B-stanični limfomi kože: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

B-stanični limfomi kože čine približno 25% svih limfoproliferativnih procesa u ovom organu, a što je vrlo važno, primarni B-stanični limfomi kože karakteriziraju se relativno povoljnim tijekom za razliku od nodalnih analoga. B-limfomi se razvijaju iz limfocita B-serije i uglavnom odražavaju citološke karakteristike plazma stanica i germinativnih stanica - centrocita i centroblasta. To je zbog činjenice da se tijekom razvoja B-limfocita iz matične stanice odvijaju dvije različite antigenski ovisne B-stanične reakcije. U jednoj se transformiraju u imunoblaste - limfoplazmacitoidne stanice - plazma stanice, određujući reakciju plazma stanica. Druga je antigenski inducirajuća reakcija B-staničnog sustava, koja je zajednička središnja, u kojoj se induciraju centroblasti - centrociti - memorijske stanice (B2).

Kliničke varijante B-limfoma su raznolike. Brzina rasta tumora i njegova sklonost metastaziranju izravno ovise o morfološkom tipu tumora, posebno o stupnju diferencijacije proliferirajućeg limfocitnog klona.

Uzroci i patogeneza kožnih B-staničnih limfoma. Kao i kožni T-stanični limfomi, kožni B-stanični limfomi (CBCL) uzrokovani su proliferacijom abnormalnih B-limfocita.

Kod VKL-a postoji brzo progresivna lezija kože, limfnih čvorova i unutarnjih organa. Infiltrat je predstavljen B-limfocitima. Za razliku od T-limfocita, B-stanice nemaju epidermotropizam i stoga se nalaze uglavnom u retikularnom sloju dermisa.

Simptomi B-staničnih limfoma kože. Prema prirodi i težini kliničkog tijeka razlikuju se tri vrste B-staničnih limfoma kože.

Prvi, niskostupanjski maligni tip B-staničnog limfoma kože karakterizira relativno benigni tijek, javlja se u svim dobnim skupinama, ali se često nalazi kod starijih osoba. Klinička slika predstavljena je plakom i nodularnim elementima.

Nodularni oblik B-staničnog limfoma kože karakterizira pojava jednog ili više hemisferičnih čvorova bez prethodnog stvaranja mrlja i plakova. Čvorovi su guste konzistencije, promjera do 3 cm ili više, žute ili smeđe boje, glatke površine i često su prekriveni telangiektazijama. Često se takvi čvorovi ne raspadaju, već regresiraju, ostavljajući za sobom atrofiju i hiperpigmentaciju. Kako proces napreduje, naglo se povećavaju u veličini. U plak obliku (primarna retikuloza kože), proces započinje pojavom smeđih ili žuto-ružičastih mrlja, zaobljenih obrisa s folikularnim uzorkom. Mrlja se postupno infiltrira, pretvarajući se u plakove s fino-lamelarnim ljuštenjem. Kod izražene infiltracije kože lica može se razviti facies leonine. Subjektivni osjećaji kod ovog tipa često su odsutni.

Drugi, umjereno maligni tip B-staničnog limfoma kože javlja se kao Gottgronov retikulosarkom. Klinički, osip je predstavljen s nekoliko velikih gustih čvorova promjera 3-5 cm, tamnocrvene ili ljubičaste boje, sa slabo izraženim ljuštenjem. Bolest doseže svoj vrhunac 2-5 godina nakon pojave prvih manifestacija. Primjećuje se širenje čvorova. Paralelno s tim, opaža se prodiranje malignih stanica u limfne čvorove i unutarnje organe.

Treći, visokostupanjski tip malignosti B-staničnog limfoma kože češći je kod osoba starijih od 40 godina i karakterizira ga stvaranje čvora (tumora) smještenog duboko u koži. Čvor je promjera 3-5 cm, plavkasto-ljubičaste boje i guste konzistencije. Nakon 3-6 mjeseci proces se širi u obliku brojnih čvorova i primjećuje se najizraženija malignost B-limfocita. Opaža se adenopatija limfnih čvorova i raspad tumorskih elemenata. Trajanje bolesti je 1-2 godine. Subjektivni osjećaji izražavaju se u obliku slabog, povremenog svrbeža, nema boli u zahvaćenim područjima.

Folikularni središnji stanični limfom (sin. folikularni limfom) je primarni limfom kože.

Klinički, folikularni limfom središnjih stanica manifestira se kao pojedinačni, češće višestruki čvorovi ili plakovi na vlasištu, trupu. Tijekom vremena, elementi mogu ulcerirati.

