Černogubov-Ehlers-Danlosov sindrom (hiperelastična koža): uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Černogubov-Ehlers-Danlosov sindrom (sin. hiperelastična koža) je heterogena skupina nasljednih bolesti vezivnog tkiva koju karakterizira niz zajedničkih kliničkih znakova i sličnih morfoloških promjena. Glavne kliničke manifestacije su prekomjerna plastičnost kože, povećana pokretljivost zglobova, česte subluksacije, povećana ranjivost kože, krhkost krvnih žila s razvojem krvarenja, hematomi pri najmanjoj traumi.

Ovaj sindrom uključuje 10 tipova bolesti, koji se razlikuju po nasljeđivanju, genetskom defektu i kliničkoj slici: I - klasični teški; II - blagi; III - benigni hipermobilni; IV - ekhimotični (genski lokus 2q31); V - X-vezani recesivni; VI okularni (genski lokus 1p36.3-p36.2); VII - kongenitalna multipla artrohalaza - genski lokus 7q22.10; VIII - s parodontozom; IX - isključen iz klasifikacije Černogubov-Ehlers-Danlosovog sindroma, označen kao X-vezana varijanta mlohave kože; X - disfibronektinemijski; XI - familijarna nestabilnost zglobova. Kod nekih oblika bolesti sumnja se ili se identificira primarni biokemijski defekt: kod tipa I - smanjena aktivnost fibroblasta, povećana sinteza proteoglikana od strane njih, moguća odsutnost enzima koji kontroliraju normalnu sintezu kolagena; kod tipa IV - nedovoljna proizvodnja kolagena tipa III; kod tipa VI - nedostatak lizil hidroksilaze; kod tipa VII - patološka promjena u pretvorbi prokolagena tipa I u kolagen; kod tipa IX - nedostatak lizil hidroksilaze zbog poremećenog metabolizma bakra; kod tipa X - patološka funkcija plazmatskog fibronektina. Moguć poremećaj omjera hijaluronske kiseline/proteoglikana sa značajnim povećanjem sadržaja hijaluronske kiseline. Povećano krvarenje objašnjava se promjenama u kolagenu krvožilnog sustava i poremećenim funkcionalnim stanjem trombocita.

Patomorfologija. Histološka slika svih vrsta Černogubov-Ehlers-Danlosovog sindroma je slična. Glavni histološki znak je stanjivanje dermisa. Istovremeno, kolagena vlakna izgledaju normalno i ne gube svoja tinktorijska svojstva. Broj elastičnih vlakana je relativno povećan. Broj krvnih žila je ponekad povećan, a njihovi lumeni su prošireni, s nakupinama fibroblasta i histiocita oko njih.

Sindrom tipa I - klasični teški - najčešći je i čini do 43% svih slučajeva. Svi gore navedeni znakovi bolesti su dobro izraženi, ali posebno hiperelastičnost kože. Rastezljivost kože povećana je za 100-150% u usporedbi s normom. Tip nasljeđivanja je autosomno dominantan, iako su opisani i slučajevi recesivnog nasljeđivanja. Povećana pokretljivost zglobova je generalizirana, često se razvijaju mišićno-koštane deformacije, karakteristični su ožiljci na mjestu ozljede, posebno uočljivi na čelu, laktovima, koljenima i gležnjevima. Primjećuje se teška ranjivost kože s tendencijom krvarenja, loše cijeljenje rana. Susreću se potkožni tumoroliki elementi, uglavnom u području potkoljenice, pseudotumori nalik moluskumu i proširene vene. Kod trudnica s ovom bolešću čest je prijevremeni porod kao posljedica puknuća vodenjaka.

Patomorfologija. Izraženo je stanjivanje dermisa (otprilike za polovicu). Veličine snopova kolagenih vlakana su neravnomjerne, njihova orijentacija je poremećena zbog labavog rasporeda vlakana u snopovima, smanjena im je refrakcija u propuštenoj svjetlosti. Skenirajućom elektronskom mikroskopijom otkriven je poremećaj njihove orijentacije, ispreplitanje nalik filcu, gubitak kompaktnosti strukture, zadebljanje. Transmisijska mikroskopija otkrila je povećanje prosječnog promjera kolagenih vlakana, neravnomjernost veličine i oblika fibrila u presjecima, prisutnost pojedinačnih divovskih fibrila, ponekad podijeljenih u pojedinačne mikrofibrile. Vlakna su često uvijena duž osi, ali je očuvana normalna periodičnost. Distrofične promjene u fibroblastima uočavaju se u obliku smanjenja njihove veličine, broja citoplazmatskih izraslina, slabog razvoja endoplazmatskog retikuluma i vakuolizacije citoplazme. Takve promjene u kolagenim vlaknima uzrokuju prekomjernu rastezljivost kože. Smatra se da do poremećaja strukture fibrila dolazi u fazi njihove agregacije i stvaranja unakrsnih veza, što može biti posljedica i poremećaja enzimske regulacije sinteze fibrina i promjena u sastavu komponenti glavne tvari dermisa koje moduliraju sintezu.

