Cijepljenje protiv humanog papiloma virusa (HPV)

Od više od 120 tipova humanog papiloma virusa, više od 30 tipova inficira genitalni trakt. Infekcija žena HPV-om najvažniji je čimbenik u razvoju raka vrata maternice, HPV je otkriven u 99,7% biopsija i za karcinome skvamoznih stanica i za adenokarcinome. Cijepljenje protiv humanog papiloma virusa (HPV) značajno je smanjilo incidenciju raka vrata maternice.

Razvoj raka vrata maternice kao posljedice HPV infekcije prolazi kroz niz histoloških prekursora - mukozalnu intraepitelnu neoplaziju 2. i 3. stupnja (CIN 2/3) i adenokarcinom in situ (AIS). HPV može uzrokovati intraepitelnu neoplaziju vulve (VIN 2/3) i vagine (VaIN 2/3) te 35-50% svih slučajeva raka na ovom mjestu. HPV također uzrokuje rak penisa, anusa i usne šupljine.

HPV infekcija javlja se s početkom spolne aktivnosti, njezin intenzitet raste s brojem spolnih partnera. U Danskoj je HPV infekcija otkrivena kod 60% pregledanih u dobi od 15-17 godina, pri čemu HPV infekcija opada s godinama. Većina slučajeva infekcije je subklinička, ali prilično često promjene na zaraženim sluznicama napreduju do razvoja papiloma ili raka.

Svi HPV-i su podijeljeni u dvije skupine: visoki i niski onkogeni rizik. Skupina visokog rizika uključuje tipove virusa 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82. U Europi su najčešći tipovi onkogenih virusa tipovi 16 i 18, koji su otkriveni u 85% slučajeva raka vrata maternice. Manje česti su onkogeni tipovi 31, 33, 45, 52.

Skupina niskog onkogenog rizika uključuje HPV tipove 6 i 11, odgovorne za 90% slučajeva genitalne kondilomatoze (oko 30 milijuna novih slučajeva kondilomatoze registrira se godišnje u svijetu); sposobni su uzrokovati samo niskostupanjsku intraepitelnu neoplaziju vrata maternice (CIN 1). Isti ti HPV tipovi uzrokuju rekurentnu respiratornu papilomatozu (RRP) kod djece i odraslih, kao i značajan udio kožnih bradavica.

Rak vrata maternice drugi je najčešći maligni tumor reproduktivnih organa kod žena, odmah iza raka dojke. Svake se godine diljem svijeta dijagnosticira oko 470 000 novih slučajeva raka vrata maternice, što čini 14,2% svih malignih neoplazmi kod žena.

Rak vrata maternice značajan je problem za rusko zdravstvo; 2004. godine registriran je kod 12 700 žena - oko 5% svih malignih tumora i 31% malignih neoplazmi ženskih genitalnih organa (12 na 100 000 žena) - 5. mjesto u strukturi onkoloških bolesti.

Imunitet i učinkovitost cjepiva protiv humanog papiloma virusa

Budući da razvoj raka vrata maternice može potrajati 15-20 godina od trenutka infekcije, učinkovitost cjepiva procjenjuje se imunološkim odgovorom i smanjenjem učestalosti prekanceroznih promjena u sluznici (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Oba cjepiva induciraju stvaranje neutralizirajućih antitijela u titrima koji su znatno viši od onih zbog prirodne infekcije. Cjepivo protiv HPV-a Gardasil dovodi do stvaranja specifičnih antitijela na 4 HPV tipa u zaštitnom titru kod više od 99% cijepljenih osoba (s negativnom serologijom i DNA cjepnih virusa u vrijeme cijepljenja) tijekom razdoblja od najmanje 5 godina. Geometrijski srednji titri (u cLIA) kod adolescenata oba spola bili su 2 puta viši nego kod žena u dobi od 15-26 godina.

Cjepivo Cervarix rezultira stvaranjem specifičnih antitijela na HPV tipove 16 i 18 u zaštitnom titru kod svih seronegativnih cijepljenih žena u dobi od 15-25 godina, maksimalni titar otkriven je u 7. mjesecu, antitijela u zaštitnom titru perzistiraju najmanje 6,4 godine (76 mjeseci) nakon cijepljenja. U adolescenata u dobi od 10-14 godina titri antitijela nakon cijepljenja bili su dvostruko veći.

