Neonatalna sepsa

Sepsa u novorođenčadi je generalizirani oblik gnojno-upalne infekcije uzrokovane oportunističkom bakterijskom mikroflorom, čija je patogeneza povezana s disfunkcijom imunološkog sustava (uglavnom fagocitnog) s razvojem neadekvatnog sustavnog upalnog odgovora (SIR) kao odgovor na primarni septički fokus.

Sistemska upalna reakcija je opća biološka nespecifična imunocitološka reakcija tijela kao odgovor na djelovanje štetnog endogenog ili egzogenog faktora. U slučaju infekcije, SIR se javlja kao odgovor na primarno gnojno-upalno žarište. SIR karakterizira brzo povećanje proizvodnje proupalnih (u većoj mjeri) i protuupalnih (u manjoj mjeri) citokina, neadekvatnih djelovanju štetnog faktora, što inducira apoptozu i nekrozu, uzrokujući štetni učinak SIR-a na tijelo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologija neonatalne sepse

U domaćoj literaturi nema pouzdanih podataka o učestalosti infekcije među novorođenčadi, što je uglavnom posljedica nedostatka općeprihvaćenih dijagnostičkih kriterija za dijagnozu. Prema stranim podacima, učestalost septičkih stanja među novorođenčadi iznosi 0,1-0,8%. Poseban kontingent pacijenata su djeca na jedinicama intenzivne njege (JIL), kao i prijevremeno rođena novorođenčad, među kojima je učestalost razvoja ove bolesti u prosjeku 14%.

U strukturi neonatalne smrtnosti, septična stanja čine prosječno 4-5 na 1000 živorođene djece. Stopa smrtnosti od infekcija krvi također je prilično stabilna i iznosi 30-40%.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Što uzrokuje neonatalnu sepsu?

Septičko stanje uzrokuje isključivo oportunistička mikroflora. U nekim slučajevima, na primjer, kod imunodeficijencije novorođenčeta, infekcija krvi može biti komponenta generalizirane miješane infekcije - virusno-bakterijske, bakterijsko-gljivične itd.

Uzrok ove bolesti kod djece može biti više od 40 oportunističkih mikroorganizama, ali najčešće infekciju krvi uzrokuju streptokoki, stafilokok, E. coli, Klebsiella i druge gram-negativne bakterije i anaerobi.

Etiološka struktura neonatalne sepse ovisi o vremenu infekcije fetusa i novorođenčeta.

Rano (kongenitalno) neonatalno septičko stanje najčešće je uzrokovano gram-pozitivnim kokima S. agalacticae koji pripadaju streptokokima skupine B. Ovaj patogen može biti uzrok antenatalne i intranazalne infekcije fetusa;

Najvjerojatnija etiologija rane neonatalne sepse ovisno o vremenu infekcije fetusa i novorođenčeta

Vrijeme infekcije	Vjerojatni uzročnik
Prenatalno razdoblje	S. agalacticae E. coli (rijetko)
Intranatalno razdoblje	S. agalacticae E. coli S. aureus
Postnatalno razdoblje	S. aureus i epidermidis, E. coli, Klebsiella spp., S. pyogenes

E. coli i drugi članovi porodice crijevnih gram-negativnih bacila mnogo rjeđe uzrokuju fetalnu infekciju.

Kasna neonatalna sepsa novorođenčeta obično se javlja kao posljedica postnatalne infekcije. Glavni uzročnici su E. coli, S. aureus i Klebsiella pneumoniae; streptokoki skupine B su rijetki. Važnost streptokoka skupine A, pseudomonasa i enterokoka je u porastu.

Struktura gram-negativnih uzročnika ove bolesti, koji čine oko 40%, pretrpjela je neke promjene u posljednjih 10 godina. Povećala se uloga Pseudomonas spp., Klebsiella spp. i Enterobacter spp. U pravilu, ovi uzročnici uzrokuju infekcije krvi kod pacijenata na intenzivnoj njezi na umjetnoj ventilaciji i parenteralnoj prehrani te kirurških pacijenata.

