Virilizirajući tumori jajnika

Virilizirajući tumori (latinski virilis - muškarac) su hormonski aktivne neoplazme koje luče muške spolne hormone - androgene (T, A, DHEA). Virilizirajući tumori jajnika rijedak su oblik patologije. N. S. Torgušina je identificirala androblastome u 0,09% od 2309 tumora jajnika tijekom 25 godina.

Epidemiologija

Virilizirajući tumori jajnika mogu se pojaviti u bilo kojoj dobnoj skupini, ali najveći broj slučajeva nalazi se kod pacijentica u dobi od 20 godina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Uzroci virilizirajući tumori jajnika

Uzrok i patogeneza hormonski aktivnih ili virilizirajućih tumora jajnika (VOT), kao i tumora općenito, nisu poznati. Općenito je prihvaćeno da svi nastaju od ostataka muškog dijela gonada u jajniku. Prema suvremenim shvaćanjima, patogeneza virilizirajućih tumora jajnika povezana je i sa stanjem hipotalamičko-hipofiznog sustava. Prema podacima A. D. Dobračeve, razina gonadotropnih hormona u pacijentica s takvim tumorima može biti različita: niska, visoka i normalna, a njihova sekrecija nema karakteristične značajke. Istodobno, kod pacijentica su utvrđeni poremećaji gonadotropne regulacije na razini interakcije LH s receptorom, a HG nisu potrebni za održavanje sekrecije androgena tumorom.

Uloga genetskih poremećaja nije utvrđena.

Patološka anatomija. Virilizirajući tumori jajnika su neoplazme strome spolne vrpce koje kombiniraju hormonski ovisne i hormonski ovisne tumore složene geneze. Prema klasifikaciji WHO-a (1977.), pripadaju skupini lipidnih stanica ili lipoidnih stanica. Granulozni tumor, tekom i androblastom različitog stupnja diferencijacije mogu uzrokovati razvoj virilizacijskog sindroma kod žena.

Granulozocelularni tumori češći su kod žena starijih od 40 godina; obično su jednostrani i često maligni. Makroskopski su inkapsulirani čvor promjera do 10 cm na presjeku čvrstog, solidno-cističnog ili cističnog tipa. Te značajke određuju njihovu konzistenciju. Cistične šupljine su jedno- ili višekomorne, ispunjene prozirnim i/ili hemoragičnim sadržajem, seroznim ili sluzavim. Mikroskopski tumor ima raznoliku strukturu: diskompleksiranu, folikuloliku, trabekularnu, alveolarnu, adenomatoznu, sarkomatoidnu itd. Tumorske stanice su male. Jezgre su relativno velike, guste, rijetko vezikularne s brazdama, što im daje izgled zrna kave. U malignim varijantama nalaze se divovske ružne jezgre, mitotičke figure, ponekad atipične. Tumorske stanice mogu formirati male strukture nalik rozeti s bezstrukturnim bazofilnim masama u središtu, tzv. Koll-Exnerova tjelešca.

Njihova citoplazma često sadrži lipidne inkluzije. Virilizirajuće varijante tumora granulosa stanica sadrže tekalnu komponentu izraženu u različitim stupnjevima, koju tvore ili tipične tekalne stanice koje tvore čvrste strukture ili nakupine malih stanica sličnih fibroblastima. Tekalne stanice obje vrste pokazuju visoku aktivnost enzima steroidogeneze: 3beta-hidroksisteroid dehidrogenaze, glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, NAD- i NADP-tetrazolij reduktaze, kao i značajnu količinu lipida: kolesterola, njegovih estera i fosfolipida. Karakteriziraju ih ultrastrukturne značajke svojstvene stanicama koje proizvode steroide. U stanicama granulosa stanične komponente također se detektiraju enzimi steroidogeneze, s izuzetkom 3beta-oksisteroid dehidrogenaze, ali njihova je aktivnost neusporedivo niža nego u stanicama tekalne komponente.

Dakle, glavni izvor androgena u virilizirajućim tumorima granulosa stanica očito je njihova tekalna komponenta.

Tekom je najčešći virilizirajući tumor jajnika. Maligne varijante su rijetke, u prosjeku 4-5% slučajeva. Tekomi su obično jednostrani, bez vidljive kapsule. Promjer tumora kreće se od 1 do 5 cm, rijetko - do 20-25 cm. Po konzistenciji su gusto elastični, površina im je glatka ili fino gomoljasta, a na presjeku su oker-žuti, često pjegavi. Distrofični procesi, posebno kod velikih tumora, dovode do pojave šupljina glatkih stijenki sa seroznim ili želatinastim sadržajem, ponekad s primjesom krvi. U jajniku gdje je tekom lokaliziran, korteks je očuvan, ali u stanju izražene atrofije, posebno njegovo intersticijsko tkivo. Suprotni jajnik je hipoplastičan, ponekad s fokalnom hiperplazijom "strome" i/ili tekomatozom.

