Intersticijski cistitis

Intersticijski cistitis je klinički sindrom čiji se glavni simptomi smatraju kroničnom bolom u zdjelici, učestalim bolnim mokrenjem, imperativnim porivima i nokturijom (u prisutnosti sterilnog urina). Kod većine pacijenata, u odsutnosti Hunnerovog ulkusa, koji je karakterističan za ovu bolest, ovo je dijagnoza isključenja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

S obzirom na složenost i dvosmislenost dijagnostičkih kriterija, epidemiološke studije su izuzetno teške. Prema Oravistu, u Finskoj je 1975. godine incidencija intersticijskog cistitisa kod žena bila 18,1 slučaj na 100 000; kombinirana incidencija muškaraca i žena bila je 10,6 na 100 000. Teški intersticijski cistitis dijagnosticiran je kod 10% pacijenata. Godine 1989., populacijska studija u Sjedinjenim Državama pronašla je 43 500 pacijenata s potvrđenom dijagnozom intersticijskog cistitisa. Nešto kasnije, 1990. godine, Held je dijagnosticirao 36,6 slučajeva bolesti na 100 000. Godine 1995. u Nizozemskoj je pronađeno 8 do 16 slučajeva intersticijskog cistitisa na 100 000 stanovnika. Međutim, nema podataka o njegovoj prevalenciji u našoj zemlji.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Uzroci intersticijski cistitis

Čimbenici rizika za razvoj intersticijskog cistitisa uključuju kirurške intervencije u ginekologiji, opstetriciji, spastični kolitis, sindrom iritabilnog crijeva, reumatoidni artritis, bronhijalnu astmu, alergijske reakcije na lijekove, autoimune i neke druge bolesti.

Dakle, unatoč raznolikosti teorija o razvoju intersticijskog cistitisa (oštećena propusnost urotelijalnih stanica, autoimuni mehanizmi, genetska predispozicija, neurogeni i hormonalni čimbenici ili izloženost toksičnim agensima), njegova etiologija i patogeneza nisu poznate. U tom smislu, liječenje ove kategorije pacijenata složen je zadatak, a od mnogih lijekova koji se koriste u liječenju bolesti, niti jedan nije 100% učinkovit.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Simptomi intersticijski cistitis

Glavni simptomi intersticijskog cistitisa su bol u području zdjelice i često mokrenje (do stotinu puta dnevno bez inkontinencije) te perzistiraju noću, što dovodi do socijalne neprilagođenosti pacijenata: 60% pacijenata izbjegava spolne odnose; broj samoubojstava među pacijentima dvostruko je veći nego u populaciji.

Intersticijski cistitis je jedan od uzroka kronične zdjelične boli kod žena i kroničnog abakterijskog prostatitisa ili prostatodinije kod muškaraca.

Usvojena je multifaktorijalna teorija promjena stijenke mokraćnog mjehura u bolesnika s intersticijskim cistitisom, koja uključuje promjene na površini urotela i izvanstanične matrice, povećanu propusnost urotela, utjecaj mastocita i promjene u aferentnoj inervaciji stijenke mokraćnog mjehura (neuroimuni mehanizam).

Obrasci

Ulceracije su fisure, često prekrivene fibrinom, koje prodiru u lamina propria, ali ne dublje od mišićnog sloja. Oko ulkusa nastaje upalni infiltrat koji se sastoji od limfocita i plazma stanica. Ulcerativne lezije mokraćnog mjehura kod intersticijskog cistitisa moraju se razlikovati od ozljeda uzrokovanih zračenjem, tuberkuloze i tumora mokraćnog mjehura i zdjeličnih organa.

Samo prisutnost Hunnerovog ulkusa mokraćnog mjehura smatra se indikacijom za endoskopsko liječenje (TUR, koagulacija, transuretralna laserska resekcija).