Patomorfologija. U koži se u donjim dijelovima dermisa nalazi gusta proliferacija koja se širi u potkožno masno tkivo. Među proliferirajućim stanicama vidljive su folikularne strukture sa slabo izraženom ili odsutnom zonom plašta. Jasno ocrtana marginalna zona obično je odsutna. Folikuli sadrže centrocite i centroblaste u različitim omjerima. U interfolikularnim zonama nalaze se nakupine reaktivnih malih limfocita, histiocita s primjesom određene količine eozinofila i plazma stanica. Fenotip: tumorske stanice pokazuju pan-B antigene CD19, CD20, CD79a, u nekim varijantama CD10. Antitijela na CD21 antigen otkrivaju folikularne dendritične stanice, što omogućuje diferencijaciju od limfocitoma. Odsutnost ekspresije BCL-2 proteina na primarnim stanicama B-limfoma iz folikularnih središnjih stanica omogućuje diferencijaciju od sistemskog limfoma ovog tipa, čije stanice imaju BCL-2+ fenotip kao rezultat t(14;18) translokacije.

Imunocitom. Drugi najčešći limfom folikularnih središnjih stanica, imunocitomi su limfomi niskog stupnja.

Prema klasifikaciji WHO-a - limfoplazmocitni limfom/imunocitom; prema klasifikaciji EORTC-a - imunocitom/limfom marginalne zone.

Klinički se lezije na koži kod ovih bolesti malo razlikuju od tipičnih manifestacija B-limfoma: pojavljuju se pojedinačni tumori, obično velike veličine, plavkastocrvene boje, sfernog oblika, lokalizirani najčešće u donjim ekstremitetima.

Patomorfologija. U dermisu se javljaju velikofokalne ili difuzne proliferacije koje se šire u hipodermis, a koje, uz limfocite, sadrže određeni broj plazmocitoidnih i plazma stanica, mali broj imunoblasta i makrofaga. Limfoplazmocitoidne stanice s oskudnom, oštro bazofilnom citoplazmom, ekscentrično smještenom jezgrom s grubo raspršenim kromatinom. U jezgrama plazmocitoidnih ili plazma stanica često se mogu nalaziti PAS-+ inkluzije u obliku globula (tzv. Dutcherova tjelešca). Imunocitokemijski odgovaraju imunoglobulinima, uglavnom IgM-k. Fenotip: CD19+, CD02+, CD22+, CD79a-, CD5-, CD10-. Tumorske stanice pokazuju monoklonsku ekspresiju lakih lanaca imunoglobulina IgM-k. Tumorska žarišta u sekundarnim lezijama kože su rasprostranjenija i raspršenija nego u primarnom imunocitomu; histološki, za razliku od primarnih imunocitoma, monotipske proliferirajuće stanice limfoplazmocitoidne prirode raspoređene su po cijelom infiltratu; U krvi sistemskih procesa utvrđuju se povišene razine imunoglobulina (obično IgM), paraproteina i leukemije (u 30-40% slučajeva), uzrokovane ulaskom limfoplazmacitoidnih stanica iz zahvaćenih organa u perifernu krv. Ove stanice imaju fenotipske markere: CD20+, CD45RO+. Bolesnici sa sistemskim limfoplazmacitoidnim limfomom često imaju autoimune bolesti: Sjögrenovu bolest, trombocitopeniju, buloznu epidermolizu, što također treba uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi primarnih i sekundarnih procesa.

Plazmacitom se razvija iz stanica koje nalikuju plazma stanicama različite zrelosti. U velikoj većini slučajeva povezan je s mijelomom. Ekstramedularni mijelom kože (plazmocitom), za razliku od mijeloma, javlja se bez specifičnog oštećenja koštane srži, kao i drugih organa koji su obično uključeni u sistemski proces (slezena, limfni čvorovi). Oštećenje kože kod ekstramedularnih mijeloma javlja se u 4% slučajeva. Primarni plazmocitom kože je B-limfom s relativno povoljnim kliničkim tijekom. U odsutnosti metastaza koje zahvaćaju koštanu srž i hiperkalcemije, očekivano trajanje života kod 40% pacijenata doseže 10 godina.

