Letromara

Letromara je lijek protiv raka; sadrži nesteroidnu tvar letrozol koja usporava aktivnost aromataze (usporava procese biogeneze estrogena).

S rastom tkiva neoplazme, ovisno o količini estrogena, uklanjanje stimulacijskog učinka povezanog s njihovom aktivnošću preduvjet je za suzbijanje rasta tumora. U žena u postmenopauzi stvaranje estrogena razvija se uglavnom uz pomoć enzima aromataze koji pretvara androgene koje sintetiziraju nadbubrežne žlijezde (prvenstveno testosteron s androstendionom) u estradiol s estronom. Zbog toga, specifično usporavanje enzima aromataze omogućuje vam suzbijanje biosinteze estrogena unutar tumora, ali i perifernih tkiva. [1]

Indikacije Letromara

Koristi se u takvim situacijama:

• adjuvantno liječenje hormonski pozitivnog invazivnog karcinoma dojke (u ranoj fazi) u žena u postmenopauzi (također za produženo adjuvantno liječenje gore opisane bolesti u žena koje su bile podvrgnute standardnoj adjuvantnoj uporabi tamoksifena 5 godina);
• Liječenje prve linije za hormonski ovisni karcinom dojke (uobičajeno) tijekom postmenopauze;
• terapija u slučaju uobičajenih tipova karcinoma dojke u žena u postmenopauzi (prirodnih ili umjetno induciranih), u slučaju recidiva ili napredovanja bolesti (uz prethodnu primjenu antiestrogena);
• neoadjuvantno liječenje postmenopauzalnog hormonski pozitivnog HER-2 negativnog karcinoma dojke-u slučajevima kada kemoterapija nije prikladna i nije potrebna hitna operacija.

Otpustite obrazac

Lijek se proizvodi u obliku tableta - 10 komada unutar stanične ploče. Unutar kutije nalaze se 3 takva zapisa.

Farmakodinamiku

Letrozol inhibira učinak aromataze tijekom konkurentne sinteze sa podjedinicom navedenog enzima - hemom hemoproteina P 450; kao posljedica toga, oslabljena je biosinteza estrogena u svim tkivima.

U zdravih žena u postmenopauzi, jednokratni udio letrozola, jednak 0,1, 0,5 ili 2,5 mg, smanjuje serumske vrijednosti estrona s estradiolom (u usporedbi s početnim brojevima) za 75-78%, odnosno također 78%. Maksimalno smanjenje zabilježeno je nakon 48-78 sati. [2]

S uobičajenom vrstom karcinoma dojke tijekom postmenopauze, dnevni unos 0,1-0,5 mg letrozola smanjuje vrijednosti estrona s estradiolom, kao i estronskog sulfata unutar krvne plazme za 75-95% početnih vrijednosti. Primjena doza od 0,5+ mg često dovodi do stopa estrona s estrone sulfatom, koje su izvan donjih granica osjetljivosti metode koja se koristi za otkrivanje hormona. To pokazuje da kada se koriste takvi dijelovi, dolazi do intenzivnijeg suzbijanja vezivanja estrogena. Supresija estrogena tijekom terapije podržana je kod svih žena koje koriste lijek.

Farmakokinetika

Apsorpcija.

Letrozol se velikom brzinom potpuno apsorbira unutar gastrointestinalnog trakta (prosječna bioraspoloživost je 99,9%). Hrana slabo smanjuje brzinu apsorpcije (prosječno razdoblje postizanja Tmax letrozola u krvi je 60 minuta kada se daje natašte i 120 minuta kada se konzumira s hranom). Prosječne vrijednosti krvne tvari Cmax su 129 ± 20,3 nmol / l nakon primjene natašte, kao i 98,7 ± 18,6 nmol / l nakon primjene s hranom. U tom slučaju stupanj apsorpcije lijekova se ne mijenja.

Smatra se da male fluktuacije u stopi apsorpcije nemaju klinički značaj, što omogućuje uzimanje letrozola bez obzira na unos hrane.

Postupci distribucije.

Sinteza proteina letrozola je približno 60% (većina je s albuminom (55%)). Pokazatelji tvari unutar eritrocita su oko 80% vrijednosti plazme.

Uvođenjem 2,5 mg letrozola, označenog sa 14C, oko 82% radioaktivnosti unutar krvne plazme pripada nepromijenjenom aktivnom sastojku. Zbog toga je sustavni učinak metaboličkih elemenata tvari prilično slab.

Lijek je opsežan i velikom brzinom se distribuira unutar tkiva. Pretpostavljeni pokazatelji volumena distribucije pri ravnotežnim koncentracijama su približno 1,87 ± 0,47 l / kg.

