Lijekovi i jetra

Interakcija između lijekova i jetre može se podijeliti na tri aspekta:

1. učinak bolesti jetre na metabolizam lijekova,
2. toksični učinci lijekova na jetru i
3. metabolizam lijekova u jetri. Broj mogućih interakcija je ogroman.

[1], [2], [3], [4]

Učinak bolesti jetre na metabolizam lijekova

Bolest jetre može utjecati složene izlučivanje, biološkoj i farmakokinetike lijekova. Ovi učinci su uključene različite patogenu faktora: crijevnu apsorpciju, vezivanje na proteine plazme, koeficijent uklanjanja jetre i intrahepatičkog portosystemic protok krvi manevriranje, sekrecija žuči, cirkulacije gepatoenteralnaya i bubrežne vrijeme. Konačni rezultat djelovanja lijeka je nepredvidljiv i nije u korelaciji s prirodom oštećenja jetre i njegovoj težini ili rezultata laboratorijskih testova jetre. Stoga, ne postoje opća pravila koja reguliraju promjenu doze lijekova u bolesnika s jetrenom bolesti.

Klinički učinak može se promijeniti bez obzira na biodostupnost lijeka, osobito u kroničnoj bolesti jetre; na primjer, osjetljivost mozga na opijate i sedative često se povećava kod bolesnika s kroničnom bolešću jetre; tako, dovoljno male doze ovih lijekova mogu ubrzati razvoj encefalopatije u bolesnika s cirozom. Mehanizam tog učinka može biti uzrokovan promjenama receptora na lijekove u mozgu.

Oštećenja jetre uzrokovana drogama

U srcu oštećenja jetre uzrokovane lijekovima, postoje različiti mehanizmi, složeni i često nedovoljno jasni. Neki lijekovi imaju izravan toksični učinak, kada se primjenjuju, toksični učinci javljaju često, njihov učinak počinje unutar nekoliko sati nakon ingestije i ovisi o dozi. Drugi lijekovi rijetko dovode do oštećenja, a samo kod osjetljivih osoba; u pravilu, oštećenje jetre javlja se u roku od nekoliko tjedana nakon uzimanja lijeka, ali se ponekad može odgoditi već nekoliko mjeseci. Ove lezije ne ovise o dozi. Takve reakcije rijetko su alergijske; točnije, oni odgovaraju fenomenu idiosinkrazije. Razlika između izravne toksičnosti i idiosinkrazije ne mora uvijek biti jasna; na primjer, neki lijekovi, čiji je toksični učinak prvo povezan s povećanom osjetljivošću, mogu oštetiti stanične membrane zbog izravnog toksičnog učinka međuprodukata metabolita.

Unatoč činjenici da trenutno ne postoji sustav klasifikacije oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima, mogu se identificirati akutne reakcije (hepatocelularna nekroza), kolestaza (s ili bez upale) i mješovite reakcije. Neki lijekovi mogu uzrokovati kronično oštećenje, što u rijetkim slučajevima dovodi do rasta tumora.

Česte reakcije hepatotoksičnih lijekova

Lijek	Reakcija
Paracetamol	Akutna izravna hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Alopurinol	Niz akutnih reakcija
Gljiva bijela greba (Amanita)	Akutna izravna hepatocelularna toksičnost
Aminosalicilna kiselina	Niz akutnih reakcija
Amiodaron	Kronična toksičnost
Antibiotici	Niz akutnih reakcija
Antineoplastična sredstva	Mješovite akutne reakcije
Derivati arsena	Kronična toksičnost
Aspirin	Niz akutnih reakcija
C-17-alkilirani steroidi	Akutna kolestaza, tip steroida
Khlorpropamid	Akutna kolestaza, tip fenotiazina
Diklofenak	Akutna idiosinkratska hepatocelularna toksičnost
Erythromycin estolate	Akutna kolestaza, tip fenotiazina
Halothane (anestetički agens)	Akutna idiosinkratska hepatocelularna toksičnost
Heptički antitumorski lijekovi za intraarterijsku primjenu	Kronična toksičnost
Inhibitori HMGCOoA reduktaze	Niz akutnih reakcija
Ugljikovodični	Akutna izravna hepatocelularna toksičnost
Indometacin	Akutna idiosinkratska hepatocelularna toksičnost
željezo	Akutna izravna hepatocelularna toksičnost
Isoniazid	Akutna idiosinkratska hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Metotreksat	Kronična toksičnost
Metildopa	Akutna idiosinkratska hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Metïltestosteron	Akutna kolestaza, tip steroida
Inhibitori monoamin oksidaze	Akutna idiosinkratska hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Nikotinska kiselina	Kronična toksičnost
Nitrofurantoin	Kronična toksičnost
Fenotiazini (npr. Klorpromazin)	Akutna kolestaza, tip fenotiazina; kronična toksičnost
Fenilbutazon	Akutna kolestaza, tip fenotiazina
Fenitoin	Akutna idiosinkratska hepatocelularna toksičnost
Fosfor	Akutna izravna hepatocelularna toksičnost
Propylthiouracil	Akutna idiosinkratska hepatocelularna toksičnost
Kinidin	Mješovite akutne reakcije
Sulfonamidi	Mješovite akutne reakcije
Tetraciklin, visoke doze in / in	Akutna izravna hepatocelularna toksičnost
Triciklički antidepresivi	Akutna kolestaza, tip fenotiazina
Valproat	Niz akutnih reakcija
Vitamin A	Kronična toksičnost
Oralni kontraceptivi	Akutna kolestaza, tip steroida

