Kronični hepatitis

Kronični hepatitis je polietiološki difuzni upalni proces u jetri, koji traje dulje od 6 mjeseci (Preporuke Europskog (Rim, 1988.) i Svjetskog (Los Angeles, 1994.) kongresa gastroenterologa). Za razliku od ciroze jetre, kronični hepatitis ne remeti arhitekturu jetre.

Glavni uzroci su virusni hepatitis B ili C, autoimuni procesi (autoimuni hepatitis) i lijekovi. Mnogi pacijenti nemaju anamnezu akutnog hepatitisa, a prvi znak kroničnog hepatitisa je asimptomatsko povećanje razine aminotransferaza. Kod nekih pacijenata prva manifestacija bolesti je ciroza jetre ili njezine komplikacije (npr. portalna hipertenzija). Biopsija jetre je potrebna za potvrdu dijagnoze, klasifikaciju i određivanje težine procesa.

Terapija je usmjerena na liječenje komplikacija i temeljnog uzroka (npr. glukokortikoidi za autoimuni hepatitis, antivirusna terapija za virusni hepatitis). Transplantacija jetre obično je indicirana u završnoj fazi bolesti.

Kronični hepatitis je raširena bolest. Prema AF Blugeru i N. Novitskyju (1984.), prevalencija kroničnog hepatitisa je 50-60 pacijenata na 100 000 stanovnika.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Što uzrokuje kronični hepatitis?

Kronični hepatitis općenito se definira kao bolest koja traje dulje od 6 mjeseci, iako je taj vremenski okvir proizvoljan. Virus hepatitisa B (HBV) i virus hepatitisa C (HCV) najčešći su uzroci kroničnog hepatitisa; 5-10% HBV infekcija (sa ili bez koinfekcije hepatitisom D) i približno 75% HCV infekcija postaju kronični. Virusi hepatitisa A i E ne uzrokuju kronični hepatitis. Iako mehanizam razvoja kroničnosti nije u potpunosti razjašnjen, oštećenje jetre prvenstveno je određeno imunološkim odgovorom tijela na infekciju.

Mnogi slučajevi su idiopatski. Visok postotak slučajeva idiopatskog kroničnog hepatitisa ima istaknute značajke imunološkog oštećenja hepatocita (autoimuni hepatitis), uključujući prisutnost seroloških imunoloških biljega; povezanost s haplotipovima antigena histokompatibilnosti karakterističnim za autoimune bolesti (npr. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); prevlast T limfocita i plazma stanica u histološkim preparatima lezija jetre; oštećen stanični imunitet i imunoregulacijska funkcija u in vitro studijama; povezanost s drugim autoimunim bolestima (npr. reumatoidni artritis, autoimuna hemolitička anemija, proliferativni glomerulonefritis) i pozitivan odgovor na terapiju glukokortikoidima ili imunosupresivima. Ponekad kronični hepatitis ima manifestacije i autoimunog hepatitisa i drugog kroničnog poremećaja jetre (npr. primarna bilijarna ciroza, kronični virusni hepatitis). Ta se stanja nazivaju sindromi preklapanja.

Mnogi lijekovi, uključujući izoniazid, metildopu, nitrofurane, a ponekad i paracetamol, mogu uzrokovati kronični hepatitis. Mehanizam hepatitisa ovisi o lijeku i može uključivati promijenjeni imunološki odgovor, stvaranje citotoksičnih međuprodukata ili genetski određene metaboličke poremećaje.

Drugi uzroci kroničnog hepatitisa uključuju alkoholni hepatitis i nealkoholni steatohepatitis. Rjeđe, kronični hepatitis je uzrokovan nedostatkom alfa _1- antitripsina ili Wilsonovom bolešću.

Prije se kronični hepatitis klasificirao na temelju histoloških značajki i uključivao je kronični perzistentni hepatitis, kronični lobularni hepatitis i kronični aktivni hepatitis. Potonja klasifikacija uzima u obzir etiologiju, intenzitet upale i nekroze (ozbiljnost) te stupanj fibroze (stadij), određen histološkim pregledom. Upala i nekroza su potencijalno reverzibilne; fibroza je obično ireverzibilna.

