Rak vrata maternice

Rak vrata maternice izuzetno je rijedak u prisutnosti normalnog epitela. Displazija i/ili preinvazivni rak česti su prekursori ove bolesti. Rak vrata maternice treći je najčešći maligni tumor kod žena diljem svijeta i ostaje vodeći uzrok smrti kod žena u zemljama u razvoju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Broj smrtnih slučajeva od raka vrata maternice opada svake godine, ali u zemljama u razvoju bolest i dalje ubija 46 000 žena u dobi od 15 do 49 godina i oko 109 000 žena u dobi od 50 ili više godina svake godine.

[ 4 ], [ 5 ]

Uzroci rak vrata maternice

Humani papiloma virus (HPV) je vodeći uzrok raka vrata maternice.

HPV je heterogena skupina virusa koji imaju zatvorenu kružnu dvolančanu DNA. Virusni genom kodira 6 proteina (E1, E2, E3, E4, E6 i E7) koji funkcioniraju kao regulatorni proteini i dva nedavno otkrivena proteina (L1 i L2) koji tvore virusnu kapsidu.

Trenutno je poznato oko 115 različitih HPV genotipova. Više od 90% svih slučajeva raka vrata maternice u svijetu uzrokovano je s 8 HPV tipova: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 i 58. Tri tipa - 16, 18 i 45 - uzrokuju 94% adenokarcinoma vrata maternice.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Faktori rizika

• Vrsta i trajanje infekcije papiloma virusom.
• Oslabljen imunitet (npr. loša prehrana, imunosupresija i HIV infekcija).
• Čimbenici okoline (npr. pušenje i nedostatak vitamina).
• Loš pristup rutinskim pregledima.
• Rana dob pri prvom spolnom odnosu i veliki broj spolnih partnera.

Genetska predispozicija

Genetske promjene u nekoliko klasa gena povezane su s rakom vrata maternice. Faktor tumorske nekroze (TNF) uključen je u inicijaciju stanične apoptoze, a geni TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 i TNF G-308A povezani su s većom incidencijom. Polimorfizam gena TP53 povezan je s povećanom incidencijom HPV infekcije, koja se često transformira u rak vrata maternice.

Gen kemokinskog receptora 2 (CCR2) na kromosomu 3p21 i gen Fas na kromosomu 10q24.1 također mogu utjecati na genetsku predispoziciju za rak vrata maternice, moguće oslabljivanjem imunološkog odgovora na HPV.

Gen Casp8 (također poznat kao FLICE ili MCH5) ima polimorfizam u promotorskoj regiji koji je povezan sa smanjenim rizikom od raka vrata maternice.

[ 12 ], [ 13 ]

Simptomi rak vrata maternice

Najčešći simptomi raka vrata maternice su:

• Abnormalno vaginalno krvarenje.
• Vaginalna nelagoda.
• Neugodan miris i iscjedak iz vagine.
• Poremećaj mokrenja.

Preinvazivni rak vrata maternice (Ca in situ) je patologija cervikalnog epitela, u čijoj cijeloj debljini postoje histološki znakovi raka, gubitak stratifikacije i polariteta, ali nema invazije u temeljnu stromu. Ca in situ je u stanju dinamičke ravnoteže, ovo je "kompenzirani" rak.

Pretežna lokalizacija preinvazivnog raka je granica između stratificiranog pločastog i cilindričnog epitela (kod mladih žena - područje vanjskog otvora, pre- i postmenopauzalnog razdoblja - cervikalni kanal). Ovisno o strukturnim značajkama stanica, razlikuju se dva oblika raka in situ - diferencirani i nediferencirani. Kod diferenciranog oblika raka stanice imaju sposobnost sazrijevanja, za nediferencirani oblik karakteristična je odsutnost znakova stratifikacije u epitelnom sloju.

Simptomi preinvazivnog raka vrata maternice nemaju specifične znakove. U nekim slučajevima primjećuju se bolovi u donjem dijelu trbuha, leukoreja, krvavi iscjedak iz genitalnog trakta.

Mikroinvazivni rak vrata maternice je relativno kompenziran i nisko agresivan oblik tumora koji zauzima srednji položaj između intraepitelnog i invazivnog raka.

