil transferaze.

Kod parenhimatozne žutice, hepatociti su uništeni, izlučivanje izravnog (konjugiranog) bilirubina u žučne kapilare je oštećeno, te on ulazi izravno u krv, gdje se njegov sadržaj značajno povećava. Osim toga, smanjuje se sposobnost stanica jetre da sintetiziraju bilirubin glukuronide, zbog čega se povećava i količina neizravnog bilirubina. Povećanje koncentracije izravnog bilirubina u krvi dovodi do njegove pojave u urinu zbog filtracije kroz membranu bubrežnih glomerula. Neizravni bilirubin, unatoč povećanju koncentracije u krvi, ne ulazi u urin. Oštećenje hepatocita popraćeno je kršenjem njihove sposobnosti da razgrade mezobilinogen (urobilinogen) apsorbiran iz tankog crijeva u di- i tripirole. Povećanje sadržaja urobilinogena u urinu može se primijetiti čak i u preikteričnom razdoblju. Na vrhuncu virusnog hepatitisa moguće je smanjenje, pa čak i nestanak urobilinogena u urinu. To se objašnjava činjenicom da sve veća stagnacija žuči u stanicama jetre dovodi do smanjenja izlučivanja bilirubina i, posljedično, do smanjenja stvaranja urobilinogena u žučnim putovima. Kasnije, kada se funkcija stanica jetre počne oporavljati, žuč se izlučuje u velikim količinama, a urobilinogen se ponovno pojavljuje u velikim količinama, što se u ovoj situaciji smatra povoljnim prognostičkim znakom. Sterkobilinogen ulazi u sistemsku cirkulaciju i izlučuje se bubrezima urinom u obliku urobilina.

Glavni uzroci parenhimatozne žutice uključuju akutni i kronični hepatitis, cirozu jetre, otrovne tvari (kloroform, ugljikov tetraklorid, paracetamol), masovno širenje raka u jetri, alveolarni ehinokok i višestruke apscese jetre.

Kod virusnog hepatitisa, stupanj bilirubinemije do određene mjere korelira s težinom bolesti. Dakle, kod hepatitisa B, u blagom obliku bolesti, sadržaj bilirubina ne prelazi 90 μmol/l (5 mg%), u umjerenom obliku je unutar 90-170 μmol/l (5-10 mg%), u teškom obliku prelazi 170 μmol/l (iznad 10 mg%). Razvojem hepatičke kome, bilirubin se može povećati na 300 μmol/l ili više. Treba imati na umu da stupanj povećanja bilirubina u krvi ne ovisi uvijek o težini patološkog procesa, već može biti posljedica brzine razvoja virusnog hepatitisa i zatajenja jetre.

Nekonjugirani tipovi hiperbilirubinemije uključuju niz rijetkih sindroma.