Uzroci kroničnog hepatitisa

Simptomi kroničnog hepatitisa

Kliničke manifestacije su varijabilne. U otprilike trećini slučajeva razvijaju se nakon akutnog hepatitisa, ali najčešće postupno. Mnogi pacijenti su asimptomatski, posebno kod kronične HCV infekcije. Često se pojavljuju znakovi poput malaksalosti, anoreksije i umora, ponekad s blagom temperaturom i nejasnom nelagodom u gornjem dijelu trbuha. Žutica je obično odsutna. Često, posebno kod HCV infekcije, prve kliničke manifestacije su znakovi kronične bolesti jetre (npr. splenomegalija, vaskularni pauci ili zvijezde, palmarni eritem, bol u desnoj strani ). Neki pacijenti s kroničnim hepatitisom mogu razviti kolestazu. U autoimunom procesu, posebno kod mladih žena, manifestacije bolesti mogu zahvatiti gotovo bilo koji tjelesni sustav i uključuju značajke poput akni, amenoreje, artralgije, ulceroznog kolitisa, plućne fibroze, tireoiditisa, nefritisa i hemolitičke anemije.

Kronična HCV infekcija ponekad je povezana s lichen planusom (Wilsonovim lihenom), mukokutanim vaskulitisom, glomerulonefritisom, porfirijom cutanea tarda i moguće ne-Hodgkinovim B-staničnim limfomom. Oko 1% pacijenata razvija krioglobulinemiju s umorom, mialgijama, artralgijama, neuropatijom, glomerulonefritisom i osipom (urtikarija, purpura ili leukocitoklastični vaskulitis); asimptomatska krioglobulinemija je češća.

Dijagnoza kroničnog hepatitisa

Dijagnozu treba uzeti u obzir kod pacijenata sa sličnim simptomima, slučajnim nalazima povišenih aminotransferaza i anamnezom akutnog hepatitisa. Testovi jetrene funkcije (ako nisu prethodno učinjeni) trebaju uključivati serumski ALT i AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin. Povišene aminotransferaze su najkarakterističniji laboratorijski nalaz. Iako se razine enzima mogu razlikovati, obično su 100–500 IU/L. ALT je obično viši od AST-a. Razine aminotransferaza mogu biti normalne kod kroničnog hepatitisa ako je bolest stabilna, posebno kod HCV infekcije.

Alkalna fosfataza je obično normalna ili blago povišena, ali povremeno može biti znatno povišena. Bilirubin je obično normalan u blagim slučajevima i bez progresije bolesti. Međutim, promjene u tim laboratorijskim testovima nisu specifične i mogu biti posljedica drugih bolesti, poput alkoholne bolesti jetre, rekurentnog akutnog virusnog hepatitisa i primarne bilijarne ciroze.

Ako rezultati laboratorijskih pretraga potvrde kliničke manifestacije hepatitisa, provode se serološki testovi na viruse kako bi se isključili HBV i HCV. Ako ovi testovi ne potvrde virusnu etiologiju, potrebna su daljnja testiranja. Početni testovi uključuju određivanje autoantitijela, imunoglobulina i razine alfa1-antitripsina. Djeca i adolescenti se probiru na Wilsonovu bolest određivanjem razine ceruloplazmina. Povišeni serumski imunoglobulini ukazuju na kronični autoimuni hepatitis, ali nisu konačni. Autoimuni hepatitis se obično dijagnosticira prisutnošću antinuklearnih antitijela (ANA) u titrima većim od 1:80 (kod odraslih) ili 1:20 (kod djece), antitijela protiv glatkih mišića ili antitijela na mikrosome jetre i bubrega tipa 1 (anti-LKMI).

Za razliku od akutnog hepatitisa, biopsija jetre je potrebna kada se sumnja na kronični hepatitis. Određeni slučajevi kroničnog hepatitisa mogu se prezentirati samo blagom hepatocelularnom nekrozom i infiltracijom upalnih stanica, obično u području portalnih venula, s normalnom acinarnom arhitekturom i malom ili bez fibroze. Takvi slučajevi rijetko su klinički vidljivi i obično ne napreduju u cirozu. U težim slučajevima, biopsija obično otkriva periportalnu nekrozu s infiltracijom mononuklearnih stanica, praćenu periportalnom fibrozom i proliferacijom žučnih vodova različitog stupnja. Acinarna arhitektura može biti iskrivljena područjima ozljede i fibroze, a ponekad je otvorena ciroza povezana s obilježjima tekućeg hepatitisa. Biopsija se također izvodi kako bi se procijenila težina i stadij bolesti.

U većini slučajeva, specifičan uzrok kroničnog hepatitisa ne može se utvrditi biopsijom, iako se slučajevi uzrokovani HBV infekcijom mogu razlikovati prisutnošću hepatocita tipa matiranog stakla i specifičnim bojenjem HBV komponenti. Autoimuni hepatitis obično ima izraženiju limfocitnu i plazma staničnu infiltraciju. Pacijente s histološkim, ali ne i serološkim dokazima kroničnog autoimunog hepatitisa treba procijeniti na njegove različite varijante; mnoge od njih mogu odgovarati sindromima preklapanja.