Sindrom tipa II - tzv. blagi tip, karakteriziraju isti znakovi kao i teški tip, ali znatno manje izraženi. Rastezljivost kože povećana je za samo 30% u usporedbi s normom. Povećana pokretljivost može se primijetiti samo u zglobovima ruku i stopala, stvaranje ožiljaka i sklonost krvarenju slabo su izraženi.

Patomorfologija. Debljina dermisa je blizu normalne. Skenirajuća elektronska mikroskopija otkrila je smanjenje debljine kolagenih vlakana, a transmisijska mikroskopija prisutnost značajnog broja kolagenih vlakana s prekinutim krajevima, iako im se struktura čini normalnom, detektirani su pojedinačni fibrili velikog promjera.

Sindrom tipa III - benigna hipermobilnost, također se nasljeđuje autosomno dominantno. Glavna klinička značajka je povećana pokretljivost zglobova, koja je generalizirana („čovjek zmija“), zbog čega su česte ortopedske komplikacije i deformacije skeleta. Hiperelastičnost kože je slabo izražena, stvaranje ožiljaka, kao i povećana krhkost krvnih žila, minimalno su izraženi.

Patomorfologija. Histološka slika kože je blizu normalnoj, elektronska mikroskopija otkrila je promjene slične onima kod tipova I i II sindroma, ali izražene u manjoj mjeri - odsutna su divovska kolagena vlakna, a fibrilne promjene se rijetko nalaze.

Prikazani podaci ukazuju na sličnost kliničkih i morfoloških parametara prva tri tipa Černogubov-Ehlers-Danlosovog sindroma, što nam omogućuje da se složimo s mišljenjem o njihovoj zajedničkoj prirodi.

Sindrom tipa IV je ekhimotičan, najrjeđi i najteži. Utvrđeno je da je ovaj tip genetski heterogen, opisane su i dominantno i recesivno nasljeđene varijante. Kožne manifestacije su slične u svim varijantama. Hiperelastičnost kože može biti minimalna. Izgled pacijenta je karakterističan: fine crte lica, velike oči, tanak nos, rano stvaranje bora na licu i udovima (akrogerija). Koža je tanka i blijeda s prozirnim potkožnim žilama, mekana i baršunasta na dodir, primjetno atrofična na rukama. Tanki, pigmentirani ožiljci vidljivi su u području koštanih izbočina, što razlikuje ovaj tip sindroma od drugih. Prekomjerna pokretljivost zglobova ograničena je na prste. Glavni klinički znak ovog tipa je sklonost krvarenju. Pacijenti lako razvijaju ekhimoze, često opsežne pri najmanjoj ozljedi, a spontano se stvaraju hematomi, posebno na udovima i u unutarnjim organima. U nekim slučajevima opažaju se rupture velikih žila, uključujući aortu. Ponekad se kod pacijenata otkriju hernije probavnog trakta, prolaps rektuma, spontane rupture šupljih organa.

Kompliciran tijek tipičniji je za recesivnu varijantu sindroma, dominantna je manje teška. Zbog mogućnosti komplikacija poput ruptura aorte i šupljih organa, koje se obično javljaju u trećem desetljeću života i dovode do smrti, nužne su pravovremene genetske konzultacije i antenatalna dijagnostika ove bolesti.

Patomorfologija. Debljina kože kod tipa IV ovog sindroma smanjena je za 2/3. Elektronskim mikroskopom otkriveno je da su snopovi kolagenih vlakana manji od normalnih i fragmentirani. Debljina kolagenih fibrila je neujednačena, često manja od normalne, s velikim brojem fibrila promjera 60 nm. U glavnoj tvari dermisa nalaze se nakupine sitnozrnatih i vlaknastih tvari, proteoglikana. Oštro prošireni endoplazmatski retikulum fibroblasta sadrži sitnozrnate tvari. Proučavanjem elektroforetskim i peptidnim metodama analize korištenjem cijepanja kolagena brom cijanidom utvrđeno je da koža pacijenata s kolagenom tipa III sadrži znatno manje količine u usporedbi s normom. Oštećenje kože i zglobova povezano je uglavnom sa smanjenjem sadržaja kolagena tipa I, koji je u njima normalno dominantan. Posebnost sindroma Černogubov-Ehlers-Danlos tipa IV povezana je s defektom kolagena tipa III, čiji je sadržaj, u odnosu na kolagen tipa I, u žilama i organima probavnog trakta znatno veći nego u koži.

Sindrom tipa V - X-vezani recesivni, karakteriziran izraženijom hiperelastičnošću kože u usporedbi s drugim tipovima, dok je hipermobilnost zglobova blaga. Sklonost stvaranju ekhimoza i fragilnost kože su umjereno izražene.