Etiološku strukturu postnatalnog morbiditeta značajno utječe lokalizacija primarnog septičkog žarišta. Primjerice, u etiologiji umbilikalnog tipa infekcije vodeću ulogu imaju stafilokoki i E. coli, a u etiologiji kožnih i rinokonjunktivalnih septičkih stanja - stafilokoki i ß-hemolitički streptokoki skupine A. Također, spektar uzročnika bolničke infekcije ovisi o ulaznim vratima infekcije. Primjerice, kod kateterizacijskog septičkog stanja pretežnu ulogu imaju stafilokoki ili miješana generalizirana infekcija uzrokovana udruživanjem stafilokoka s gljivicama roda Candida. Kod abdominalne bolničke infekcije često se izoliraju enterobakterije i anaerobi.

Najvjerojatniji uzročnici neonatalne sepse ovisno o lokaciji primarnog izvora infekcije

Lokalizacija primarne lezije	Najvjerojatniji patogeni
Pupčana rana	S. aureus et epidermidis E. coli
Pluća	K. pneumoniae S. aureus et epidermidis Ps. aeruginosa (s mehaničkom ventilacijom) Acinetobacter spp. (s mehaničkom ventilacijom)
Crijeva	Enterobacteriaceae spp. Enterobacter spp.
Trbušna šupljina (nakon kirurških zahvata)	Enterobacteriaceae spp. Enterococcus spp. Ps. aeruginosa Anaerobi
Koža, rinokonjunktivalna regija	S. epidermidis i aureus, S. pyogenes i viridans
Orofarinks i nazofarinks, srednje uho	S. epidermidis i aureus, S. pyogenes i viridans, E. coli
Mokraćni trakt	E. coli i druge vrste iz porodice Enterobacteriaceae Enterococcus spp.
Venski sloj (nakon upotrebe intravenskog katetera)	S. aureus i epidermidis

Etiologija generaliziranih infekcija u imunokompromitiranih pacijenata (uključujući duboko nezrelu novorođenčad) također ima niz značajki i ovisi o prirodi imunosupresije (stečene disfunkcije imunološkog sustava, sekundarna imunodeficijencija, imunosupresija izazvana lijekovima, kongenitalna, nasljedna ili stečena neutropenija, primarne imunodeficijencije i HIV infekcija). Nije uvijek infekcija koja se razvija na takvoj pozadini neonatalna sepsa.

Patogeneza neonatalne sepse

Okidački trenutak bolesti je prisutnost primarnog gnojnog fokusa na pozadini početnog neuspjeha antiinfektivne zaštite. U ovoj situaciji, masovno mikrobno zasijavanje, koje premašuje mogućnosti antimikrobne zaštite, dovodi do prodora infektivnog uzročnika u sistemski krvotok pacijenta (bakterijemija).

Najvjerojatniji uzročnici generaliziranih infekcija kod imunodeficijencija u dojenčadi

Priroda imunodeficijencije	Najvjerojatniji patogeni
Sekundarne imunološke disfunkcije, uključujući disfunkcije povezane s gestacijskom nezrelošću	Enterobacteriaceae spp. Staphylococcus spp. S. pyogenes Gljive roda Candida
Imunosupresija izazvana lijekovima	Citomegalovirus Enterobacteriaceae spp. S. Aureus Gljive roda Aspergillus et Candida
Neutropenija	S. aureus E. coli Candida gljivice
AIDS	Oportunistička mikroflora (gljivice, mikobakterije, citomegalovirus itd.)
Primarne imunodeficijencije	Enterobacterioceae spp. S. aureus et epidermidis Hemolitički streptokoki grupe A