Kod osoba koje nisu zaražene cjepnim sojevima, oba cjepiva su 96-100% učinkovita u sprječavanju infekcije cjepnim tipovima HPV-a i njihove perzistencije, te 100% učinkovita protiv promjena sluznice koje oni izazivaju. U cijepljenim skupinama praktički nisu zabilježeni slučajevi prekanceroznih promjena vrata maternice ili genitalnih kondilomatoza. To još jednom naglašava važnost početka cijepljenja prije spolnog iskustva.

U studiji o učinkovitosti provedenoj na velikim (preko 18 000) skupinama žena s prosječno 2 spolna partnera, Gardasil je pokazao učinkovitost (kod prethodno neinficiranih žena) protiv CIN1 od 100% za HPV 16 i 95% za HPV 18, te protiv CIN 2/3 - 95% za oba serotipa. Za cjepivo Cervarix te su brojke bile 94 i 100% za CIN1 i 100% za CIN 2/3. U skupini žena seropozitivnih (ali DNA-negativnih) za HPV 16 i 18 koje su primale placebo, uočen je razvoj i kondiloma i prekanceroznih promjena na sluznici vrata maternice (dokaz reinfekcije), dok među cijepljenima (i Gardasilom i Cervarixom) nisu otkriveni slučajevi CIN 2. To ukazuje na to da prirodni imunološki odgovor nije uvijek dovoljan za sprječavanje patoloških promjena i da ga cijepljenje može pojačati do zaštitne razine.

Učinkovitost cjepiva također se povećava unakrsnim utjecajem na HPV koji nije cijepljen. Gardasil je učinkovit (do 75%) protiv CIN 2/3 i AIS promjena uzrokovanih onkogenim HPV-om tipa 31 te umjeren (30-40%) protiv HPV tipova 33, 39, 58, 59.

Upotreba adjuvansa AS04 u cjepivu Cervarix povećala je titar antitijela najmanje dva puta tijekom cijele studije i osigurala visoku učinkovitost i protiv patologije uzrokovane virusima koji nisu iz cjepiva. Cjepivo je osiguralo smanjenje učestalosti perzistentne infekcije (tijekom 6 mjeseci) s HPV 31 za 42% kod prethodno neinficiranih osoba, za 83% s HPV 45 i za 41% s HPV 31/33/45/52/58. Unakrsna zaštita u cijeloj skupini cijepljenih osoba (kojima HPV status nije bio određen prije cijepljenja) protiv infekcije HPV 31 bila je 54%, a protiv HPV 45 - 86%.

Visoke stope učinkovitosti zabilježene u literaturi odnose se na osobe bez HPV infekcije cjepivnim tipom u vrijeme cijepljenja i koje su primile 3 doze cjepiva. U situaciji praktične primjene cjepiva u skupini žena s nepoznatim HPV statusom, od kojih su neke mogle biti zaražene HPV-om ili imati promjene na sluznici na početku cijepljenja, učinkovitost će ovisiti o dobi cijepljenih, njihovom spolnom iskustvu, kao i o broju primijenjenih doza cjepiva i vremenu proteklom od cijepljenja. Uzimajući u obzir žene u dobi od 16 do 26 godina koje su primile barem 1 dozu cjepiva i barem jednom došle na pregled (ITT - intent-to-treat), stopa učinkovitosti za CIN 2/3 i AIS uzrokovane HPV-om 16 i 18 iznosila je 44% za oba cjepiva, a 17% za promjene uzrokovane bilo kojom vrstom virusa.

Takav umjeren rezultat cijepljenja žena reproduktivne dobi objašnjava se prisutnošću HPV infekcije koja je prethodila cijepljenju, kao i kratkim razdobljem promatranja (samo 15 mjeseci nakon prve doze), što još jednom naglašava potrebu cijepljenja adolescenata koji nemaju spolnog iskustva.

Cjepivo protiv humanog papiloma virusa

Povezanost raka vrata maternice s HPV infekcijom smjestila ga je među bolesti koje se kontroliraju metodama imunoprofilakse. Za stvaranje cjepiva koriste se najimunogeniji virusni proteini (fuzijski proteini L1 i L2) dobiveni genetskim inženjeringom; samosastavljanjem se pretvaraju u čestice slične virusu (VLP) koje ne sadrže DNA, tj. ne izazivaju infekciju. Cjepiva nisu terapijska i ne utječu na trenutnu infekciju.