Mikrokarcinom, kao i rak in situ, je predklinički oblik malignog procesa i stoga nema specifičnih kliničkih znakova.

Glavni simptomi invazivnog raka su bol, krvarenje i leukoreja. Bol je lokalizirana u sakrumu, lumbalnoj regiji, rektumu i donjem dijelu trbuha. Kod raširenog raka vrata maternice s oštećenjem parametrijskog tkiva i zdjeličnih limfnih čvorova, bol se može širiti u bedro.

Krvarenje iz genitalnog trakta nastaje kao posljedica oštećenja lako ozlijeđenih malih krvnih žila tumora (tijekom znojenja, defekacije, dizanja utega, vaginalnog pregleda)

Leukoreja je serozne ili krvave prirode, često neugodnog mirisa; pojavu leukoreje uzrokuje otvaranje limfnih žila tijekom raspada tumora.

Kada se rak proširi na mjehur, opažaju se česti porivi i učestalo mokrenje. Kompresija uretera dovodi do stvaranja hidro- i pionefroze, a potom i do razvoja uremije. Kada je rektum zahvaćen tumorom, javlja se zatvor, u stolici se pojavljuju sluz i krv, te se stvaraju vaginalno-rektalne fistule.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Faze

• Stadij 0 - preinvazivni rak (Ca in situ).
• Stadij 1a - tumor je ograničen na cerviks, a invazija u stromu nije veća od 3 mm (promjer tumora ne smije prelaziti 1 cm) - mikroinvazivni rak
• Stadij 1b - tumor je ograničen na cerviks s invazijom većom od 3 mm
• Stadij 2a - rak infiltrira vaginu bez širenja na njezinu donju trećinu i/ili se širi na tijelo maternice
• Stadij 2b - rak infiltrira parametrij s jedne ili obje strane bez širenja na stijenku zdjelice
• Stadij 3a - rak infiltrira donju trećinu vagine i/ili postoje metastaze u dodacima maternice, regionalne metastaze su odsutne
• Stadij 3b - rak infiltrira parametrij s jedne ili obje strane do stijenke zdjelice i/ili postoje regionalne metastaze u zdjeličnim limfnim čvorovima i/ili se utvrđuje hidronefroza i nefunkcionalni bubreg zbog stenoze uretera
• Stadij IVa - rak se proširio na mjehur i/ili rektum
• Stadij IVb - određuju se udaljene metastaze izvan zdjelice

Međunarodna klasifikacija raka vrata maternice prema TNM sustavu (1989.)

T - tumorsko stanje

• Tis - karcinom in situ
• T1 - Rak vrata maternice ograničen na maternicu
  • T1a - rak se dijagnosticira samo mikroskopski
    • T1a1 - minimalna stromalna invazija
    • T1a2 - dubina < 5 mm, horizontalno < 7 mm
  • T1b - tumor je veći od T1a2
• T2 - proširio se na maternicu, ali ne na stijenke zdjelice ili donju trećinu vagine
  • T2a - bez oštećenja parametrija
  • T2b - s oštećenjem parametrija
• T3 - donja trećina vagine je zahvaćena ili se širi na zdjeličnu stijenku, hidronefroza
  • T3a - zahvaćena je donja trećina vagine
  • T3b - proširenje na stijenku zdjelice (hidronefroza)
• T4 - zahvaćena je sluznica mjehura, rektuma, proširena izvan zdjelice

N - Regionalni limfni čvorovi

• NX - nedovoljno podataka za procjenu stanja regionalnih limfnih čvorova
• N0 - nema znakova metastaza regionalnih limfnih čvorova
• N1 - metastaze u regionalnim limfnim čvorovima

M - Udaljene metastaze

• Mx - nedovoljno podataka za određivanje udaljenih metastaza
• M0 - nema znakova metastaza
• M1 - postoje izolirane metastaze

Dijagnostika rak vrata maternice

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Dijagnoza preinvazivnog raka vrata maternice

Glavne metode za dijagnosticiranje preinvazivnog raka su kolposkopija, citološki i histološki pregledi.