Klinički se na koži pojavljuju pojedinačni ili višestruki tamnocrveni čvorovi s plavkastom nijansom, koji imaju tendenciju ulceracije. Tumor se uglavnom sastoji od monomorfnih, čvrsto susjednih kompleksa zrelih plazma stanica. U citoplazmi se određuju PAS-pozitivne, dijastazno-rezistentne inkluzije, koje su posebno uočljive pod elektronskom mikroskopijom. Imunoblasti, plazmablasti, limfociti, u pravilu, izostaju. Ponekad se među tumorskim stanicama ili u stijenkama krvnih žila primjećuju amiloidne naslage. U nizu opažanja opisana je prisutnost pseudoangiomatoznih struktura koje sadrže eritrocite u formacijama nalik lakunama bez endotelne obloge. Imunoglobulini se detektiraju u citoplazmi plazmocitnih stanica metodom izravne imunofluorescencije. Fenotipske karakteristike plazmocitoma: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; p63+. Genetska istraživanja pokazala su prisutnost monoklonskog preuređenja gena koji kodiraju lake i teške lance imunoglobulina.

Limfom marginalne zone. Prema klasifikaciji WHO-a - limfom marginalne zone B-stanica; prema klasifikaciji EORTC-a - imunocitom/limfom marginalne zone.

Limfom marginalne zone razvija se iz limfocita s citološkim, imunološkim i genetskim karakteristikama limfocita u marginalnoj zoni limfnog čvora. Rijedak je. Po svojim morfološkim svojstvima, stanice marginalne zone toliko su slične monocitoidnim B stanicama da su K. Lennart i A. Feller (1992.) uvrstili limfom marginalnih stanica u monocitoidni B stanični limfom.

Klinički, kožne manifestacije predstavljene su papularnim, plak ili nodularnim elementima, obično na ekstremitetima ili trupu.

Patomorfologija. Stanična proliferacija može biti površinska ili duboka, difuzna ili nodularna. Epidermis je obično netaknut i odvojen od proliferacije uskim pojasom kolagenih vlakana. Proliferacija sadrži različite količine stanica sličnih centrocitima, limfoplazmacitoidnih i plazma stanica te pojedinačnih imunoblasta. Karakteristične značajke uključuju prisutnost reaktivnih germinativnih centara koji sadrže makrofage i kolonizaciju folikularnih struktura neoplastičnim stanicama marginalne zone. U slučaju visokog sadržaja plazma stanica, proces je vrlo teško razlikovati od imunocitoma. Fenotipske karakteristike B-limfoma marginalnih stanica su sljedeće: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. Monotipska ekspresija imunoglobulinskih lakih lanaca određena je u 40-65% slučajeva. Pozitivna ekspresija bcl-2, osim u reaktivnim stanicama germinativnog centra. U nekih pacijenata, genom HHV-8 ili Borrelia burgdorferi otkriven je u tumorskim stanicama.

Limfom plaštne zone čini oko 4% svih B-limfoma i približno 1% svih kožnih limfoma. Smatra se da se tumor ne sastoji od centrocita germinativnog centra, već od subpopulacije CD5+ stanica s obilježjima plaštnih limfocita. U pravilu, koža je zahvaćena sekundarno tijekom razvoja sistemskog procesa. Vjerojatnost primarnog limfoma ostaje upitna.

Kliničke manifestacije u obliku plakova i čvorića, najčešće na licu, gornjim udovima i trupu.

Patomorfologija. Otkrivaju se monomorfni nakupine malih ili srednje velikih stanica s nepravilno oblikovanim jezgrama, ponekad s suženjima, fino raspršenim kromatinom i malom nukleolusom. Citoplazma stanica praktički nije određena. Bazofilne stanice centroblastnog i imunoblastnog tipa su rijetke. Politipske blastne stanice (centroblasti i imunoblasti) mogu se naći kao ostaci germinativnih centara. Među tumorskim stanicama nalaze se makrofagi, dendritične stanice folikularnog centra, koje tvore rijetko staničnu mrežu, i plazmablasti - prekursori reaktivnih plazma stanica.

Fenotipske karakteristike B-limfoma plaštnih stanica: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. Diferencijacija s centroblast-centrocitnim limfomom od folikularnih središnjih stanica moguća je genotipizacijom. Kod limfoma plaštnih stanica postoji translokacija koja je popraćena preuređenjem lokusa bct-1. Kod folikularnog središnjeg staničnog limfoma postoji translokacija t(l4;18) s preuređenjem lokusa bcl-2.

Difuzni limfom velikih B-stanica. Prema klasifikaciji WHO-a - difuzni limfom velikih B-stanica; prema klasifikaciji EORTC-a - difuzni limfom velikih B-stanica donjih ekstremiteta.

Bolest može biti sistemska ili se razviti prvenstveno na koži. EORTC grupa, posebno navodeći lokalizaciju u nazivu, potvrđuje činjenicu agresivnijeg tijeka ovog procesa na donjim ekstremitetima, iako je takvo opravdanje za izolaciju kao neovisnog nozološkog oblika kontroverzno.

