Višestruki endokrini neoplastični sindrom tipa I

Multiple endokrine neoplastične sindrom ili neoplazije tipa I (multiple endokrine adenomatoza tipa I, Wermer sindrom) je nasljedna bolest karakterizirana tumora paratireoidne žlijezde, pankreasa, i hipofize. Kliničke manifestacije izražene su hiperparazitizmom i asimptomatskom hiperkalcemijom. Da bi se odredili nosači bolesti, potrebno je proučiti genom pacijenta. 

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Uzroci tip I MEN sindroma

Najvjerojatnije, uzrok tipa I MEN je mutacija tumorskog supresora. Ovaj gen kodira protein nazvan manin, koji regulira proliferaciju stanica.

Oko 40% slučajeva ME tip I bolesti uključuju tumore triju žlijezda - paratiroidne, pankreatične i hipofize. Gotovo sve kombinacije tumora i simptoma su moguće, opisane u nastavku. Pacijent s mutacijom tipa I MEN gena i pacijenta s tumorom tipa I MEN izložen je riziku razvoja tumora u budućnosti. Dob manifestacije bolesti varira od 4 do 81 godine, ali vrh pada na žene od 20 godina i muškaraca od 30 godina. Žene se bolesno dvaput češće od muškaraca.

[7], [8]

Simptomi tip I MEN sindroma

Klinička slika bolesti ovisi o pogođenim žljezdanim elementima.

Obrasci

[9], [10], [11], [12], [13]

Parathyroid gland

Hyperparathyroidism je prisutan u 90% slučajeva. Najčešća manifestacija je asimptomatska hiperkalcemija: oko 25% pacijenata pati od nefrolitijaze ili tubulomedularne tekućine. Za razliku od sporadičnih slučajeva hiperparatireoidizma, difuzna hiperplazija ili višestruki adenom javljaju se češće od pojedinačnih adenoma.

[14], [15], [16], [17]

Gušterača

Tumori u pankreasnim otočićima zabilježeni su u 30-74% slučajeva ovog sindroma. Obično su tumori multicentrični, često difuznom hiperplazijom ili višestrukim adenomima. U 30% slučajeva tumori u pankreasnim otočićima su maligni s tendencijom metastaziranja. Maligni tumori u pankreasnim otočićima uzrokovanim tipom I muškaraca imaju veću vjerojatnost da imaju benigni tečaj od slučajnih malignih tumora u gušteračkim otočićima.

Oko 40% tumora u gušteračkoj otočiću potječe od P stanica i pada na tumore koji luče inzulin i karakterizira uporna hipoglikemija. Stanični tumori su češći kod bolesnika mlađih od 40 godina. Preostalih 60% pada izvan staničnih elemenata i javlja se kod ljudi starijih od 40 godina. Ekstracelularni tumori su najvjerojatnije zloćudni.

Većina tumora u gušteračkim otočićima proizvodi polipeptid pankreasa, čiji klinički značaj nije utvrđen. Gastrin se luči izvan tumora stanica (povećana sekrecija gastrina u MEN tipu I nastaje iz duodenuma). Povećana sekrecija gastrina povećava kiselost želučanog soka, koja može inaktivati pankreasnu lipazu, uzrokujući proljev i steatorrheu. Povećana sekrecija gastrina također dovodi do peptičnih ulkusa u više od 50% pacijenata s sindromom tipa I MEN. Uobičajeno, čirevi su množina i atipični u mjestu, s čestim krvarenjem i perforacijom čira. Peptički ulkus može biti neizlječiv i kompliciran. Među pacijentima s Zollinger-Ellisonovim sindromom, 20-60% pati od sindroma tipa I MEN.

Može razviti jaku sekretorni proljev, te izazvati smanjenje u iznosu od tekućine i elektrolita je tumorska stanica. Ovaj kompleks, koji se naziva sindrom, vodeni stolice, hipokalijemiju i achlorhydria (sindrom vodeni proljev, hipokalemija i achlorhydria pankreasa kolera) je dodijeljena vazoaktivnog crijevnog polipeptida, iako i drugi hormoni ili agense koji povećavaju izlučivanje (uključujući prostaglandina), mogu utjecati na proces. Povećano izlučivanje glukagona, somatostatina ili kalcitonin, kromogranin, ektopična ACTH izlučivanja (induciraju Cushingov sindrom), i sekrecijom hormona rasta - oslobađajućeg hormona (uzrokujući akromegalije) se ponekad nalaze u tumorima stanica.

Hipofiza

Tumori hipofize nalaze se u 15-42% bolesnika s sindromom tipa I MEN. 25-90% su prolaktinomi. Oko 25% tumora hipofize luče hormon rasta ili hormon rasta i prolaktin. Pacijenti imaju  akromegalija, čija se klinička slika ne razlikuje od sporadične akromegalije. Oko 3% tumora izlučuje ACTH, uzrokujući Cushingov sindrom. Ostatak je nefunkcionalan. Lokalna ekspanzija tumora može dovesti do vizualnih poremećaja, glavobolje i hipopituitarizma.