Kada se smanji kapacitet mjehura, popraćen poremećajima urodinamike gornjeg mokraćnog sustava, izvode se različite vrste augmentacijske crijevne plastike ili cistektomije s nadomjesnom plastikom mjehura.

Rezultati multicentričnih studija dokazali su da se monoterapija ne može koristiti u liječenju intersticijskog cistitisa (sindroma bolnog mjehura). Uspješna može biti samo kompleksna terapija temeljena na individualnim karakteristikama pacijenta, primjeni lijekova s dokazanom učinkovitošću, koji utječu na poznate karike patogeneze bolesti. Dakle, unatoč raznolikosti lijekova koji se koriste za liječenje intersticijskog cistitisa, nijedan od njih ne može se smatrati potpuno učinkovitim.

Potrebne su multicentrične randomizirane placebo kontrolirane studije kako bi se odlučilo je li jedna ili druga metoda liječenja prikladna. I kao što su Hanash i Pool rekli o intersticijskom cistitisu još 1969. godine: "... uzrok je nepoznat, dijagnoza je teška, a liječenje palijativno, učinak je kratkotrajan."

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Dijagnostika intersticijski cistitis

Glavne faze dijagnostike intersticijskog cistitisa: analiza pritužbi pacijenata (uključujući različite vrste upitnika - Ljestvica boli u zdjelici i Ljestvica hitnosti/učestalosti simptoma pacijentice), podaci pregleda, cistoskopija (prisutnost Hunnerovog ulkusa, glomerulacija) i UDI; test kalija, isključenje drugih bolesti donjeg mokraćnog sustava koje se javljaju sa sličnom kliničkom slikom.

NIH/NIDDK kriteriji za dijagnozu intersticijskog cistitisa

Kriteriji isključenja	Pozitivni faktori	Kriteriji uključivanja
Dob ispod 18 godina; Tumor mjehura; Kamenje uretera, mjehura; Tuberkulozni cistitis; Bakterijski cistitis; Cistitis nakon zračenja, Vaginitis; Genitalni tumori; Genitalni herpes; Divertikulum uretre; Učestalost mokrenja manja od 5 puta na sat; Nokturija manje od 2 puta; Trajanje bolesti je kraće od 12 mjeseci	Bol u mjehuru kada je pun, koja se povlači tijekom mokrenja. Stalna bol u području zdjelice, iznad pubisa, u perineumu, vagini, uretri. Cistometrijski kapacitet mjehura je manji od 350 ml, nema nestabilnosti detrusora. Glomerulacije u cistoskopiji	Prisutnost Hunnerovog ulkusa u mjehuru

Prema cistoskopskoj slici razlikuju se dva oblika intersticijskog cistitisa: ulcerozni (razvoj Hunnerovog ulkusa), opažen u 6-20% slučajeva, neulcerozni, koji se otkriva mnogo češće.

Kao što je gore navedeno, jedna od teorija razvoja intersticijskog cistitisa smatra se oštećenjem glikozaminoglikanskog sloja. Kalijev test koji se koristi u dijagnozi ove bolesti ukazuje na prisutnost povećane propusnosti urotelija za kalij, što pak dovodi do pojave jake boli u mjehuru kada se uvede. Treba napomenuti da ovaj test ima nisku specifičnost, a negativan rezultat ne isključuje prisutnost intersticijskog cistitisa kod pacijenta.

Metodologija provođenja testa kalija

• Otopina 1: 40 ml sterilne vode. Unutar 5 minuta pacijent procjenjuje bol i prisutnost imperativnog nagona za mokrenjem koristeći 5-točkovni sustav.
• Otopina 2: 40 ml 10%-tne otopine kalijevog klorida u 100 ml sterilne vode. Unutar 5 minuta pacijent procjenjuje bol i prisutnost imperativnog nagona za mokrenjem koristeći 5-točkovni sustav.