Virilizirajući tekomi su vrsta luteiniziranih tekoma; formiraju ih epiteloidne stanice slične stanicama theca interna folliculi. Tumorske stanice tvore polja, vrpce i gnijezda; citoplazma je obilna, oksifilna, sitnozrnata i sadrži lutein i razne lipide. Jezgre su relativno velike, s jasno prepoznatljivim nukleolima. Tumorske stanice pokazuju visoku aktivnost enzima koji osiguravaju procese biosinteze spolnih steroida, što odražava njihovu visoku funkcionalnu aktivnost. Postoji određena veza između aktivnosti enzima steroidogeneze i sadržaja lipida u stanici: što je više lipida, posebno esterificiranog kolesterola, to je niža aktivnost enzima i obrnuto. Mali udio tekoma ima fenomene nuklearnog atipija; kod njih se rijetko opaža povećana mitotička aktivnost. Maligni tekomi karakteriziraju nuklearni i stanični polimorfizam i atipizam, prisutnost atipičnih mitotičkih figura i destruktivni rast. Recidivi i metastaze javljaju se rijetko.

Androblastomi (arenoblastom, tubularni adenom, tumor sustentocita i glandulocita, maskulinomi itd.) su rijetko uočeni tumori jajnika koji uzrokuju razvoj virilizacijskog sindroma. Javljaju se u bilo kojoj dobi, ali najčešće između 20. i 30. godine života. Obično su to jednostrani benigni tumori, promjera od 1 do 10 cm ili više. Mikroskopski se razlikuju visoko diferencirane, intermedijarne i slabo diferencirane varijante.

Među prvima postoje 4 oblika, od kojih se dva sastoje od Sertolijevih stanica: tubularni adenom (Pickov adenom) i androblastom s nakupljanjem lipida, tumor Sertolijevih i Leydigovih stanica te Leydigom. Svi ovi oblici mogu uzrokovati sindrom virilizacije, ali se najčešće razvija u posljednja 3 tipa. Tubularni adenom nastaje od blisko raspoređenih monomorfnih tubularnih ili pseudotubularnih struktura stanica Sertolijevog tipa. Pseudotubularne strukture, ili takozvani čvrsti tubuli, su izdužene i nalikuju sjemenskim tubulima prepubertetskih testisa. U nekim slučajevima postoje i područja trabekularne, difuzne ili kribriformne strukture, često s tipičnim Kohlexnerovim tjelešcima.

Glavnina tumorskih stanica bogata je citoplazmatskim lipidima. Riječ je o tubularnom androblastomu s nakupljanjem lipida ili takozvanom lipidnom folikulomu. No, elektronska mikroskopija dokazala je da ih u svim tim slučajevima tvore Sertolijeve stanice. Virilni sindrom najčešće se javlja kod žena s tumorima miješane strukture - od Sertolijevih i Leydigovih stanica. Omjer tubularnih struktura i Leydigovih stanica varira od tumora do tumora, kao i stupanj diferencijacije žljezdane komponente. Tumori samo od Leydigovih stanica očito nastaju iz prekursora hilusa ili stanica strome jajnika. U prvom slučaju lokalizirani su u obliku čvora u mezovariju, a u drugom - u srži jajnika.

Većina tumora je benigna, iako su u literaturi opisani slučajevi metastaza takvih tumora, koji su uzrokovali smrt pacijenata. Glavni izvor testosterona u tumorima su Leydigove stanice i, u manjoj mjeri, Sertolijeve stanice.

Androblastomi intermedijarnog tipa razlikuju se od visoko diferenciranih snažnim razvojem mezenhimalne strome. Nisko diferencirani androblastomi karakteriziraju se prevlasti stromalne komponente, koja podsjeća na sarkom, nad epitelnom komponentom, predstavljenom pseudotubularnim strukturama iz atipičnih Sertolijevih stanica. U kontralateralnom jajniku opaža se izražena stromalna hiperplazija.

