Multipli mijelom

Multipli mijelom (mijelomatoza; mijelom plazma stanica) je tumor plazma stanica koji proizvodi monoklonski imunoglobulin koji napada i uništava obližnju kost.

Najčešće manifestacije bolesti su bol u kostima, zatajenje bubrega, hiperkalcemija, anemija i ponavljajuće infekcije. Dijagnoza zahtijeva prisutnost M-proteina (često prisutnog u urinu, a odsutnog u serumu), destruktivne promjene u kostima, određivanje lakih lanaca u urinu i povećan broj plazma stanica u koštanoj srži. Obično je potrebna biopsija koštane srži. Specifična terapija uključuje standardnu kemoterapiju (obično s alkilirajućim sredstvima, glukokortikoidima, antraciklinima, talidomidom) i visoke doze melfalana s autolognom transplantacijom perifernih matičnih stanica.

Incidencija multiplog mijeloma je 2 do 4 na 100 000 stanovnika. Omjer muškaraca i žena je 6:1, a većina pacijenata je starija od 40 godina. Incidencija kod crnaca je dvostruko veća nego kod bijelaca. Etiologija je nepoznata, iako kromosomski i genetski čimbenici, zračenje i kemijski spojevi igraju ulogu.

[ 1 ], [ 2 ]

Patofiziologija multiplog mijeloma

Plazma stanica tumora (plazmacitomi) proizvode IgG u oko 55% i IgA u oko 20% pacijenata s multiplim mijelomom. Bence-Jonesova proteinurija, koja je prisutnost slobodnih monoklonskih lakih lanaca K ili X u urinu, nalazi se u 40% ovih pacijenata. U 15-20% pacijenata plazma stanice izlučuju samo Bence-Jonesov protein. Ovi pacijenti imaju veću učestalost uništavanja kostiju, hiperkalcemije, zatajenja bubrega i amiloidoze nego drugi pacijenti s mijelomom. IgD mijelom javlja se u oko 1% slučajeva.

Difuzna osteoporoza ili lokalizirano uništavanje koštanog tkiva najčešće se razvija u zdjeličnim kostima, kralježnici, rebrima i lubanji. Lezije su uzrokovane zamjenom koštanog tkiva širećim plazmocitomom ili aktivacijom osteoklasta citokinima koje luče maligne plazma stanice. Osteolitičke lezije su obično višestruke, ali se ponekad nalaze i pojedinačni intraosealni tumori. Ekstraosealni plazmocitomi su rijetki, ali se mogu naći u bilo kojem tkivu, posebno u gornjim dišnim putovima.

Obično su prisutne hiperkalcemija i anemija. Često je zatajenje bubrega (mijelom bubrega), uzrokovano punjenjem bubrežnih tubula proteinskim masama, atrofijom epitelnih stanica tubula i razvojem intersticijske fibroze.

Povećana osjetljivost na bakterijske infekcije posljedica je smanjene proizvodnje normalnog imunoglobulina i drugih čimbenika. Sekundarna amiloidoza javlja se u 10% bolesnika s mijelomom, najčešće u bolesnika s Bence-Jonesovom proteinurijom.

Simptomi multiplog mijeloma

Uporna bol u kostima (osobito u kralježnici i prsima), zatajenje bubrega i ponavljajuće bakterijske infekcije najčešće su manifestacije multiplog mijeloma. Patološke frakture su česte. Uništavanje kralježaka može rezultirati kompresijom leđne moždine i paraplegijom. Dominantni simptom je često anemija, što može biti jedini razlog za pregled pacijenta; neki pacijenti imaju manifestacije sindroma hiperviskoznosti (vidi dolje). Periferna neuropatija, sindrom karpalnog tunela, abnormalno krvarenje i simptomi hiperkalcemije (npr. poliurija, polidipsija) su česti. Limfadenopatija i hepatosplenomegalija su rijetke kod pacijenata s multiplim mijelomom.

Dijagnoza multiplog mijeloma

Na multipli mijelom se sumnja kod pacijenata starijih od 40 godina s neobjašnjivom boli u kostima (osobito noću ili tijekom odmora), drugim tipičnim simptomima ili laboratorijskim abnormalnostima poput povišenih razina proteina u krvi i mokraći, hiperkalcemije, zatajenja bubrega ili anemije. Evaluacija uključuje rutinske krvne slike, elektroforezu proteina, radiografski pregled i pregled koštane srži.