Korelacija pozitivnog testa kalija i rezultata na PUF skali tijekom testa kalija

Rezultati na PUF ljestvici	Pozitivan rezultat testa, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

Zbog povremenog i progresivnog porasta znakova bolesti, kao i nespecifičnosti simptoma, koji mogu biti uzrokovani drugim ginekološkim i urološkim bolestima, dijagnosticiranje intersticijskog cistitisa je prilično teško.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Liječenje intersticijski cistitis

Principi liječenja intersticijskog cistitisa:

• obnova integriteta urotelija;
• smanjenje neurogene aktivacije;
• suzbijanje kaskade alergijskih reakcija.

Na temelju mehanizma djelovanja, glavne vrste konzervativnog liječenja intersticijskog cistitisa podijeljene su u tri kategorije:

• lijekovi koji izravno ili neizravno mijenjaju živčanu funkciju: narkotički ili nenarkotički analgetici, antidepresivi, antihistaminici, protuupalni lijekovi, antikolinergici, antispazmodici;
• citodestruktivne metode koje uništavaju stanice krovnog mjehura i dovode do remisije nakon njihove regeneracije: hidrobugiranje mjehura, instilacija dimetilsulfoksida, srebro nitrata;
• citoprotektivne metode koje štite i obnavljaju mucinski sloj u mjehuru. Ovi lijekovi uključuju polisaharide: natrijev heparin, natrijev pentosan polisulfat i, moguće, hijaluronsku kiselinu.

Europsko udruženje urologa razvilo je razine dokaza i preporuke za liječenje intersticijskog cistitisa (sindroma bolnog mjehura).

• Razine dokaza:
  • 1a - podaci iz meta-analiza ili randomiziranih ispitivanja;
  • 1c - podaci iz barem jedne randomizirane studije;
  • 2a - jedna dobro osmišljena kontrolirana studija bez randomizacije;
  • 2c - jedna dobro organizirana studija druge vrste;
  • 3 neeksperimentalna istraživanja (komparativna istraživanja, nizovi opažanja);
  • 4 - stručni odbori, stručna mišljenja.
• Razina preporuke:
• A - Kliničke preporuke temelje se na visokokvalitetnim istraživanjima, uključujući barem jedno randomizirano ispitivanje:
• B - kliničke preporuke temelje se na studijama bez randomizacije;
• C - nedostatak primjenjivih kliničkih studija odgovarajuće kvalitete.

Liječenje intersticijskog cistitisa: primjena antihistaminika

Histamin je tvar koju oslobađaju mastociti i koja izaziva razvoj boli, vazodilatacije i hiperemije. Općenito je prihvaćeno da je infiltracija i aktivacija mastocita jedna od mnogih karika u patogenezi intersticijskog cistitisa. Ova teorija poslužila je kao osnova za upotrebu antihistaminika u liječenju intersticijskog cistitisa.

Hidroksizin je triciklički antagonist piperazin-histaminskih-1 receptora. TS Theoharides i suradnici prvi su izvijestili o njegovoj učinkovitosti u dozi od 25-75 mg dnevno kod 37 od 40 pacijenata s intersticijskim cistitisom.

Cimetidin je blokator H2-receptora. Klinička učinkovitost cimetidina (400 mg dva puta dnevno) dokazana je u dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj prospektivnoj studiji na 34 pacijenta s neulkusnim intersticijskim cistitisom. U skupini pacijenata koji su primali liječenje postignuto je značajno smanjenje težine kliničke slike (s 19,7 na 11,3) u usporedbi s placebom (19,4 na 18,7). Bol iznad pubisa i nokturija su simptomi koji su se povukli kod većine pacijenata.

Treba napomenuti da tijekom biopsije prije i nakon liječenja antihistaminicima nisu otkrivene promjene na sluznici mjehura, pa mehanizam djelovanja ovih lijekova ostaje nejasan.

Liječenje intersticijskog cistitisa: primjena antidepresiva

Amitriptilin je triciklički antidepresiv koji utječe na centralnu i perifernu antikolinergičku aktivnost, ima antihistaminske, sedativne učinke i inhibira ponovni unos serotonina i norepinefrina.