Tumori lipidnih stanica jajnika su skupni pojam koji uključuje neoplazme nejasne ili upitne histogeneze. Uključuju tumore iz distopija nadbubrežne kore, Leydigovih stanica (iz njihovih jajničkih analoga - hilusnih stanica), kao i luteome, stromalne luteome ili, ako je žena trudna, luteome trudnoće. Svi ovi tumori su objedinjeni u jednu skupinu na temelju toga što se sastoje od stanica s morfologijom tipičnom za stanice koje proizvode steroide i sadrže velike količine lipokromskog pigmenta, kao i lipide povezane s procesima steroidogeneze (kolesterol i njegovi esteri).

Međutim, tim tumorima nedostaju topografske i mikroskopske značajke potrebne za njihovu identifikaciju. Tumori lipidnih stanica uglavnom su benigni. Maligne varijante nalaze se među tumorima distopije kore nadbubrežne žlijezde. Neoplazme lipidnih stanica moraju se razlikovati od androblastoma kore nadbubrežne žlijezde, jajnika, drugih virilizirajućih tumora i stromalne tekomatoze jajnika, praćene sindromom virilizacije. Patohistološki pregled uklonjenog tumora, uzimajući u obzir njegovu lokalizaciju, odlučujući je u postavljanju dijagnoze.

Neoplazme iz distopije nadbubrežnog tkiva su rijetke. Javljaju se u bilo kojoj dobi. Uglavnom su jednostrane, mogu doseći velike veličine, imaju oblik jasno definiranog čvora oker-žute boje. Tumorske stanice tvore obilno vaskularizirane vrpce i stupce, njihova citoplazma je bogata lipidima (slobodni i vezani kolesterol). Na histološkim preparatima izgleda pjenasto ili "prazno". Snažan dokaz podrijetla tumora iz ektopičnog nadbubrežnog tkiva je njegovo lučenje kortizola. Ovi tumori su često maligni.

Neoplazme iz hilusnih (Leydigovih) stanica, koje pripadaju ovoj skupini, karakteriziraju se malom veličinom, žutom bojom na presjeku, obiljem citoplazmatskih lipida i ponekad Reinkeovih kristala.

Stromalni luteomi su rijedak tumor jajnika. Češći su kod žena u postmenopauzi. Nalaze se u debljini korteksa; sastoje se od luteiniziranih stanica intersticijskog tkiva korteksa. Ovi tumori su obično multipli, često bilateralni i često su praćeni stromalnom tekomatozom jajnika.

Ako se luteinizirani virilizirajući tumor jajnika ne može klasificirati kao jedan od gore navedenih tipova, treba ga uključiti u kategoriju nespecifičnih lipidnih tumora. Jajnik s virilizirajućim tumorom pokazuje atrofične promjene s gubitkom dijela folikularnog aparata i fenomenima kompresije. Drugi jajnik je ili hipotrofičan ili mikroskopski nepromijenjen. Mikroskopski se može uočiti patologija karakteristična za stromalnu tekomatozu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Simptomi virilizirajući tumori jajnika

Simptomi virilizirajućih tumora jajnika određeni su razinom i biološkom aktivnošću androgena koje tumor luči i ne ovise o morfološkoj strukturi tumora. Poznato je da s istom histologijom tumori mogu biti androgeno-produkirajući i estrogeno-produkirajući te uzrokovati odgovarajuću kliničku sliku.

Jedan od prvih simptoma virilizirajućih tumora jajnika je nagli prestanak menstruacije - amenoreja, rjeđe mu prethodi kratko razdoblje nepravilnih, oskudnih menstruacija - oligoopsomenoreja. U slučaju mješovite proizvodnje androgena od strane tumora, moguća je i metroragija (acikličko krvarenje iz maternice), često u obliku točkastog krvavog iscjetka.

Progresivni hirzutizam javlja se istovremeno s menstrualnom disfunkcijom, zatim tzv. androgena alopecija, tj. ćelavost muškog tipa. Glas prilično brzo postaje grublji. Postaje uočljiva defeminizacija - nestanak sekundarnih ženskih spolnih karakteristika. Mliječne žlijezde se smanjuju u veličini i postaju "mlohave", masne naslage na bokovima nestaju, tip tijela se približava muškom. Tijekom ginekološkog pregleda privlače pažnju hipertrofija i virilizacija klitorisa. Sluznice postaju atrofične, s cijanotičnom nijansom. Veličina maternice se smanjuje, ponekad je moguće palpirati povećani jajnik.

Kolpocitološki pregled otkriva smanjenje CI na 0, te prevlast parabazalnih i bazalnih epitelnih stanica. Simptom "zjenice" je negativan.

Svi navedeni znakovi su oštro izraženi, pojavljuju se iznenada (pacijenti mogu točno naznačiti od kojeg su mjeseca oboljeli) i brzo napreduju. U slučaju miješane androgeno-estrogenske sekrecije, naznačeni simptomi možda neće biti toliko izraženi.