Klinički - osip u obliku plakova ili nodula s tendencijom ulceracije.

Patomorfologija. U dermisu postoji difuzna proliferacija sa širenjem u potkožno masno tkivo, koja se sastoji od velikih limfocita imunoblastnog i centroblastnog tipa. Među njima su velike stanice s višerežnjevitim, erodiranim jezgrama, anaplastične stanice. Mitotička aktivnost je visoka. Fenotip: tumorske stanice tipično eksprimiraju CD20, CD79a antigene i imunoglobulinske lake lance. U agresivnim oblicima bolesti lokaliziranim na donjim ekstremitetima postoji ekspresija BCL-2 proteina. Genetski je određena preuređenost JH gena. Kod nekih pacijenata otkrivena je translokacija t(8;l4).

Intravaskularni B-stanični limfom. Zastarjeli naziv je "maligna angioendoteliomatoza". Kod ove vrste limfoma, klonski limfociti proliferiraju unutar krvnih žila. Primarne kožne lezije su izuzetno rijetke i obično se kombiniraju s tumorima unutarnjih organa i središnjeg živčanog sustava. Klinički, promjene nalikuju onima kod panikulitisa. Plak i nodularni elementi mogu se pojaviti na koži trupa i ekstremiteta.

Patomorfologija. Dermis pokazuje povećan broj krvnih žila s proliferacijom atipičnih limfoidnih stanica, ponekad s potpunom okluzijom lumena i rekanalizacijom. Fenotip: tumorske stanice eksprimiraju CD20, CD79a i zajednički leukocitni antigen (LCA). Endotelni stanični markeri - faktor VIII i CD31 - jasno razlikuju endotelnu sluznicu i intravaskularnu proliferaciju tumora. Genetski, u većini slučajeva registrirano je monoklonsko preuređenje Jh gena.

B-stanični limfoblastični limfom razvija se iz prekursora B-limfocita (limfoblasta) i karakterizira ga izrazito agresivan tijek. Primarne kožne lezije gotovo se nikada ne susreću.

Klinički se karakterizira pojavom višestrukih plak-nodularnih elemenata na koži glave i vrata, uglavnom kod mladih osoba.

Patomorfologija. U dermisu se utvrđuje difuzna proliferacija limfocita srednje veličine s okruglim ili graholikim jezgrama, fino dispergiranim kromatinom i oskudnom citoplazmom. Mitotička aktivnost je visoka. Uz skup limfocitnih stanica, prisutan je i veliki broj makrofaga. Fenotip: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Genetski se detektira monoklonsko preuređenje JH gena i kromosomske abnormalnosti: t(l;19), t(9;22), l lql3.

B-stanični limfom, bogat T-stanicama. Ovu vrstu limfoma karakterizira prisutnost u proliferaciji, osim klonskih B-stanica, velikog broja reaktivnih T-limfocita, koji iskrivljuju pravu prirodu procesa. Najčešće je bolest sistemske prirode, primarne kožne lezije su iznimka, iako je tijek potonjih povoljniji.

Klinički se na koži lica i trupa pojavljuju papulo-plačni i nodularni elementi, ponekad imitirajući eritem nodosum.

Patomorfologija. Difuzna proliferacija u dermisu uglavnom se sastoji od malih limfocita, među kojima postoje i veliki blastni oblici. Nemoguće je prepoznati B-staničnu prirodu procesa rutinskim bojenjem. Fenotip: tumorske stanice pokazuju ekspresiju antigena CD20 i CD79a. Reaktivni limfociti su T-pomagači CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

Genetski je detektirana monoklonska preuređenost JH gena, što potvrđuje prisutnost tumorskog klona B-limfocita.

Histopatologija. Histološki, kod B-staničnih limfoma kože, infiltrati uglavnom otkrivaju B-limfocite različitog stupnja maligniteta. U plak-obliku B-staničnih limfoma kože, osim limfocita, u infiltratu se nalazi mnogo histiocita i fibroblasta te mali broj limfoblasta, dok se kod B-staničnih limfoma kože s visokim stupnjem maligniteta proliferat sastoji uglavnom od imunoblasta.

Liječenje B-staničnih limfoma kože. Liječenje ovisi o stupnju malignosti. Kod plakovnog oblika B-staničnih limfoma kože najučinkovitija je terapija elektronskim snopom s ukupnim fokalnim dozama od 30-40 g. U slučaju umjerenih i visokih stupnjeva malignosti koristi se polikemoterapija - CVP-ciklofosfamid, adriomicin, vinkristin i prednizolon ili CVP-ciklofosfamid, vinkristin i prednizolon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]