Metabolički procesi i izlučivanje.

Značajan dio letrozola uključen je u metaboličke procese stvaranjem metaboličkog elementa karbinola koji nije ljekovit - to je glavni mehanizam eliminacije.

Pokazatelji izmjenjivog klirensa lijeka su 2,1 l / h, što je niže od vrijednosti intrahepatične cirkulacije (oko 90 l / h). Napominje se da se transformacija aktivne tvari u metaboličku komponentu ostvaruje uz pomoć izoenzima CYP3A4 s CYP2A6 hemoproteina P450. Stvaranje male količine drugih, još neodređenih metaboličkih elemenata, a osim toga, izlučivanje nepromijenjenih tvari s izmetom i urinom ima mali utjecaj na ukupnu eliminaciju Letromare.

Procijenjeni terminalni poluživot iz krvne plazme je približno 2-4 dana. Uz svakodnevnu primjenu 2,5 mg lijekova, njegove se ravnotežne vrijednosti pojavljuju u razdoblju od 0,5-1,5 mjeseci (približno su sedam puta veće od razine uočene pri jednokratnoj uporabi sličnog obroka). Istodobno, pokazatelj ravnoteže je 1,5-2 puta veći od onih oznaka ravnoteže koje su pretpostavljene proračunima na temelju vrijednosti zabilježenih nakon uvođenja jednokratnog udjela lijeka. Iz toga se može zaključiti da uz svakodnevnu uporabu tvari u obroku od 2,5 mg njezini farmakokinetički parametri postaju blago nelinearni. S obzirom na to da se ravnotežna razina lijeka održava tijekom terapije dugo vremena, može se pretpostaviti da se neće dogoditi kumulacija letrozola.

Pokazatelji linearnosti / nelinearnosti.

Farmakokinetička svojstva letrozola odgovaraju onima nakon uvođenja jednokratne oralne doze do 10 mg (unutar obroka od 0,01-30 mg), a osim toga, nakon dnevnih obroka do 1,0 mg (unutar 0,1-5 mg).

Oralna primjena jednokratnog obroka od 30 mg rezultirala je laganim, ali proporcionalnim povećanjem razine AUC. Korištenje dnevnih doza od 2,5 i 5 mg uzrokuje povećanje pokazatelja AUC -a za oko 3,8, kao i 12 puta (za usporedbu, kada je davana porcija od 1,0 mg dnevno, te su vrijednosti bile 2,5 i 5 puta).

To nam omogućuje zaključiti da preporučeni dnevni unos od 2,5 mg može biti graničan, čijim se uvođenjem može utvrditi disproporcija; u slučaju korištenja dnevne doze od 5 mg, disproporcija postaje uočljivija. Nesrazmjer doziranja najvjerojatnije je povezan sa zasićenjem metaboličkih procesa izlučivanja.

Ravnotežne vrijednosti opažaju se nakon 1-2 mjeseca u slučaju korištenja bilo kojeg od proučavanih režima doziranja (u rasponu od 0,1-5,0 mg dnevno).

Doziranje i administracija

Lijek treba uzimati u dnevnoj dozi od 2,5 mg. U slučaju adjuvantnog (također produženog) liječenja, terapijski ciklus treba nastaviti 5 godina ili do početka recidiva patologije. Kod osoba s metastazama liječenje se nastavlja sve dok simptomi napredovanja bolesti ne postanu vidljivi. U adjuvantnoj terapiji također je potrebno razmotriti mogućnosti korištenja sekvencijalnog režima liječenja (primjena letrozola u razdoblju od 2 godine, nakon čega slijedi prijelaz na trogodišnju primjenu tamoksifena).

S neoadjuvantnom terapijom, primjena lijeka nastavlja se tijekom 4-8 mjeseci - kako bi se optimalno smanjila veličina neoplazme. U slučaju slabog odgovora na liječenje, potrebno je otkazati uzimanje lijeka Letromara i provesti planiranu operaciju ili razgovarati s pacijentom o mogućnostima naknadne terapije.

Primjena u žena s oštećenjem bubrega / jetre.

Osobe s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre ili bubrezima (CC vrijednosti veće od 10 ml u minuti) ne trebaju promjene doze.

Iskustvo s primjenom lijekova u ljudi s CC vrijednostima <10 ml u minuti ili teškom disfunkcijom jetre vrlo je ograničeno. Potrebno je tijekom terapije pažljivo pratiti stanje takvih pacijenata.

Lijek se koristi oralno, bez obzira na unos hrane, jer ne mijenja stupanj apsorpcije lijeka.