Kod virilizirajućih tumora jajnika, izlučivanje estrogena može biti smanjeno, normalno ili povećano. Razina izlučivanja 17-KS u urinu je vrlo individualna, prema našim podacima, od 22,53 do 206,63 μmol/s, u prosjeku - (53,73±3,81) μmol/s, n=38, što značajno smanjuje dijagnostičku vrijednost ovog pokazatelja. Pri određivanju frakcija 17-KS, androsteron je bio značajno povećan - (9,36±1,04) μmol/s kod n=7 i 11-oksidirani 17-KS - (7,62±0,93) μmol/s kod n=6. Izlučivanje 17=OCS nije se razlikovalo od norme - (12,9±1,15) μmol/s kod n=37.

Pouzdaniji pokazatelj androgene funkcije jajnika je razina T u plazmi. Njegova razina kod svih pacijentica s OVF značajno premašuje normu - (15,58±0,92) nmol/l, a norma je (1,47±0,41) nmol/l. Stupanj njegovog rasta određuje težinu virilizacijskog sindroma u cjelini. Nije pronađena korelacija između razine T i veličine tumora.

Sadržaj HG (LH i FSH) u virilizirajućim tumorima jajnika obično nije poremećen. Prema našim podacima, razina LH u prosjeku je bila (11,53±2,5) U/l za n=8; FSH - (8,1±2,7) U/l za n=7. Kod 4 pacijentice razina prolaktina bila je normalna - (588±177) mU/l, a kod ostalih je bila značajno povišena - (3249±1011) mU/l. Galaktoreja nije uočena kod ovih pacijentica.

Kod svih pacijentica mlađih od 18 godina, koštana dob na rendgenskim snimkama šake odgovarala je spolnoj zrelosti - zone rasta bile su zatvorene, što je vjerojatno posljedica anaboličkog učinka androgena. Kod pacijentica s virilizirajućim tumorima jajnika nisu pronađeni poremećaji metabolizma proteina, ugljikohidrata i minerala. Otprilike četvrtina pacijentica bila je pretila.

Među značajkama tijeka potrebno je istaknuti brzo napredovanje svih simptoma bolesti. Razvoj virilizirajućih tumora jajnika tijekom trudnoće nije isključen. Neke pacijentice imaju znakove hipotalamičko-hipofiznih poremećaja, poput pretilosti II (15%) i III (10%) stupnja, ružičastih strija na bedrima (5%), prisutnosti endokranioze na rendgenskoj snimci lubanje (32%), povišenog krvnog tlaka, neurološke mikrosimptomatologije (10%), karakterističnih promjena na EEG-u (3%). Prisutnost ovih simptoma ponekad značajno komplicira dijagnozu.

Zanimljivi su podaci o stanju nadbubrežnih žlijezda kod virilizirajućih tumora jajnika.

Dijagnostika virilizirajući tumori jajnika

Dijagnostika i diferencijalna dijagnostika virilizirajućih tumora jajnika. Nije teško posumnjati na virilizirajući tumor s izraženom kliničkom slikom, ali je često prilično teško identificirati izvor hiperandrogenizma. Dijagnoza se temelji na naznačenim kliničkim manifestacijama, značajnom porastu razine T u plazmi i nije teška ako je tumor dovoljno velik da se lako palpira. Međutim, virilizirajući tumori jajnika rijetko su veliki, često im je promjer 1-2 cm, što ne dopušta otkrivanje tumora čak ni pneumopelvigrafijom ili laparoskopijom.

Osim toga, moguća je prisutnost bilateralnih virilizirajućih tumora jajnika, što također komplicira dijagnostiku. Istodobno, uvođenje laparoskopije i ultrazvuka u praksu značajno je proširilo dijagnostičke mogućnosti. Međutim, kod vrlo malih veličina tumora i promjena na nadbubrežnim žlijezdama, lokalna dijagnoza je također teška. U takvim slučajevima, metoda odvojene kateterizacije vena jajnika i nadbubrežnih žlijezda s uzorkovanjem krvi za razinu androgena je od velike vrijednosti. Mogu se koristiti limfografija i flebografija.

Funkcionalni test s DM i hCG kod virilizirajućih tumora jajnika nije informativan, budući da se ne opaža pouzdano smanjenje ili povećanje razine T u krvi, ali prisutnost tumora u tijelu naznačena je visokom početnom razinom T.

Prilikom određivanja virilizirajućih tumora jajnika ne treba zaboraviti na mogućnost metastaza. Rendgenski pregled pacijenata je obavezan.