Godine 1989. Nappo i suradnici prvi su ukazali na učinkovitost amitriptilina kod pacijenata s bolovima u suprapubičnoj regiji i učestalim mokrenjem. Sigurnost i učinkovitost lijeka tijekom 4 mjeseca u dozi od 25-100 mg dokazana je u dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj prospektivnoj studiji. Bol i hitnost mokrenja u skupini koja je primala terapiju značajno su se smanjili, kapacitet mjehura se povećao, ali beznačajno.

Devetnaest mjeseci nakon završetka liječenja, dobar odgovor na lijek je održan. Amitriptilin ima izražen analgetski učinak u preporučenoj dozi od 75 mg (25-100 mg). To je niže od doze koja se koristi za liječenje depresije (150-300 mg). Regresija kliničkih simptoma razvija se prilično brzo - 1-7 dana nakon početka uzimanja lijeka. Primjena doze veće od 100 mg povezana je s rizikom od iznenadne koronarne smrti.

Glikozaminoglikanski sloj je dio zdrave urotelijalne stanice koji sprječava oštećenje potonje raznim uzročnicima, uključujući i zarazne. Jedna od hipoteza za razvoj intersticijskog cistitisa je oštećenje glikozaminoglikanskog sloja i difuzija štetnih uzročnika u stijenku mjehura.

Natrijev pentosan polisulfat je sintetski mukopolisaharid proizveden u obliku za oralnu primjenu. Njegovo djelovanje sastoji se u korekciji defekata glikozaminoglikanskog sloja. Koristi se u dozi od 150-200 mg dva puta dnevno. U placebo kontroliranim studijama zabilježeno je smanjenje učestalosti mokrenja, smanjenje njegove hitnosti, ali ne i nokturije. Nickel i sur., koristeći različite doze lijeka, dokazali su da njihovo povećanje ne dovodi do značajnijeg poboljšanja kvalitete života pacijenta. Trajanje primjene lijeka je od određene važnosti. Propisivanje natrijevog pentosan polisulfata prikladnije je za neulkusne oblike intersticijskog cistitisa.

Nuspojave lijeka u dozi od 100 mg tri puta dnevno uočavaju se prilično rijetko (manje od 4% pacijenata). Među njima su reverzibilna alopecija, proljev, mučnina i osip. Krvarenje se javlja vrlo rijetko. S obzirom na to da lijek in vitro povećava proliferaciju stanica raka dojke MCF-7, treba ga s oprezom propisivati pacijenticama s visokim rizikom od razvoja ovog tumora i ženama u premenopauzi.

Drugi oralni lijekovi koji su ikada korišteni za liječenje intersticijskog cistitisa uključuju nifedipin, misoprostol, metotreksat, montelukast, prednizolon i ciklosporin. Međutim, skupine pacijenata koji uzimaju lijekove relativno su male (od 9 do 37 pacijenata), a učinkovitost tih lijekova nije statistički dokazana.

Prema L. Parsonsu (2003.), liječenje intersticijskog cistitisa sljedećim lijekovima može biti uspješno kod 90% pacijenata:

• pentosan natrijev polisulfat (oralno) 300-900 mg/dan ili natrijev heparin (intravezikalno) 40 tisuća IU u 8 ml 1% lidokaina i 3 ml izotonične otopine natrijevog klorida;
• hidroksizin 25 mg noću (50-100 mg u proljeće i jesen);
• amitriptilin 25 mg noću (50 mg svakih 4-8 tjedana) ili fluoksetin 10-20 mg/dan.