Propušteni dio mora se uzeti odmah nakon što se zapamti. No ako se to dogodilo neposredno prije primjene nove doze (na primjer, 2-3 sata), prethodni dio treba preskočiti uzimajući novu prema propisanom režimu. Zabranjeno je koristiti dvostruku dozu, jer je u slučaju dnevne doze veće od 2,5 mg zabilježena ukupna izloženost koja prelazi proporcionalnu normu.

• Prijava za djecu

U pedijatriji se lijek ne propisuje jer nema podataka o njegovoj učinkovitosti i terapijskoj sigurnosti u ovoj dobnoj skupini. Dostupni podaci o uporabi vrlo su ograničeni, što onemogućuje odabir dijelova doze.

Koristite Letromara tijekom trudnoće

Pacijenti s perimenopauzom ili reproduktivnom dobi.

Letromar se može koristiti samo u žena kod kojih je postmenopauza pouzdano dijagnosticirana. Postoje podaci o slučajevima spontanih pobačaja ili kongenitalnih malformacija u novorođenčadi pri uporabi letrozola tijekom trudnoće.

Uzimajući u obzir podatke o obnovi aktivnosti jajnika pri uporabi letrozola, čak i s utvrđenom postmenopauzom u vrijeme početka liječenja, liječnik se, ako je potrebno, mora posavjetovati s pacijentom o pouzdanoj kontracepciji.

Trudnoća.

Uzimajući u obzir iskustvo korištenja lijekova, koje pokazuje pojedinačne situacije s pojavom kongenitalnih anomalija (vanjski spolni organi, koji imaju srednji oblik, kao i fuziju usana), može se ustvrditi da lijekovi mogu dovesti do kongenitalnih poremećaja ako se uvodi tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Stoga se lijek ne propisuje trudnicama.

Razdoblje dojenja.

Nema podataka o tome može li se letrozol sa svojim metaboličkim elementima izlučiti u majčino mlijeko, pa se ne može isključiti rizik za bebu. S tim u vezi, Letromar se ne koristi za HS.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• ozbiljna osjetljivost na aktivni sastojak ili druge elemente lijeka;
• endokrini status, koji odgovara predmenopauzalnom razdoblju;
• pacijenata u reproduktivnoj dobi.

Nuspojave Letromara

Među sporednim znakovima:

• invazije i infekcije: lezije mokraćnog sustava;
• tumori, zloćudni ili dobroćudni, kao i nepoznate vrste (uključujući polipe i ciste): bol u području tumora1;
• problemi s funkcijom krvi i limfe: leukopenija;
• imunološki poremećaji: anafilaktičke manifestacije;
• poremećaji prehrambenog režima i metaboličkih procesa: anoreksija, hiperkolesterolemija i povećani apetit;
• mentalni problemi: tjeskoba (također osjećaj nervoze), depresija i razdražljivost;
• manifestacije povezane s NS: pospanost, moždani udar, glavobolje, oštećenje pamćenja i smetnje okusa, kao i vrtoglavica, nesanica, disestezija (to uključuje hipesteziju s parestezijom) i sindrom karpalnog tunela;
• oštećenje vida: iritacija u području oko, katarakta i zamagljen vid;
• poremećaji u radu srca: tahikardija, lupanje srca1 i slučajevi ishemije miokarda (među njima su pogoršanje tijeka angine pektoris ili njegov razvoj, ishemija i infarkt miokarda, kao i angina pektoris, koja zahtijeva operaciju);
• lezije vaskularnog sustava: plućna embolija, valunzi, tromboflebitis (također zahvaća duboke i površinske vene), povišeni krvni tlak, infarkt cerebrovaskularnog tipa i tromboza u arterijskoj regiji;
• problemi prsne, respiratorne i medijastinalne prirode: kašalj ili dispneja;
• disfunkcija gastrointestinalnog trakta: bol u trbušnom području, kserostomija, mučnina, zatvor, stomatitis1, povraćanje, proljev i dispepsija1;
• poremećaji hepatobiliarne aktivnosti: hepatitis i povećanje jetrenih enzima;
• lezije potkožnog tkiva i epidermisa: svrbež, alopecija, TEN, hiperhidroza, urtikarija, epidermalna suhoća, osip (također makulopapularni, eritematozni, vezikularni i psorijatični), Quinckeov edem i multiformni eritem;
• problemi s funkcioniranjem vezivnog tkiva i mišićno -koštane strukture: osteoporoza, bolovi u mišićima, artritis ili artralgija, prijelomi kostiju ili bolovi u koštanoj regiji1 i stenozirajući ligamentitis;
• oslabljena bubrežna i mokraćna funkcija: pojačano mokrenje;
• simptomi povezani s grudima i reproduktivnom aktivnošću: iscjedak ili krvarenje iz rodnice i suhoća rodnice, kao i bol u području dojki;
• sustavni poremećaji: periferni ili generalizirani edem, žeđ, povećan umor (to uključuje i slabost i asteniju), suhoća sluznice i porast temperature;
• indikacije ispitivanja: povećanje ili smanjenje težine.