Virilizirajuće tumore jajnika treba razlikovati od androsteroma, glukandrosteroma, tekomatoze strome jajnika i postpubertalne disfunkcije kore nadbubrežne žlijezde.

Kod androsteroma je klinička slika ista kao i kod virilizirajućih tumora jajnika, jedina razlika je izvor hiperandrogenizma. Osim toga, kod ovih tumora, u pravilu, povećano je izlučivanje 17-KS u urinu, a kod glukandrosteroma - i 17-OCS. Uvođenje DM-a ne smanjuje njihovu povećanu razinu.

Metode lokalne dijagnostike (retropneumoperitoneum, ultrazvuk, kompjuterizirana tomografija) pomažu u identificiranju tumora nadbubrežne žlijezde, dok slične metode pregleda jajnika određuju njihovu hipoplaziju.

Kod postpubertalne disfunkcije nadbubrežne kore sa simptomima virilizacije i menstrualnom disfunkcijom, detektira se povećano izlučivanje 17-KS urinom i visoke razine T u krvi, koje DM dobro suzbija. Istovremeno otkrivena bilateralna hiperplazija nadbubrežne kore i hipoplazija jajnika konačno rješavaju dijagnozu.

Kod teške stromalne tekomatoze jajnika često se opažaju simptomi virilizacije, uključujući alopeciju, virilizaciju klitorisa i grubljenje glasa, tj. klinička slika je uvelike slična onoj kod OVS-a. Međutim, kod stromalne tekomatoze jajnika u pravilu postoje simptomi hipotalamičko-hipofiznih poremećaja, područja hiperpigmentacije kože, a mogu se pojaviti i poremećaji metabolizma ugljikohidrata. Bolest općenito sporo napreduje, a razina T je niža nego kod OVS-a. Pod utjecajem DM-a, razina T značajno se smanjuje, a stimulacija hCG-om uzrokuje značajno povećanje. Povećanje veličine jajnika je bilateralno.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Liječenje virilizirajući tumori jajnika

Liječenje virilizirajućih tumora jajnika je samo kirurško. S obzirom na podatke dostupne u literaturi o neuroendokrinim poremećajima nakon uklanjanja jajnika, čak i jednog, te mladu dob pacijentica, mnogi autori pridržavaju se blage, organoprezervne taktike - uklanjanja tumora uz maksimalno očuvanje zdravog tkiva jajnika i obaveznu biopsiju drugog jajnika.

Maternica se u svim slučajevima čuva. Kako naglašava SS Selitskaya (1973.), očuvanje zdravog jajnika je prevencija endokrinih poremećaja, koji su pozadina za razvoj tumora i recidiva. Samo kod menopauzalnih pacijentica moguće je ukloniti oba jajnika i izvršiti supravaginalnu amputaciju tijela maternice. Pregled cijele zdjelice i omentuma je obavezan kako bi se isključile metastaze. RT Dtsamyan preporučuje aktivniju kiruršku taktiku: ekstirpaciju ili supravaginalnu amputaciju tijela maternice s dodacima, ali napominje da rezultati liječenja pacijentica s virilizirajućim tumorima jajnika više ovise o histološkom tipu nego o razlikama u metodama liječenja.

Prema podacima istraživanja, sve pacijentice reproduktivne dobi pokazale su obnovu menstrualne funkcije, nestanak znakova defeminizacije, hirzutizma i alopecije te omekšavanje glasa. Neke su žene zatrudnjele u različito vrijeme nakon operacije, što je završilo hitnim porodom ili umjetnim pobačajem.

Ni u jednom slučaju nismo otkrili recidiv bolesti niti kasne metastaze.

Nakon operacije dolazi do brzog i stabilnog pada razine T na normalne vrijednosti. Po našem mišljenju, razina T nakon operacije može se koristiti kao pokazatelj recidiva tumora. Kemoterapija u postoperativnom razdoblju provodi se samo u slučaju postojećih udaljenih metastaza. Pacijenti trebaju biti pod dispanzerskim promatranjem uz obaveznu kontrolu funkcije jajnika TFD-om. U slučaju poremećaja ovulacije koristimo terapiju usmjerenu na njezinu stimulaciju, za što se može koristiti cijeli arsenal hormonskih sredstava (SEGP, čisti progestini, klomifen itd.). Obnavljanje ovulacije kao pokazatelja pune funkcije jajnika smatramo nužnim uvjetom za sprječavanje recidiva.

Prognoza

Prognoza za virilizirajuće tumore jajnika u odsutnosti metastaza je povoljna.

Radna sposobnost nije smanjena.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]