• Crigler-Najjarov sindrom tipa I (kongenitalna nehemolitička žutica) povezan je s poremećajem konjugacije bilirubina. Sindrom se temelji na nasljednom nedostatku enzima uridin difosfat glukuronil transferaze. Pregledom krvnog seruma otkriva se visoka koncentracija ukupnog bilirubina (iznad 42,75 μmol/l) zbog indirektnog (slobodnog). Bolest obično završava smrtonosno u prvih 15 mjeseci, samo u vrlo rijetkim slučajevima može se manifestirati u adolescenciji. Fenobarbital je neučinkovit, a plazmafereza daje samo privremeni učinak. Fototerapija može smanjiti koncentraciju bilirubina u krvnom serumu za gotovo 50%. Glavna metoda liječenja je transplantacija jetre, koju treba provesti u mladoj dobi, posebno ako je fototerapija nemoguća. Nakon transplantacije organa, metabolizam bilirubina se normalizira, hiperbilirubinemija nestaje, a prognoza se poboljšava.
• Crigler-Najjarov sindrom tipa II rijedak je nasljedni poremećaj uzrokovan manje teškim defektom u sustavu konjugacije bilirubina. Karakterizira ga benigniji tijek u usporedbi s tipom I. Koncentracija bilirubina u krvnom serumu ne prelazi 42,75 μmol/l, sav akumulirajući bilirubin je indirektan. Diferencijacija između tipova I i II Crigler-Najjarovog sindroma moguća je procjenom učinkovitosti liječenja fenobarbitalom određivanjem frakcija bilirubina u krvnom serumu i sadržaja žučnih pigmenata u žuči. Kod tipa II (za razliku od tipa I), koncentracije ukupnog i nekonjugiranog bilirubina u krvnom serumu se smanjuju, a sadržaj mono- i diglukuronida u žuči se povećava. Treba napomenuti da Crigler-Najjarov sindrom tipa II ne prolazi uvijek benigno, a u nekim slučajevima koncentracija ukupnog bilirubina u krvnom serumu može biti veća od 450 μmol/L, što zahtijeva fototerapiju u kombinaciji s primjenom fenobarbitala.
• Gilbertova bolest je bolest uzrokovana smanjenom apsorpcijom bilirubina od strane hepatocita. Kod takvih pacijenata smanjena je aktivnost uridin difosfat glukuronil transferaza. Gilbertova bolest se manifestira periodičnim porastom koncentracije ukupnog bilirubina u krvi, rijetko prelazi 50 μmol/l (17-85 μmol/l); ta povećanja često su povezana s fizičkim i emocionalnim stresom te raznim bolestima. Istodobno, nema promjena u drugim pokazateljima funkcije jetre, nema kliničkih znakova patologije jetre. U dijagnozi ovog sindroma od velike su važnosti posebni dijagnostički testovi: test natašte (povećanje razine bilirubina tijekom posta), test s fenobarbitalom (uzimanje fenobarbitala, koji inducira konjugirajuće enzime jetre, uzrokuje smanjenje koncentracije bilirubina u krvi), s nikotinskom kiselinom (intravenska primjena nikotinske kiseline, koja smanjuje osmotsku otpornost crvenih krvnih stanica i time stimulira hemolizu, dovodi do povećanja koncentracije bilirubina). U kliničkoj praksi posljednjih godina blaga hiperbilirubinemija uzrokovana Gilbertovim sindromom otkriva se prilično često - u 2-5% pregledanih osoba.
• Dubin-Johnsonov sindrom, kronična idiopatska žutica, pripada parenhimatoznom tipu žutice (konjugirana hiperbilirubinemija). Ovaj autosomno recesivni sindrom temelji se na poremećaju jetrene sekrecije konjugiranog (izravnog) bilirubina u žuč (defekt ATP-ovisnog transportnog sustava kanalića). Bolest se može razviti kod djece i odraslih. Koncentracija ukupnog i izravnog bilirubina u krvnom serumu je dugotrajno povišena. Aktivnost alkalne fosfataze i sadržaj žučnih kiselina ostaju unutar normalnih granica. Kod Dubin-Johnsonovog sindroma, poremećena je i sekrecija drugih konjugiranih tvari (estrogena i indikatorskih tvari). To je osnova za dijagnozu ovog sindroma pomoću boje sulfobromoftaleina (bromsulfaleinski test). Poremećaj sekrecije konjugiranog sulfobromoftaleina dovodi do njegovog povratka u krvnu plazmu, u kojoj se opaža sekundarni porast njegove koncentracije (120 minuta nakon početka testa, koncentracija sulfobromoftaleina u serumu je veća nego nakon 45 minuta).
• Rotorov sindrom je oblik kronične obiteljske hiperbilirubinemije s povećanjem nekonjugirane frakcije bilirubina. Sindrom se temelji na kombiniranom poremećaju mehanizama glukuronidacije i transporta vezanog bilirubina kroz staničnu membranu. Prilikom provođenja bromsulfaleinskog testa, za razliku od Dubin-Johnsonovog sindroma, ne dolazi do sekundarnog povećanja koncentracije bojila u krvi.

Kod opstruktivne žutice (konjugirane hiperbilirubinemije), izlučivanje žuči je poremećeno zbog začepljenja glavnog žučnog voda kamenom ili tumorom, kao komplikacija hepatitisa, kod primarne ciroze jetre, pri uzimanju lijekova koji uzrokuju kolestazu. Povećani tlak u žučnim kapilarama dovodi do povećane propusnosti ili poremećaja njihove cjelovitosti i ulaska bilirubina u krv. Zbog činjenice da je koncentracija bilirubina u žuči 100 puta veća nego u krvi, a bilirubin je konjugiran, koncentracija izravnog (konjugiranog) bilirubina u krvi naglo se povećava. Neizravni bilirubin je blago povišen. Mehanička žutica obično dovodi do povećanja bilirubina u krvi (do 800-1000 μmol/l). Sadržaj sterkobilinogena u stolici naglo se smanjuje, potpuna začepljenost žučnog voda popraćena je potpunim odsutnošću žučnih pigmenata u stolici. Ako koncentracija konjugiranog (izravnog) bilirubina prijeđe bubrežni prag (13-30 μmol/l), izlučuje se urinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]