Varijante manifestacija multiplog mijeloma

Oblik	Karakteristično
Ekstramedularni plazmocitom	Plazmacitomi se nalaze izvan koštane srži.
Solitarni plazmocitom kosti	Pojedinačna koštana lezija plazmocitoma, koja obično proizvodi M protein
Osteosklerotski mijelom (POEMS sindrom)	Polineuropatija (kronična upalna polineuropatija), organomegalija (hepatomegalija, splenomegalija, limfadenopatija), endokrinopatija (npr. ginekomastija, atrofija testisa), M-protein, promjene na koži (npr. hiperpigmentacija, pojačan rast dlaka)
Nesekretorni mijelom	Odsutnost M-proteina u serumu i urinu, prisutnost M-proteina u plazma stanicama

Standardne krvne pretrage uključuju kompletnu krvnu sliku, sedimentaciju eritrocita i biokemiju krvi. Anemija je prisutna kod 80% pacijenata, obično normocitno-normokromna s stvaranjem višestrukih aglutinata, obično uključujući 3 do 12 crvenih krvnih stanica.

Broj bijelih krvnih stanica i trombocita obično je normalan. Razina uree u krvi (BUN), kreatinina u serumu i mokraćne kiseline često su povišene, a sedimentacija eritrocita (ESR) može premašiti 100 mm/h. Anionski jaz je ponekad nizak. Hiperkalcemija je prisutna pri dijagnozi u 10% pacijenata.

Provodi se elektroforeza proteina seruma i, ako se ne dobije definitivan rezultat, provodi se elektroforeza proteina koncentrata urina u 24-satnoj dozi. Elektroforeza proteina seruma detektira M-protein u 80-90% pacijenata. Preostalih 10-20% pacijenata obično detektira slobodne monoklonske lake lance (Bence-Jonesov protein) ili IgD. Kod ovih pacijenata, elektroforeza proteina urina gotovo uvijek detektira M-protein. Imunofiksacijska elektroforeza identificira imunoglobulinsku klasu M-proteina i često detektira protein lakog lanca ako je imunoelektroforeza proteina seruma bila lažno negativna. Imunofiksacijska elektroforeza preporučuje se ako je elektroforeza proteina seruma bila negativna i postoji jaka sumnja na mijelom.

Radiografski pregled uključuje opće slike skeletnih kostiju. U 80% slučajeva postoji difuzna osteoporoza ili litičke promjene zaobljenih kostiju. Radionuklidno skeniranje kostiju obično nije informativno. Magnetska rezonancija (MR) može pružiti detaljniju sliku i preporučuje se ako postoji bol i neurološki simptomi, a nema podataka na konvencionalnoj radiografiji.

Također se provodi aspiracija i biopsija koštane srži, koje otkrivaju difuznu distribuciju ili nakupljanje plazma stanica, što ukazuje na prisutnost tumora koštane srži. Oštećenje koštane srži obično je neravnomjerno i češće se utvrđuje povećan broj plazma stanica s različitim stupnjevima sazrijevanja. Ponekad je broj plazma stanica normalan. Morfologija plazma stanica ne ovisi o klasi sintetiziranog imunoglobulina.

Kod pacijenta sa serumskim M-proteinom postoji razlog za sumnju na mijelom ako je razina Bence-Jonesove proteinurije veća od 300 mg/24 h, osteolitičke lezije (bez dokaza o metastatskom raku ili granulomatoznoj bolesti) i prisutnost povišenih plazma stanica u koštanoj srži.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Liječenje multiplog mijeloma

Pacijentima je potrebna opsežna potporna njega. Ambulantna potporna njega pomaže u održavanju gustoće kostiju. Analgetici i palijativne doze radioterapije (18-24 Gy) mogu ublažiti bol u kostima. Međutim, radioterapija može ometati kemoterapiju. Svi pacijenti također bi trebali primati bisfosfonate, koji smanjuju rizik od komplikacija na skeletu, ublažavaju bol u kostima i imaju antitumorsko djelovanje.