U Rusiji su registrirana dva HPV cjepiva koja se razlikuju po tipičnom sastavu i adjuvansima. Oba cjepiva sprječavaju razvoj promjena povezanih s utjecajem HPV tipova 16 i 18 - za europsku populaciju to je prevencija više od 80% slučajeva raka vrata maternice; tome treba dodati i slučajeve raka uzrokovanog drugim - križno reagujućim onkogenim serotipovima. Cjepivo Gardasil sprječava najmanje 90% slučajeva kondilomatoze.

Cjepiva protiv papilomavirusa

Cjepivo	Spoj	Doziranje
Gardasil - četverovalentni, Merck, Sharp i Dome, SAD	1 doza (0,5 ml) sadrži proteine L1 tipova 6 i 18 (po 20 mcg), 11 i 16 (po 40 mcg), sorbent - amorfni aluminijev hidroksifosfat sulfat	Primjenjuje se adolescentima u dobi od 9-17 godina i ženama u dobi od 18-45 godina intramuskularno u dozi od 0,5 ml prema shemi 0-2-6 mjeseci, uključujući istodobno s cjepivom protiv hepatitisa B.
Cervarix - dvovalentni, GlaxoSmith Kpain. Belgija	1 doza (0,5 ml) sadrži protein L1 tipove 16 i 18 (20 mcg svaki), kao i adjuvant AS04 (50 mcg 3-0-desacil14-monofosforil lipida A, 0,5 mg aluminija, 0,624 mg dihidrogenfosfat dihidrata)	Primjenjuje se djevojčicama od 10 godina, a ženama intramuskularno po 0,5 ml prema shemi 0-1-6 mjeseci.

Cjepiva protiv HPV-a dostupna su u bočicama i jednokratnim štrcaljkama od 0,5 ml (1 doza), čuvaju se na temperaturi od 2-8°C na mjestu zaštićenom od svjetlosti; ne zamrzavati.

HPV cjepiva uključena su u Kalendare imunoprofilakse vodećih ekonomski razvijenih zemalja. Budući da se maksimalni učinak bilo kojeg cijepljenja postiže prije kontakta s infekcijom, preporučljivost cijepljenja prije početka spolne aktivnosti je neosporna, posebno zato što je serološki odgovor kod adolescenata veći nego kod žena. U Kanadi, Austriji i Belgiji cijepljenje se provodi od 9-10 godina, u SAD-u, Australiji i 11 europskih zemalja - od 11-12 godina. Štoviše, 5 zemalja preporučuje cijepljenje žena do 18-20 godina, a u 3 - do 25 godina. Podaci o održavanju prilično visoke razine prijenosa HPV-a u dobi od 25-45 godina ukazuju na opravdanost cijepljenja žena u toj dobi.

S obzirom na to da muška infekcija igra ulogu u širenju HPV-a, razmatra se i prijedlog cijepljenja muških adolescenata, iako matematičko modeliranje pokazuje malo povećanje učinkovitosti ako se postignu visoke razine procijepljenosti žena.

Prije uvrštavanja u Kalendar, cijepljenje treba provoditi na dobrovoljnoj osnovi putem Centra za imunoprofilaksu i Centara za adolescentnu medicinu, kao i na regionalnoj razini, prvenstveno u regijama s visokim stopama raka vrata maternice.

Kontraindikacije za cijepljenje protiv humanog papiloma virusa

Preosjetljivost na sastojke cjepiva protiv HPV-a, reakcije preosjetljivosti na prethodnu dozu cjepiva.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Nuspojave cjepiva protiv humanog papiloma virusa

Najčešće se bilježe bol na mjestu injekcije i glavobolja, kratkotrajno povišenje temperature, mučnina, povraćanje, mialgija, artralgija. U nekim slučajevima mogu se razviti vrtoglavica, osip, svrbež, upala zdjeličnih organa, čija učestalost ne prelazi 0,1%. U cijepljenoj i kontrolnoj skupini broj začeća, spontanih pobačaja, živorođene djece, zdrave novorođenčadi i kongenitalnih anomalija nije se razlikovao. Broj slučajeva autoimunih bolesti, perifernih neuropatija, uključujući Guillain-Barréov sindrom, demijelinizacijskih procesa kod cijepljenih osoba nije se razlikovao od broja slučajeva za cijelu populaciju.

Dokazana je mogućnost primjene HPV cjepiva zajedno s cjepivom protiv hepatitisa B; proučava se u odnosu na Menactru, Boostrix i druga cjepiva.