Liječenje intersticijskog cistitisa: natrijev heparin

S obzirom na to da je oštećenje glikozaminoglikanskog sloja jedan od čimbenika u razvoju intersticijskog cistitisa, natrijev heparin se koristi kao analog mukopolisaharidnog sloja. Osim toga, ima protuupalni učinak, inhibira angiogenezu i proliferaciju fibroblasta i glatkih mišića. Parsons i sur. ukazuju na učinkovitost primjene 10 tisuća IU natrijevog heparina 3 puta tjedno tijekom 3 mjeseca kod 56% pacijenata; remisija je trajala 6-12 mjeseci (kod 50% pacijenata).

Upotreba natrijevog heparina nakon intravezikalne primjene dimetil sulfoksida smatra se učinkovitom metodom liječenja.

Dobri rezultati postignuti su intravezikalnom primjenom natrijevog heparina s hidrokortizonom u kombinaciji s oksibutininom i tolterodinom. Učinkovitost metode bila je 73%.

Liječenje intersticijskog cistitisa: hijaluronska kiselina

Hijaluronska kiselina je komponenta glikozaminoglikanskog sloja, koji se nalazi u visokim koncentracijama u subepitelnom sloju stijenke mjehura i namijenjen je zaštiti njegove stijenke od nadražujućih komponenti urina. Osim toga, hijaluronska kiselina veže slobodne radikale i djeluje kao imunomodulator.

Morales i suradnici istraživali su učinkovitost intravezikalne primjene hijaluronske kiseline (40 mg jednom tjedno tijekom 4 tjedna). Poboljšanje je definirano kao smanjenje težine simptoma za više od 50%. Učinkovitost primjene povećala se s 56% nakon primjene tijekom 4 tjedna na 71% nakon upotrebe tijekom 12 tjedana. Učinak je održan 20 tjedana. Nisu otkriveni znakovi toksičnosti lijeka.

Liječenje intersticijskog cistitisa: dimetilsulfoksid

Učinak lijeka temelji se na povećanju propusnosti membrane, protuupalnom i analgetskom djelovanju. Osim toga, potiče otapanje kolagena, opuštanje mišićne stijenke i oslobađanje histamina iz mastocita.

Provedene su tri studije koje su pokazale smanjenje težine simptoma kod 50-70% pacijenata koji su koristili dimetil sulfoksid u koncentraciji od 50%. Perez Marrero i sur. u placebom kontroliranoj studiji na 33 pacijenta potvrdili su učinkovitost (u 93% slučajeva) intravezikalne primjene dimetil sulfoksida u usporedbi s placebom (35%). Podaci su potvrđeni UDI-jem, upitnicima i dnevnicima mokrenja. Međutim, nakon četiri ciklusa liječenja, stopa recidiva bolesti bila je 59%.

Liječenje intersticijskog cistitisa: primjena BCG terapije

Patogenetsko opravdanje za upotrebu BCG cjepiva za imunoterapiju raka mokraćnog mjehura uključuje imunološku disregulaciju s mogućim razvojem neravnoteže između T2 i T2 pomagača. Intravezikalna primjena cjepiva je metoda imunoterapije za površinski rak mokraćnog mjehura.

Podaci o učinkovitosti BCG terapije vrlo su kontradiktorni - od 21 do 60%. ICCTG studija ukazuje na to da je neprikladno liječiti intersticijski cistitis primjenom BCG cjepiva za imunoterapiju raka mokraćnog mjehura s umjerenim i teškim kliničkim simptomima.

Komparativna studija upotrebe dimetilsulfoksida i BCG cjepiva za imunoterapiju raka mokraćnog mjehura pokazala je da nisu pronađene prednosti BCG terapije.

Njegovo djelovanje temelji se na ishemijskoj nekrozi senzornih živčanih završetaka u stijenci mokraćnog mjehura, povećanju koncentracije faktora rasta vezanog za heparin i promjeni mikrovaskularizacije, ali trenutno je razina dokaza za ovu metodu liječenja 3C.

Ne preporučuje se izvođenje sakralne neuromodulacije izvan specijaliziranih odjela (razina dokaza - 3B).