Hepatocelularna nekroza

Prema mehanizmu razvoja, hepatocelularna nekroza može biti povezana s izravnom toksicnom akcijom i idiosinkrazijom, iako je ta razlika nešto umjetna. Glavna značajka je povećanje razine aminotransferaza, često do izuzetno visokih vrijednosti. Pacijenti s blagom ili umjerenom hepatocelularnom nekrozom mogu razviti kliničke manifestacije hepatitisa (npr. Žutica, slabost). Teška nekroza može se pojaviti kao fulminantni hepatitis (npr. Zatajenje jetre, poremećajna encefalopatija).

Izravna toksičnost. Većina lijekova koji imaju izravni hepatotoksični učinak uzrokuju nekrozu jetre ovisnu o dozi; Drugi organi (na primjer, bubrezi) često su pogođeni.

Izravno hepatotoksično oštećenje u primjeni propisanih lijekova može se spriječiti ili minimizirati ako se strogo poštuju preporuke o maksimalnim dozama lijeka i promatra stanje bolesnika. Otrovanje s izravnim hepatotoksinima (npr. Paracetamol, pripravci od željeza, blijedi grebe) često dovodi do gastroenteritisa nekoliko sati. Međutim, oštećenje jetre može se pojaviti tek nakon 1-4 dana. Korištenje kokaina ponekad uzrokuje akutnu hepatocelularnu nekrozu - vjerojatno zbog razvoja hepatocelularne ishemije.

Idiosinkrazija. Lijekovi mogu uzrokovati akutnu hepatocelularnu nekrozu, koja je čak histološki teško razlikovati od viralnog hepatitisa. Mehanizmi njegovog razvoja nisu sasvim jasni i vjerojatno se razlikuju za različite pripreme. Najopsežniji isonijazid i halotan.

Mehanizam razvoja rijetkog halotanom induciranu hepatitisa je neizvjestan, ali mogu uključivati nastajanje reaktivne međuprodukte, stanice hipoksije, peroksidacije lipida i autoimune lezija. Čimbenici rizika uključuju pretilost (možda zbog taloženja halotanskih metabolita u masnom tkivu) i ponovljene anestezije u relativno kratkim vremenskim razdobljima. Hepatitis se obično razvija za nekoliko dana (do 2 tjedna) nakon primjene lijeka, koji se manifestira vrućicom; tijek hepatitisa je često teška. Ponekad postoji eozinofilija ili osip na koži. Smrtnost doseže 20-40% u slučaju teške žutice, ali preživjeli pacijenti obično se potpuno oporavljaju. Metoksifluran i enfluran - slični halotan anestetici - mogu uzrokovati isti sindrom.

Cholestasia

Mnogi lijekovi uglavnom uzrokuju reakciju kolestaza. Patogeneza nije potpuno razumljiva, ali se barem klinički i histološki razlikuju dva oblika kolestaza: fenotiazin i steroidni tipovi. Dijagnostički pregled, u pravilu, uključuje neinvazivnu instrumentalnu studiju koja isključuje epitelne opstrukcije. Daljnja istraga (npr, magnetska rezonancija cholangiopancreatography, ERCP, biopsija jetre) potrebno je samo prilikom spremanja kolestazu, unatoč otkazivanju lijeka.