 1 isključivo u slučaju liječenja metastatskih lezija.

Predozirati

Postoje sporadični podaci o razvoju trovanja Letromarom.

Ne postoji poseban režim liječenja predoziranja. Izvode se simptomatske i potporne radnje.

Interakcije s drugim lijekovima

Metabolički procesi lijeka djelomično se ostvaruju uz pomoć elemenata CYP2A6 s CYP3A4. Stoga, na ukupno izlučivanje letrozola mogu utjecati lijekovi koji imaju učinak na gore navedene enzime. Očigledno, metabolički procesi letrozola imaju nizak afinitet za CYP3A4, jer ovaj enzim ne podliježe zasićenju pri vrijednostima 150 puta većim od razine letrozola koja se u ravnoteži primjećuje unutar krvne plazme u slučaju tipične kliničke slike.

Tamoksifen, kao i druge antiestrogene tvari ili lijekovi koji sadrže estrogen, mogu neutralizirati terapijsko djelovanje letrozola. Istodobno je utvrđeno da se u kombinaciji s lijekom s tamoksifenom parametri plazme prvog značajno smanjuju. Potrebno je prestati koristiti letrozol zajedno s tamoksifenom, estrogenima ili drugim estrogenim antagonistima.

Lijekovi koji mogu povećati serumsku razinu letrozola.

Lijekovi koji usporavaju djelovanje CYP3A4 s CYP2A6 mogu oslabiti metaboličke procese letrozola, što povećava njegove vrijednosti u plazmi. Primjena zajedno s lijekovima koji snažno potiskuju ove enzime (među tvarima koje snažno inhibiraju CYP3A4, itrakonazol i ritonavir s ketokonazolom, telitromicinom, vorikonazolom i klaritromicinom; među elementima koji djeluju protiv CYP2A6, metoksalen) može povećati izloženost Letromari. Zbog toga ih žene koje koriste ove lijekove trebaju koristiti s velikim oprezom.

Lijekovi koji mogu smanjiti razinu letrozola u serumu.

Tvari koje izazivaju učinak CYP3A4 sposobne su pojačati metaboličke procese lijekova, što dovodi do smanjenja razine letrozola u plazmi. Istodobna primjena s lijekovima koji potiču djelovanje CYP3A4 (to uključuje karbamazepin s fenitoinom, fenobarbitalom i gospinom travom) može uzrokovati smanjenje izloženosti letrozolu. Zbog toga osobe koje koriste jake induktore komponente CYP3A4 moraju biti vrlo oprezne kada ih kombiniraju s Letromarom. Nema podataka o tome koja sredstva induciraju aktivnost CYP2A6.

Korištenje 2,5 mg lijekova zajedno s tamoksifenom (20 mg jednom dnevno) uzrokovalo je prosječno smanjenje indeksa letrozola u plazmi za 38%.

Klinički dokazi dobiveni ispitivanjem liječenja karcinoma dojke 2. Reda pokazuju da se učinak lijeka upotrebom letrozola, kao i učestalost negativnih znakova, nisu povećali kada se lijek koristio neposredno nakon tamoksifena. Još nije bilo moguće utvrditi mehanizam opisane interakcije.

Tvari čije se sistemske vrijednosti unutar seruma mogu promijeniti zbog izloženosti letrozolu.

In vitro, lijek potiskuje izoenzime hemoproteina P 450 - elemente CYP2A6, kao i CYP2C19 (umjereno), ali klinički značaj ove reakcije nije poznat. Potrebno je vrlo pažljivo kombinirati lijek sa tvarima čije izlučivanje ovisi o aktivnosti CYP2C19, koje također imaju uski raspon lijekova (među njima klopidogrel i fenitoin).

Uvjeti skladištenja

Letromaru treba čuvati izvan dohvata male djece. Vrijednosti temperature su unutar oznake 25 ° C.

Rok trajanja

Letromara se može koristiti 4 godine od trenutka stavljanja na tržište terapijske tvari.

Analozi

Analozi lijeka su Letero, Femara s Araletom, Letrozol s Lezrom, Letrotera s Etruzilom i Letorayp.