Serumski albumin i PT treba izmjeriti kako bi se procijenila težina procesa; nizak albumin i produljeno PT karakteristični su za zatajenje jetre. Ako se kod kroničnog hepatitisa, posebno kod kroničnog hepatitisa C, razviju simptomi ili znakovi krioglobulinemije, treba izmjeriti razinu krioglobulina i reumatoidnog faktora; visoke razine reumatoidnog faktora i niske razine komplementa također ukazuju na krioglobulinemiju.

Pacijenti s kroničnim hepatitisom B trebaju se podvrgnuti godišnjem ultrazvuku i testiranju serumskih alfa-fetoproteina kako bi se isključio hepatocelularni karcinom, iako je isplativost ovog pristupa kontroverzna. Pacijenti s kroničnim hepatitisom C trebaju se pregledati na HCC samo ako se razvije ciroza.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Liječenje kroničnog hepatitisa

Cilj liječenja je liječenje komplikacija (npr. ascitesa, encefalopatije) i temeljnog uzroka. Lijekove koji mogu uzrokovati hepatitis treba prekinuti. Treba liječiti temeljne bolesti poput Wilsonove bolesti. Kod kroničnog virusnog hepatitisa B, kontaktna profilaksa može biti korisna; glukokortikoide i imunosupresivne lijekove treba izbjegavati jer pojačavaju replikaciju virusa. Kontaktna profilaksa nije potrebna za HCV infekciju.

Liječenje autoimunog hepatitisa

Glukokortikoidi, sa ili bez azatioprina, produžuju preživljavanje pacijenata s autoimunim hepatitisom. Prednizolon se obično daje u dozi od 30-40 mg oralno jednom dnevno, a zatim se postupno smanjuje na najnižu dozu koja održava aminotransferaze na normalnim ili gotovo normalnim razinama. Neki istraživači istovremeno daju azatioprin u dozi od 1-1,5 mg/kg oralno jednom dnevno; drugi dodaju azatioprin samo ako niska doza prednizolona ne održava supresiju. Većini pacijenata potrebna je dugotrajna terapija niskim dozama. Transplantacija jetre indicirana je samo u završnim fazama bolesti.

Liječenje kroničnog hepatitisa B

Liječenje je indicirano kod HBeAg-pozitivnih pacijenata s povišenim razinama aminotransferaza. Terapija je usmjerena na uklanjanje HBV DNA i pretvaranje pacijenta s HBeAg na anti-HBe; gubitak serumskog HBsAg javlja se kod otprilike 10% pacijenata. Za liječenje se koriste interferon (IFN, obično IFN-a 2b) ili lamivudin.

Interferon se primjenjuje potkožno u dozi od 5 milijuna IU dnevno ili 10 milijuna IU potkožno tri puta tjedno tijekom 4 mjeseca. U otprilike 40% pacijenata ovaj režim eliminira HBV DNA i inducira serokonverziju u anti-HBe; pozitivan učinak obično se najavljuje prolaznim porastom razine aminotransferaza. Interferon se daje injekcijom i često se slabo podnosi. Prve 1-2 doze uzrokuju sindrom sličan gripi. Kasnije, interferon može uzrokovati umor, malaksalost, depresiju, supresiju koštane srži i, rijetko, bakterijske infekcije ili autoimune poremećaje. U bolesnika s uznapredovalom cirozom, interferon može ubrzati razvoj zatajenja jetre, pa je ciroza kontraindikacija za njegovu primjenu. Ostale kontraindikacije uključuju zatajenje bubrega, imunosupresiju, transplantaciju organa, citopenije i zlouporabu droga. Pacijenti s HBV infekcijom i koinfekcijom virusom hepatitisa D obično slabo reagiraju na terapiju. Za razliku od kroničnog hepatitisa C, upotreba pegiliranog interferona kod kroničnog hepatitisa B nije dobro proučena, ali rana izvješća čine se ohrabrujućima.

Alternativno, daje se lamivudin 100 mg oralno jednom dnevno. Iako lamivudin, za razliku od interferona, ima malo nuspojava, također zahtijeva dugotrajnu terapiju, često dugi niz godina. Lamivudin smanjuje razinu HBV DNA i aminotransferaza u gotovo svih pacijenata, ali relaps se javlja nakon prestanka uzimanja lijeka prije serokonverzije iz HBeAg u anti-HBeg. Serokonverzija se javlja kod otprilike 15-20% pacijenata nakon godinu dana liječenja, a povećava se na otprilike 40% nakon 3 godine. Razvoj rezistencije na lijek je uobičajen kod dugotrajnog liječenja. Za razliku od interferona, lamivudin se može davati pacijentima s uznapredovalom cirozom zbog HBV infekcije, jer ne izaziva razvoj zatajenja jetre. Čini se da kombinacija interferona i lamivudina nije uspješnija od terapije bilo kojim lijekom zasebno.