Ostali simptomi

Adenomi i adenomatozna hiperplazija štitnjače i nadbubrežne žlijezde se ponekad nalaze kod bolesnika s sindromom tipa I MEN. Kao rezultat toga, izlučivanje hormona rijetko je uznemireno, a važnost takvih poremećaja je neizvjesna. Karcinoidni tumori, posebno oni koji su se razvili u embriološkom prednjem crijevu, pojavljuju se u izoliranim slučajevima. Može biti i višestruko potkožne i visceralne lipome.

Dijagnostika tip I MEN sindroma

Za dijagnosticiranje bolesti koriste se krvni testovi za hormone i različite vrste ispitivanja.

Bolesnici s tumorima paratireoidnih žlijezda, gušterače i hipofize, posebno s obiteljskom poviješću endokrinopatije, moraju se podvrgnuti kliničkim ispitivanjima za druge tumore ME tipa I. Takav pregled uključuje pitanja koja se tiču simptoma peptičkog ulkusa, proljeva, bolesti bubrežnih kamenaca, hipoglikemije i hipopituitarizma; provjeriti nedostatke, galaktoreju u žena i znakove akromegalije i subkutane masnoće; mjerenje seruma Ca, nekomplicirani paratiroidni hormon (PTH), razine gastrina i prolaktina.

Potrebno je provesti dodatne laboratorijske ili radiološke studije ako rezultati testova screeninga upućuju na prisutnost endokrinih abnormalnosti povezanih s sindromom tipa I MEN. Izlučivanje inzulina tumorskih stanica gušterače dijagnosticira se otkrivanjem hipoglikemije u postu s povećanom razinom inzulina u plazmi.

Gastrinsekretiruyuschie je tumor pankreasa stanice i dvanaesniku dijagnosticiranom povišene razine gastrina osnovne razine, povećanje razine gastrina infuzije Ca i paradoksalni povećanje razine gastrina nakon infuzije sekreciju. Povišena glavna razina polipeptid gušterače i gastrin ili pretjerane reakcije tih hormona na standardnoj prehrani može biti rani znak poraza gušterače. CT ili MRI pomažu u lokalizaciji tumora. Budući da su ti tumori su često male i teško lokalizirati, potrebno je koristiti i druge istraživanja za izradu slika (npr scintigrafija somatostatin, endoskopska ultrazvuk, ultrazvuk intraoperacijske).

Acromegaliju dijagnosticira povišena razina hormona rasta, koja se ne potiskuje uvođenjem glukoze i povišene razine inzulinskog faktora rasta 1 plazme.

Pacijenti s 2 ili više endokrinih poremećaja povezanih sa sindromom MEN tipa I, koji nisu povezani (indeks event) izravnim određivanjem gena DNA sekvenca tipa sindrom MEN I pokazuje karakteristiku mutacijom u 80-90% slučajeva. Ako se pronađe indeks slučaja, preporučuje se da rodbina u prvoj generaciji podvrgnu genetskom ili kliničkom pregledu. Godišnji klinički pregled je potreban za rodbinu prve generacije čiji su rezultati kliničkih ispitivanja pozitivni. Osobe s minimalnim simptomima bolesti koje nisu podvrgnute genetskom testiranju ili kojima nije dijagnosticiran karakteristična mutacija, podvrgavaju se godišnjem pregledu.

[18], [19], [20], [21], [22]

Liječenje tip I MEN sindroma

Liječenje paratireoidnih žlijezda i lezija hipofize uglavnom je kirurško. Tumori u otočićima gušterače otežavaju se liječiti, budući da su lezije često male i teško lokalizirane, lezija često ima mnogo fokusa. Ako se ne može pronaći neki tumor, opći resekcija gušterače može biti potrebna za pravilnu kontrolu inzulinskog šoka. Diazoksid može biti koristan dodatak u liječenju hipoglikemije; streptozocin i drugi citotoksični lijekovi mogu poboljšati simptome tumora, smanjujući opterećenje.

Liječenje gastrina koji luče izvan tumorskih stanica je složeni proces. Potrebno je pokušati lokalizirati i ukloniti tumor. Ako lokalizacija nije moguća, inhibitor protonske pumpe često ublažava bolest peptičkog ulkusa. S tim lijekovima, potreba za gastrektomijom izuzetno je rijetka.

Oktreotid, analog somatostatina blokirati negastrinovyhsekretiruyuschihopuholey izlučivanja iz pankreasa i dobro se podnosi, naročito kada se koristi kao dugodjelujućeg formulacije svaka 4 tjedna. Palijativno liječenje metastaza tumora gušterače uključuje embolizaciju jetrene arterije i interferona a (u kombinaciji s oktreotidom).