• Kolposkopija. Preinvazivni rak karakteriziraju promjene koje odgovaraju atipičnom epitelu i atipičnim žilama.
• Citološki pregled. Kod karcinoma in situ otkrivaju se znakovi teške displazije i limfoidne infiltracije s atipičnim pločastim epitelnim stanicama.
• Histološki pregled omogućuje otkrivanje atipičnog epitela bez oštećenja integriteta bazalne membrane i time postavljanje konačne dijagnoze.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Dijagnoza mikroinvazivnog raka vrata maternice

• Kolposkopija. Promjene u vaginalnom dijelu cerviksa opažaju se u obliku atipičnog epitela.
• Citološki pregled. Kod mikrokarcinoma dijagnosticiraju se znakovi izražene displazije i atinije stanične pozadine.
• Histološki pregled. Proučavanje mikropreparata otkriva kršenje integriteta bazalne membrane, uvođenje pojedinačnih tumorskih stanica i njihovih skupina u temeljne slojeve; invazija malignih elemenata ne prelazi 3 mm.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Dijagnoza invazivnog raka vrata maternice

Pregled vrata maternice u ogledalima. Pregled pacijentica započinje pregledom vrata maternice u ogledalima. Kako bi se spriječila ozljeda organa zahvaćenog tumorom, vrata maternice se otkrivaju pomoću zrcala u obliku žlice i podizača. U slučaju egzofitnog oblika raka nalaze se crvenkaste kvrgave formacije, s područjima nekroze koja su sive boje.

Endofitični oblik karakterizira povećanje i zadebljanje cerviksa, ulceracija u području vanjskog otvora.

Kolposkopija. U egzofitnom obliku raka vizualiziraju se žutocrvene formacije s jasno konturiranim perifernim žilama u obliku vadičepa. U endofitnom obliku tumor se određuje kao krater s neravnim rubovima i bradavičastim dnom prekrivenim nekrotičnim masama.

Schillerov test nije specifičan za dijagnozu raka vrata maternice, jer omogućuje samo razlikovanje normalnih i patološki promijenjenih područja vaginalnog dijela vrata maternice.

Kolpomikroskopija pomaže u utvrđivanju polimorfizma stanica i njihovih jezgri s poremećenim rasporedom staničnih elemenata. Citološki pregled otkriva veliki broj atipičnih stanica.

Histološki pregled biopsije vrata maternice od ključne je važnosti u dijagnostici malignih procesa. Točnost patomorfološkog pregleda ovisi o metodi dobivanja materijala za proučavanje. Stoga biopsiju treba provoditi ciljano pod kontrolom kolposkopije.

Metastaze raka vrata maternice i njihova dijagnostika. Rak vrata maternice metastazira uglavnom putem limfnog sustava; u završnoj fazi bolesti, limfni put širenja raka može se kombinirati s hematogenim putem. Za otkrivanje metastaza raka vrata maternice koriste se kromolimfografija, ekskretorna urografija, rektoskopija, kompjuterizirana tomografija i NMR spektroskopija.

[ 35 ]

Liječenje rak vrata maternice

Liječenje raka vrata maternice varira ovisno o stadiju bolesti:

• Stadij 0: Karcinom in situ (stadij 0) - lokalno liječenje, laserska ablacija, kriokirurgija, ekscizija patološkog područja; poželjno je kirurško uklanjanje patološkog područja.
• Stadij IA1: Poželjni tretman za stadij IA1 je operacija; totalna histerektomija, radikalna histerektomija i konizacija.
• Stadij IA2, IB, IIA: Kombinirana vanjska brahiterapija snopom i radikalna histerektomija s zdjeličnom limfadenektomijom za pacijentice s bolešću stadija IB ili IIA; radikalna vaginalna traheektomija s disekcijom zdjeličnih limfnih čvorova.
• Stadij IIB, III ili IVA: Kemoterapija cisplatinom i zračenjem.
• Stadij IVB i recidivni rak: Palijativna personalizirana terapija; radioterapija se koristi za zaustavljanje krvarenja i smanjenje boli; sistemska kemoterapija se koristi za višestruke metastaze.