Patomorfologija. Elektronskim mikroskopom kože otkrivena je sličnost promjena s onima kod sindroma tipa I. Biokemijski je u jednom slučaju otkriven defekt lizin oksidaze - enzima koji sudjeluje u agregaciji kolagenih mikrofibrila i stvaranju unakrsnih veza koje spajaju mikrofibrile i kolagene fibrile izvan stanice. U drugim slučajevima ovaj defekt nije otkriven.

Sindrom tipa VI je okularni i nasljeđuje se autosomno recesivnim putem. Ovaj tip karakterizira hiperelastičnost kože, sklonost krvarenju, pokretljivost zglobova i nizak rast pacijenata. Obično su prisutni skeletni deformiteti poput klupaste noge, teške kifoskolioze i mišićne slabosti. Defekt u strukturi vezivnog tkiva očiju dovodi do kratkovidnosti, keratokonusa, mikrokorneje, glaukoma, odvajanja mrežnice, fragilnosti bjeloočnice i rožnice s mogućnošću njihove rupture. Otkrivena je nedovoljna proizvodnja hidroksilizina, a pretpostavlja se defekt ili mutacija lizin hidroksilaze, enzima koji hidroksilira lizin u unutarstaničnoj fazi biosinteze kolagena tijekom stvaranja trostruke spirale iz polipeptidnih pro-a-lanaca. Opisano je istovremeno smanjenje omjera kolagena tipova III i I, što sugerira heterogenost sindroma tipa VI.

Sindrom tipa VII - kongenitalna multipla artrohalaza, nasljeđuje se autosomno recesivnim i autosomno dominantnim načinom. Glavna klinička manifestacija je hipermobilnost zglobova s čestim habitualnim dislokacijama, što ga približava sindromu tipa III. Nakupljanje prokolagena izraženo je u dermisu. Pronađen je defekt prokolagenske peptidaze - enzima koji cijepa terminalne peptide protofibrila koje izlučuju fibroblasti tijekom stvaranja mikrofibrila.

Sindrom tipa VIII - s teškom parodontozom, nasljeđuje se autosomno dominantno, iako postoji i naznaka autosomno recesivnog tipa nasljeđivanja. Koža je krhka, umjerena hipermobilnost zglobova, blaga hiperekstenzibilnost i povećano krvarenje kože, primjećuju se promjene na koži tipa lipoidne nekrobioze, teška parodontoza s ranim gubitkom zuba.

Sindrom tipa X nasljeđuje se autosomno recesivnim putem. Klinički se javlja umjerena hiperelastičnost i povećana pokretljivost zglobova, trakasta atrofija kože (strije). Otkrivena je povreda agregacije trombocita povezana s kvantitativnim ili kvalitativnim defektom fibronektina, moguće njegovih a-granula sadržanih u trombocitima.

Sindrom tipa XI nasljeđuje se autosomno dominantno, klinički ga karakteriziraju ponavljajuća iščašenja zglobova, uglavnom iščašenja ramena, česta su iščašenja patele, a rjeđe se opaža kongenitalna iščašenja kuka. Kožni simptomi su slabo izraženi. Biokemijski defekt sastoji se od kršenja funkcije plazmatskog fibronektina.

Histogeneza. Kliničke manifestacije Černogubov-Ehlers-Danlosovog sindroma temelje se na poremećaju strukture kolagenih fibrila. Sposobnost vlakana da se istežu povezana je s stvaranjem kovalentnih poprečnih veza između mikrofibrila, a ovisi i o veličini i integritetu snopova vlakana. Morfološki poremećaji očituju se cijepanjem pojedinačnih fibrila, neravnomjernošću njihovog promjera i promjenama gustoće fibrila u vlaknima. Defekt u stvaranju poprečnih veza očito je prisutan kod svih tipova sindroma. Njihovo stvaranje je završna faza biosinteze kolagena, a defekt u bilo kojoj karici u biosintezi može dovesti do stvaranja defektnih vlakana. Neki defekti su već poznati - nedostatak lizin oksidaze kod tipa V, lizin hidroksilaze - kod VI, prokolagenske peptidaze - kod VII. Metabolički poremećaji nisu uvijek povezani s defektima enzima biosinteze kolagena; mogu biti uzrokovani čimbenicima mikrookoliša, čiji određeni sastav osigurava normalnu biosintezu.

Manifestacije sindroma su vrlo raznolike i nije uvijek moguće klinički odrediti vrstu sindroma. Klinička varijabilnost očito je povezana s heterogenošću kolagena. Tako je kod sindroma tipa IV otkrivena nedovoljna proizvodnja kolagena tipa III, a kod tipova IV otkrivene su morfološke promjene kolagena tipa I. Biokemijsko i morfološko određivanje drugih tipova kolagena (trenutno se razlikuje 7 različitih tipova) kod Cherno-Gubov-Ehlers-Danlosovog sindroma nije provedeno.