Diamond-Blackfan anemija.

Diamond-Blackfanova anemija najpoznatiji je oblik parcijalne aplazije eritrocita u djece. Bolest je dobila ime po autorima koji su 1938. godine opisali četvero djece s karakterističnim znakovima bolesti.

Ukupno je registrirano više od 500 slučajeva Diamond-Blackfan anemije, učestalost sindroma procjenjuje se na 4-10 slučajeva na 1.000.000 rođenih, omjer dječaka i djevojčica je oko 1:1. Obiteljski slučajevi čine 10-20% svih slučajeva Diamond-Blackfan anemije, uključujući bolest koja je dijagnosticirana kod monozigotnih blizanaca. Dokazano je i autosomno dominantno i autosomno recesivno nasljeđivanje. 80-90% slučajeva Diamond-Blackfan anemije dijagnosticira se tijekom prve godine života, a kod 25% pacijenata anemija se otkriva pri rođenju. Dijagnozu Diamond-Blackfan anemije kod starije djece treba postavljati s oprezom, nakon isključivanja stečenih oblika PRCA. Otprilike 25-30% slučajeva Diamond-Blackfan anemije povezano je s mutacijom u genu za ribosomski protein S19, čiji značaj za eritropoezu nije poznat. Drugi kromosomski lokus povezan s razvojem bolesti je 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Uzroci i patogeneza

Diamond-Blackfanova anemija je nasljedna bolest s vjerojatno autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja, s jednakom učestalošću kod dječaka i djevojčica. Među mehanizmima razvoja bolesti ukazuju na anomaliju eritroidnih prekursorskih stanica, defekt u njihovom mikrookruženju u koštanoj srži, stanično posredovanu supresiju i prisutnost humoralnih inhibitora eritropoeze. Stalni znakovi bolesti uključuju smanjenje broja eritroidnih jedinica u koštanoj srži, povećanje razine eritropoetina u krvi, defekt dodatnih stanica koštane srži.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Simptomi Diamond-Blackfanove anemije

Simptomi su ograničeni na bljedilo i druge simptome teške anemije. Povećanje jetre i slezene nije karakteristično za bolest, ali kasnije, kao posljedica stvaranja fibroze i/ili ciroze jetre zbog preopterećenja željezom i tijeka posttransfuzijskog hepatitisa B i C, hepatosplenomegalija postaje tipičan simptom.

Pacijente s Diamond-Blackfanovom anemijom karakteriziraju kongenitalne razvojne anomalije, ali njihov spektar i težina značajno se razlikuju od Fanconijeve anemije. Karakterističan je i kronični tijek Diamond-Blackfanove anemije; kod nekih pacijenata, češće tijekom puberteta, primjećuje se spontana remisija. Diamond-Blackfanova anemija je preleukemijski sindrom: AML se razvila kod najmanje 8 pacijenata.

Dijagnostika

Dijagnostički kriteriji za Diamond-Blackfanovu anemiju:

• normokromna, često makrocitna anemija;
• teška retikulocitopenija;
• normocelularna koštana srž s izoliranim smanjenjem sadržaja eritroidnih prekursora;
• normalan ili blago smanjen broj granulocita;
• normalan ili blago povišen broj trombocita.

Razina fetalnog hemoglobina, iako može biti povišena, nije dijagnostički znak. Rijetko se kod pacijenata s Diamond-Blackfanovom anemijom, od prvih mjeseci života, povećava broj primitivnih eritroblasta u koštanoj srži, što se može zamijeniti za leukemijske blaste, što dovodi do pogrešne dijagnoze leukemije. S godinama se celularnost koštane srži, određena trepan biopsijom, može značajno smanjiti, a neki pacijenti razvijaju umjerenu trombocitopeniju. Specijalizirane studije mogu otkriti oštro smanjen broj predanih prekursora eritropoeze - jedinica eritrocita koje stvaraju eksploziju i jedinica eritrocita koje stvaraju kolonije. Razina eritropoetina kod pacijenata s Diamond-Blackfanovom anemijom je oštro povišena.

Diamond-Blackfanovu anemiju treba razlikovati od drugih oblika PKCA u djece, prvenstveno TED-a. Dokumentacija normalnih razina hemoglobina prije kliničke manifestacije anemije i spontano povlačenje sindroma govore protiv Diamond-Blackfanove anemije.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Liječenje Diamond-Blackfanove anemije

Jedina učinkovita skupina lijekova u liječenju Diamond-Blackfanove anemije su glukokortikosteroidi. Liječenje obično započinje prednizolonom oralno u dozi od 2 mg/kg dnevno. Odgovor retikulocita očekuje se za 2 tjedna, nakon čega slijedi porast razine hemoglobina. Nakon što vrijednosti hemoglobina dosegnu plato, dozu prednizolona treba postupno smanjivati na minimum koji omogućuje održavanje razine hemoglobina iznad 90 g/l. Često je za održavanje hematološkog odgovora dovoljno koristiti doze od oko 2,5-5 mg dnevno ili svaki drugi dan. Ako nema odgovora na standardne doze prednizolona, opravdana je primjena povećanih doza - 5 mg/kg dnevno. Povećane doze mogu se koristiti u pulsnoj terapiji 7 dana, nakon čega slijedi pauza od 2 tjedna. Ukupno se provode 3-4 pulsne terapije. Nakon što se postigne odgovor, intervali između ciklusa mogu se povećati ili se pacijent može prevesti na dnevne glukokortikosteroide u standardnim dozama s naknadnim smanjenjem na minimalne učinkovite doze. Primjena ultra visokih doza metilprednizolona - 30-100 mg/kg, unatoč relativnoj popularnosti, nije dokazala njegovu visoku učinkovitost. Općenito, oko 70% pacijenata osjetljivo je na primjenu glukokortikosteroida, ali 20% onih koji su reagirali naknadno postanu rezistentni na njih. Zanimljivo je da od pacijenata koji u početku nisu reagirali na glukokortikosteroidi, neki reagiraju i na sljedeće pokušaje, pa se probno liječenje glukokortikosteroidima mora s vremena na vrijeme obnavljati (jednom svakih 1-2 godine).

Liječenje pacijenata s Diamond-Blackfanovom anemijom faktorima rasta - interleukinom-3 i eritropoetinom, unatoč laboratorijskim dokazima, pokazalo se potpuno neučinkovitim. Mjesto ciklosporina, unatoč nekoliko izoliranih izvješća o uspješnom liječenju, u terapiji pacijenata s Diamond-Blackfanovom anemijom je upitno. Alogena transplantacija koštane srži može se ponuditi pacijentima s HLA-genoidentičnim bratom ili sestrom ako nisu osjetljivi na liječenje glukokortikosteroidima.

Pacijenti kod kojih su glukokortikosteroidi neučinkoviti ili učinkoviti u dozama koje uzrokuju neprihvatljive dugoročne nuspojave (osteoporoza, poremećaji rasta, dijabetes, katarakta, Cushingov sindrom) zahtijevaju kompetentnu transfuziju i kroničnu kelacijsku terapiju deferoksaminom i/ili deferipronom.

Prognoza

Literatura pruža podatke o praćenju 200 djece s Diamond-Blackfanovom anemijom: 22,5% je imalo spontanu remisiju; 41,8% je imalo remisiju ovisnu o kortikosteroidima; 35,7% je imalo remisiju ovisnu o transfuziji; 27,6% djece je umrlo.