Adekvatna hidratacija sprječava oštećenje bubrega. Čak i pacijenti s dugotrajnom, masivnom Bence-Jonesovom proteinurijom (10-30 g/dan) mogu očuvati bubrežnu funkciju ako održavaju izlučivanje urina veće od 2000 ml/dan. Kod pacijenata s Bence-Jonesovom proteinurijom, dehidracija koja prati primjenu visokoosmolarnog intravenskog kontrastnog sredstva može uzrokovati akutno zatajenje bubrega.

Hiperkalcemija se liječi obilnom hidratacijom i bisfosfonatima, ponekad i prednizolonom 60-80 mg oralno dnevno. Iako većini pacijenata nije potreban alopurinol, 300 mg dnevno je indicirano u prisutnosti zatajenja bubrega ili simptoma hiperurikemije.

Indicirano je profilaktičko cijepljenje protiv pneumokokne infekcije i gripe. Antibiotici se propisuju za dokumentirane bakterijske infekcije, a rutinska profilaktička primjena antibiotika se ne preporučuje. Profilaktički intravenski imunoglobulin može smanjiti rizik od infektivnih komplikacija i obično se propisuje pacijentima s čestim recidivnim infekcijama.

Rekombinantni eritropoetin (40 000 U potkožno 3 puta tjedno) koristi se kod pacijenata s anemijom koja se ne korigira kemoterapijom. Ako anemija dovodi do kardiovaskularnih poremećaja, koriste se transfuzije eritrocita. Ako se razvije sindrom hiperviskoznosti, provodi se plazmafereza. Kemoterapija je indicirana za smanjenje M-proteina u serumu ili urinu. Postcitostatska neutropenija može doprinijeti razvoju infektivnih komplikacija.

Standardna kemoterapija obično se sastoji od ciklusa oralnog melfalana [0,15 mg/(kg x dan) oralno] i prednizolona (20 mg 3 puta dnevno) svakih 6 tjedana, s procjenom odgovora nakon 3-6 mjeseci. Polikemoterapija se može provoditi korištenjem različitih režima s intravenoznom primjenom lijekova. Ovi režimi ne poboljšavaju dugoročno preživljavanje u usporedbi s kombinacijom melfalana i prednizolona, ali mogu pružiti brži odgovor kod pacijenata s bubrežnom disfunkcijom. Autologna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica indicirana je za pacijente mlađe od 70 godina s adekvatnom srčanom, jetrenom, plućnom i bubrežnom funkcijom sa stabilnom bolešću ili dobrim odgovorom nakon nekoliko ciklusa standardne kemoterapije. Ovi pacijenti primaju početnu kemoterapiju vinkristinom, doksorubicinom i deksametazonom ili deksametazonom s talidomidom. Kada je potrebna primjena mijeloidnog faktora rasta, ne propisuju se lijekovi koji potiskuju funkciju koštane srži, alkilirajući agensi i nitrozouree. Alogena transplantacija s nemijeloablativnim režimima kondicioniranja (npr. niske doze ciklofosfamida i fludarabina ili radioterapija) može poboljšati preživljenje bez bolesti na 5-10 godina kod nekih pacijenata zbog smanjene toksičnosti i prisutnosti imunološkog alogenog antimijelomskog učinka. Ova metoda je indicirana za pacijente mlađe od 55 godina s dobrom fiziološkom rezervom. Kod relapsa ili refraktornog mijeloma koriste se novi lijekovi (talidomid, imunomodulatorni lijekovi, inhibitori proteasoma); učinkovitost ovih lijekova kao terapije prve linije se proučava.

Terapija održavanja provodi se lijekovima koji nisu kemoterapijski, uključujući interferon, koji pružaju dugotrajne učinke, ali imaju neke nuspojave. Ispituje se upotreba glukokortikoida kao terapije održavanja.

Prognoza za multipli mijelom

Multipli mijelom je progresivna bolest s medijanom preživljavanja od oko 3-4 godine uz standardnu kemoterapiju i oko 4-5 godina uz visoke doze kemoterapije i transplantaciju matičnih stanica. Liječenje poboljšava kvalitetu života i očekivano trajanje života kod 60% pacijenata. Nepovoljni prognostički znakovi pri dijagnozi uključuju visoke razine M-proteina u serumu ili urinu, povišene razine beta ₂ -mikroglobulina u serumu (> 6 μg/ml), difuzne koštane lezije, hiperkalcemiju, anemiju i zatajenje bubrega.