Adefovir (uzima se oralno) vjerojatno će postati standardni lijek za liječenje kroničnog hepatitisa B, ali potrebna su daljnja istraživanja. Općenito je siguran, a rezistencija se rijetko razvija.

Transplantaciju jetre treba razmotriti samo u završnim fazama bolesti jetre izazvane HBV-om, ali infekcija agresivno napada transplantat i prognoza je nepovoljnija nego kod transplantacije jetre izvedene iz drugih indikacija. Dugotrajna terapija lamivudinom nakon transplantacije poboljšava ishod.

Liječenje kroničnog hepatitisa C

Kod kroničnog hepatitisa C, liječenje je indicirano ako su razine aminotransferaza povišene, a rezultati biopsije pokazuju aktivni upalni proces s razvojem fibroze. Terapija je usmjerena na uklanjanje HCV RNA (održivi odgovor), što je popraćeno stalnom normalizacijom razina aminotransferaza i prestankom histološke progresije procesa.

Kombinirana terapija pegiliranim interferonom i ribavirinom daje bolje rezultate. Pegilirani interferon-2b u dozi od 1,5 mcg/kg potkožno jednom tjedno i pegilirani interferon-2a u dozi od 180 mcg potkožno jednom tjedno daju usporedive rezultate. Ribavirin se obično daje u dozi od 500-600 mg oralno dva puta dnevno, iako doza od 400 mg dva puta dnevno može biti dovoljna za genotipove 2 i 3 virusa.

Genotip HCV-a i virusno opterećenje određuju se prije liječenja, jer utječu na režim liječenja. Genotip 1 je najčešći i relativno otporan na terapiju. Kombinirana terapija daje se 1 godinu; održivi odgovor opažen je kod otprilike 45-50% pacijenata. Ishodi su povoljniji kod pacijenata s ranom bolešću, a manje povoljni kod onih s uznapredovalom cirozom. Virusno opterećenje HCV-a treba odrediti nakon 3 mjeseca; ako se razina RNA nije smanjila za najmanje 2 log u usporedbi s početnim vrijednostima, liječenje se prekida.

Manje uobičajeni genotipovi 2 i 3 lakše se liječe. Kombinirana terapija potrebna je samo 6 mjeseci i daje potpuni, održivi odgovor kod otprilike 75% pacijenata. Dulje liječenje ne poboljšava ishode.

Nuspojave pegiliranog interferona slične su onima kod standardnog interferona, ali mogu biti nešto manje teške. Kod nekih pacijenata s teškim nuspojavama liječenje treba prekinuti. Lijek treba koristiti s oprezom i ne smije se koristiti kod pacijenata s ovisnošću o lijekovima ili većim psihijatrijskim poremećajima. Ribavirin se općenito dobro podnosi, ali često uzrokuje hemolitičku anemiju; dozu treba smanjiti ako hemoglobin padne na manje od 10 g/dL. Ribavirin je teratogen i kod muškaraca i kod žena; pacijenti trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 6 mjeseci nakon završetka liječenja. Pacijentima koji ne podnose ribavirin treba dati pegilirani interferon, ali monoterapija interferonom nije toliko učinkovita kao kombinirana terapija. Monoterapija ribavirinom nema učinka.

U većini transplantacijskih centara, najčešća indikacija za transplantaciju jetre kod odraslih pacijenata je progresivna ciroza zbog HCV infekcije. Iako se HCV infekcija ponavlja u presađenom tkivu, tijek infekcije je obično dugotrajan, a dugoročno preživljavanje relativno visoko.

Prognoza kroničnog hepatitisa

Prognoza je vrlo varijabilna. Kronični hepatitis uzrokovan lijekovima često se potpuno povlači nakon prestanka uzimanja lijeka. Neliječeni slučajevi uzrokovani HBV infekcijom mogu se riješiti (rijetko), brzo napredovati ili sporo napredovati tijekom desetljeća do ciroze. Povlačenje često počinje prolaznim pogoršanjem bolesti i rezultira serokonverzijom HBeAg u anti-HBe. Istodobna HDV infekcija rezultira najtežim oblikom kroničnog hepatitisa B; bez liječenja, ciroza se razvija u 70% pacijenata. Neliječeni kronični hepatitis C napreduje u cirozu u 20-30% pacijenata, iako taj proces može trajati desetljećima. Kronični autoimuni hepatitis obično se može liječiti, ali povremeno dovodi do progresivne fibroze, a često i ciroze.

Kronični hepatitis B povećava rizik od razvoja hepatocelularnog karcinoma; rizik se također povećava s kroničnim hepatitisom C, ali samo ako se razvije ciroza jetre.