Fenotiazinski tip kolestaze je periportalna upalna reakcija. Imunološke mehanizme potvrđuju promjene poput periodičke eozinofilije ili drugih manifestacija preosjetljivosti, ali također moguća toksična oštećenja jetrenih kanala. Ova vrsta kolestaza javlja se u približno 1% pacijenata koji uzimaju klorpromazin, a rjeđe uz uporabu drugih fenotiazina. Kolestaza je u pravilu akutna i popraćena je groznicom i visokim razinama aminotransferaza i alkalne fosfataze. Diferencijalna dijagnoza kolestaza i extrahepatičke opstrukcije može biti teška, čak i na osnovi biopsije jetre. Ukidanje lijeka obično dovodi do potpune razlučivosti procesa, iako je u rijetkim slučajevima moguće napredovanje kronične kolestije s fibrozom. Slično u kliničkim manifestacijama kolestaze su triciklički antidepresivi, klorpropamid, fenilbutazon, eritromicin estolat i mnogi drugi; ali mogućnost kroničnog oštećenja jetre nije u potpunosti utvrđena.

Steroid vrsta kolestaza vjerojatno je posljedica povećane fiziološkog učinka spolnih hormona na formiranje žuči od imunološkog osjetljivosti ili citotoksični učinak na stanične membrane. Oštećenje ekskretornih kanala, disfunkcija mikrofilamenta, promjene membranske fluidnosti i genetski čimbenici mogu biti važni. Hepatocelularna upala može biti manja ili nepostojeća. Učestalost varira od zemlje do zemlje, u prosjeku 1-2% među ženama koje uzimaju oralne kontraceptive. Karakteristični postupni asimptomatski početak razvoja kolestaza. Razina alkalne fosfataze, aminotransferaza ali razine nisu obično vrlo visoka, a biopsija jetre pokazuje samo žuč zastoj u središnjim zonama s malim portala ili hepatocelularnog oštećenja. U većini slučajeva, nakon prekida lijeka, dolazi do potpunog reverznog razvoja kolestaze, no može se dogoditi dulje trajanje.

Kolestaza tijekom trudnoće usko je povezana s kolestazom uzrokovanom steroidnim lijekovima. Žene s kolestazom trudnoće mogu naknadno razviti kolestazu kod upotrebe oralnih kontraceptiva i obrnuto.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Niz akutnih reakcija

Neki lijekovi uzrokuju miješane oblike disfunkcije jetre, granulomatozne reakcije (npr. Kvinidin, allopurinol, sulfonamidi) ili razne oštećenja jetre koje su teško klasificirati. Inhibitori HMGCoA reduktaze (statini) uzrokuju subklinički porast razine aminotransferaze u 1-2% pacijenata, iako je klinički teška oštećenja jetre rijetka. Mnogi antineoplastični agensi također uzrokuju oštećenje jetre; mehanizmi oštećenja jetre su različiti.

[12], [13], [14], [15], [16],

Kronična bolest jetre

Neki lijekovi mogu uzrokovati kronično oštećenje jetre. Isoniazid, metildopa i nitrofurantoin mogu uzrokovati kronični hepatitis. U odsutnosti fibroze obično se javlja reverzni razvoj. Bolest može početi akutno ili neprimjetno. Postoji svibanj biti napredovanje s razvojem ciroze jetre. U rijetkim slučajevima događa histološki slično kroničnog hepatitisa sa multiplom sklerozom, bolesnici primaju dugoročno paracetamol u niskim dozama, kao što je 3 grama dnevno, iako se tipično koriste veće doze. Ljudi koji zloupotrebljavaju alkohol su više skloni kroničnim oštećenjem jetre, mogućnost koju treba imati na umu kada se slučajno otkriva neobično visoku razinu transaminaza, a posebno akt (podizanja rijetko prelazi 300 ME sa samo alkoholni hepatitis). Amiodarone ponekad uzrokuju kronično oštećenje jetre s Malloryovim tijelima i histološkim znakovima nalik na alkoholnu bolest jetre; patogeneza se temelji na fosfolipidozu staničnih membrana.