Liječenje preinvazivnog raka vrata maternice

Metoda izbora u liječenju pacijentica s preinvazivnim rakom vrata maternice je konusna elektroekscizija. Indikacije za radikalnu kiruršku intervenciju - ekstirpaciju maternice - su:

1. dob preko 50 godina;
2. pretežno lokalizacija tumora u cervikalnom kanalu;
3. uobičajena anaplastična varijanta s urastanjem u žlijezde;
4. odsutnost područja bez tumorskih stanica u uzorku uklonjenom tijekom prethodne konizacije;
5. nemogućnost izvođenja široke ekscizije;
6. kombinacija preinvazivnog raka s drugim bolestima genitalnih organa koje zahtijevaju kiruršku intervenciju;
7. ponovna pojava tumora.

Ako postoje kontraindikacije za kirurško liječenje, provodi se intrakavitarno gama zračenje.

Liječenje mikroinvazivnog raka vrata maternice

Metoda izbora u liječenju mikrokarcinoma je ekstrafascijalna ekstirpacija maternice, u prisutnosti kontraindikacija za kiruršku intervenciju - intrakavitarna terapija maternice. Široka konizacija za liječenje preinvazivnog raka koristi se za kombinaciju indikacija:

1. dob ispod 40 godina;
2. rana invazija strome (do 1 mm);
3. odsutnost tumorskih stanica u distalnim područjima biopsije;
4. visoko diferencirani oblik raka ograničen na ektocerviks;
5. mogućnost dinamičke, kliničke, citološke i kolposkopske kontrole.

Liječenje invazivnog raka vrata maternice

• Stadij 1b - kombinirano liječenje u dvije varijante: daljinsko ili intrakavitarno zračenje nakon čega slijedi proširena ekstirpacija maternice s dodacima ili proširena ekstirpacija maternice nakon čega slijedi daljinska gama terapija. U prisutnosti kontraindikacija za kiruršku intervenciju - kombinirana radioterapija (daljinsko i intrakavitarno zračenje).
• Stadij 2 - u većini slučajeva koristi se kombinirana metoda zračenja; kirurško liječenje je indicirano za one pacijente kod kojih se radioterapija ne može u potpunosti provesti, a stupanj lokalnog širenja tumora omogućuje radikalnu kiruršku intervenciju.
• 3. faza - radioterapija u kombinaciji s općim jačanjem i detoksikacijskim tretmanom.
• Faza 4 - simptomatsko liječenje.

U kolovozu 2014. FDA je odobrila bevacizumab (Avastin) za liječenje uznapredovalog (metastatskog) raka vrata maternice. Lijek je odobren za kombiniranu kemoterapiju s paklitakselom i cisplatinom ili paklitakselom i topotekanom.

Prevencija

1. Sustavna, znanstveno utemeljena propaganda među ženama o potrebi periodičnih liječničkih pregleda radi otkrivanja ranih stadija tumora.
2. Preventivni pregledi žena, počevši od 30. godine života, uključujući citološke preglede vaginalnih briseva.
3. Liječnički pregled žena s temeljnim bolestima vrata maternice.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Prognoza

Prognoza za rak vrata maternice je individualna i ovisi o morfološkoj strukturi tumora i stadiju širenja malignog procesa. Uz odgovarajuće mjere liječenja, petogodišnje preživljavanje pacijenata s mikrokarcinomom je 80-90%, rakom vrata maternice stadija I - 75-80%, stadija II - 60%, stadija III - 35-40%.

Liječenje pacijentica s rakom vrata maternice povezanim s trudnoćom. Prilikom odabira taktike liječenja trudnica s rakom vrata maternice uzima se u obzir da trudnoća potiče rast malignih stanica.

Otkrivanje preinvazivnog raka u prvom tromjesečju trudnoće indikacija je za njegov prekid uz obaveznu kiretažu cervikalnog kanala i naknadnu konizaciju vrata maternice; u drugom i trećem tromjesečju trudnoća se može održati do termina uz dinamičku kolposkopsku i citološku kontrolu.

Kod raka stadija Ib i II u prvom i drugom tromjesečju provodi se proširena ekstirpacija maternice s dodacima, nakon čega slijedi radioterapija; u trećem tromjesečju trudnoće liječenju raka vrata maternice prethodi carski rez.

Pacijentice s rakom u trećem stadiju podvrgavaju se prekidu trudnoće ili amputaciji maternice s naknadnom radioterapijom u prvom i drugom tromjesečju; u trećem tromjesečju trudnoće - carski rez, amputacija maternice, kombinirana radioterapija.

[ 39 ], [ 40 ]