Sindrom sličan sklerozirajućem kolangitisu može se razviti intraarterijskom hepatičnom kemoterapijom, posebno s floxuridinom. Pacijenti koji primaju dugotrajnu MTX (obično u psorijaza i reumatoidni artritis), mogu razviti neprimjetno progresivnom fibrozom jetre, posebice alkohola ili dnevni unos lijeka; funkcionalni testovi jetre često su neinformativni, a biopsija jetre je neophodna. Iako fibroza izazvana metotreksatom, klinički rijetki, većina vlasti preporučuju biopsiju jetre ako je ukupna doza dosegne 1.5-2 g, a ponekad i nakon liječenja primarne bolesti. Fibroze jetre bez ciroze koje mogu dovesti do portalne hipertenzije može biti s obzirom na upotrebu pripravaka koji sadrže arsen, prekomjerne doze vitamina A (na primjer, više od 15 000 IU / dan tijekom nekoliko mjeseci) ili nikotinskom kiselinom. U mnogim tropskim i suptropskim zemljama smatra se da je kronična bolest jetre i hepatocelularni karcinom rezultat prehrane koja sadrži aflatoksine.

Pored nastanka holestaze, oralni kontraceptivi mogu ponekad uzrokovati formiranje benignih adenoma jetre; u vrlo rijetkim slučajevima dolazi do hepatocelularnog karcinoma. Adenomi se obično javljaju subklinski, ali mogu biti komplicirani iznenadnim intraperitonalnim rupturama i krvarenjem koje zahtijevaju hitnu laparotomiju. Većina adenoma je asimptomatska i slučajno se dijagnosticira tijekom instrumentalnog pregleda. Budući da oralni kontraceptivi uzrokuju hiperkoagulaciju, povećavaju rizik od tromboze jetrene vene (Badd-Chiari sindrom). Korištenje tih lijekova također povećava rizik od žučnih kamenaca, budući da se povećava količina litogenosti žuči.

[17], [18], [19], [20]

Dijagnoza i liječenje učinka lijekova na jetru

Hepatotoksičnost uzrokovana lijekovima može se pretpostaviti ako pacijent ima neuobičajene kliničke manifestacije bolesti jetre (na primjer, mješoviti ili atipični znakovi kolestaze i hepatitisa); s hepatitisom ili kolestazom, ako su isključeni glavni uzroci; kada se liječi lijekom s poznatom hepatotoksičnosti, čak iu odsutnosti simptoma ili znakova; ili ako se u biopsiji jetre nalaze histološke promjene koje ukazuju na etiologiju lijeka. Razvoj hemolitičke žutice uzrokovanog lijekom može ukazivati na hepatotoksičnost, ali u takvim slučajevima primijećena je hiperbilirubinemija zbog neizravnog bilirubina s normalnim rezultatima drugih funkcionalnih testova jetre.

Nema dijagnostičkih testova koji mogu potvrditi da je oštećenje jetre uzrokovano lijekom. Dijagnoza zahtijeva isključivanje drugih mogućih uzroka (npr instrumentalna ispitivanje isključiti bilijarnog opstrukcije za simptome kolestaza; serološkoj dijagnozi za otkrivanje hepatitis) i vremenski odnos lijeka i razvoj hepatotoksičnosti. Ponovno pojave kliničkih manifestacija toksičnost jetre nakon nastavka lijeka je najvažnije priznanje, ali zbog opasnosti od teških oštećenja jetre u slučaju sumnje na hepatotoksičnosti lijeka obično nije ponovno dodijeljeni. Ponekad je potrebna biopsija kako bi se isključili drugi uvjeti liječenja. Ako dijagnoza nakon pregleda ne bude jasna, možete otkazati lijek koji će vam pomoći u utvrđivanju dijagnoze i imati će terapeutski učinak.

Za neke lijekove koji imaju izravnu hepatotoksičnost (npr. Paracetamol), koncentracija lijeka u krvi može se odrediti kako bi se procijenila vjerojatnost oštećenja jetre. Međutim, ako testovi nisu izvršeni odmah, koncentracija lijeka može se smanjiti. Brojni pripravci biljnog podrijetla koji se neprekidno proizvode uzrokuju toksičnu štetu jetre; u bolesnika s jetrenom bolesti nejasne etiologije, treba prikupiti anamnezu u vezi s upotrebom takvih lijekova.

Liječenje oštećenja lijeka jetre uglavnom je u povlačenju lijeka i mjerama terapije održavanja.

[21], [22], [23], [24]