Bakterijemija, antigenemija i toksemija pokreću kaskadu obrambenih sustava tijela - SVR, koji uključuje imunološki sustav i medijatore, proteine akutne faze, koagulacijski i antikoagulacijski sustav krvi, kinin-kalekriinski sustav, sustav komplementa itd. Neutrofilni granulociti igraju važnu ulogu u sistemskom odgovoru djeteta na infekciju koja prodire u krvotok, određujući adekvatnost funkcioniranja drugih stanica i sustava tijela. Neutrofilni granulociti imaju visok efektorski potencijal i gotovo trenutno reagiraju na promjene u tkivima i stanicama tijela, sposobni su brzo promijeniti metabolizam kao odgovor na bilo koji stimulirajući učinak, sve do razvoja "respiratornog naleta" i sekretorne degranulacije s oslobađanjem baktericidnih enzima koji stvaraju toksične kisikove radikale. Ove stanice sintetiziraju ne samo upalne medijatore, komponente sustava koagulacije i fibrinolize, već i biološki aktivne tvari koje stimuliraju rast stanica. Neutrofilni granulociti sposobni su za interakciju s kaskadnim upalnim humoralnim sustavima tijela. Stupanj baktericidne aktivnosti i citotoksičnosti također uvelike ovisi o aktivnosti neutrofilnih granulocita. Kationski peptidi tih stanica („peptidni antibiotici“, defenzini) imaju baktericidno, fungicidno i antivirusno djelovanje.

Osim navedenog, neutrofili djeluju kao fagociti. Važnost fagocitoze koju provode neutrofili i makrofagi značajno se razlikuje - pravu fagocitozu provode makrofagi. Neutrofilna fagocitoza, iako intenzivnija od one mononuklearnih stanica, posljedica je drugih biokemijskih procesa, jer im je zadatak drugačiji. Glavna funkcija neutrofila je pokretanje upalne reakcije. Biološki aktivne tvari koje luče neutrofilni granulociti imaju proupalni fokus; među njima postoje citokini koji djeluju u žarištima akutne upale (IL-8, IL-1, faktor nekroze tumora, faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga i faktor stimulacije kolonija granulocita) i oni koji sudjeluju u regulaciji kronične upale (IL-6, γ-interferon, transformirajući faktor rasta). Neutrofili sintetiziraju širok raspon površinskih adhezivnih molekula, uz pomoć kojih stupaju u interakciju sa stanicama vaskularnog endotela, imunološkog sustava, tkiva i organa. Kao rezultat adhezije, mijenja se osjetljivost samih neutrofila na citokine i druge medijatore, što im omogućuje da adekvatno reagiraju na promjene u tkivima i organima. Citotoksičnost neutrofila je znatno veća od one kod limfoidnih stanica ubojica (T-limfocita) i prirodnih ubojica (NK-stanica). Faktori citotoksičnosti neutrofila usmjereni su na nuklearne strukture ciljnih stanica, strukturne elemente genetskog aparata apsorbiranog objekta i uništavanje genoma pomoću faktora koji induciraju apoptozu (AIF). Stanice koje prolaze kroz apoptozu postaju objekti fagocitoze i brzo se uništavaju.

Neutrofili aktivno fagocitiraju mikroorganizme, ne mareći za njihovu pravu probavu, izbacuju značajne količine FIA u međustanični prostor kako bi što brže oštetili genetski aparat patogenih mikroorganizama. Učinak oslobađanja sadržaja neutrofilnih granula na upalne procese je ogroman. Sadržaj neutrofilnih granula inducira agregaciju trombocita, oslobađanje histamina, serotonina, proteaza, derivata arahidonske kiseline, aktivatora zgrušavanja krvi, sustava komplementa, kinin-kalekreinskog sustava itd. FIA neutrofila je destruktivna za sve stanice, jer uzrokuje uništavanje nukleoproteinskih kompleksa genoma.

Dakle, u uvjetima infektivnog procesa, neutrofili iniciraju SVR, sudjeluju u prezentaciji antigena patogena kako bi aktivirali specifični imunološki odgovor tijela. Kod prekomjerne aktivacije neutrofila, njihov citotoksični učinak nije ograničen samo na strane stanice, već se ostvaruje u odnosu na vlastite stanice i tkiva tijela.

Prekomjerni SVR je temelj hiperaktivacije hipotalamičko-hipofizno-adrenalnog sustava, koji normalno osigurava adekvatan odgovor tijela na stres. Aktivacija ovog sustava dovodi do oslobađanja ACTH-a i povećanja sadržaja kortizola u krvi. Prekomjerna aktivacija hipotalamičko-hipofizno-adrenalnog sustava kod septičkog šoka, fulminantnog tijeka ove bolesti, dovodi do neadekvatnog odgovora na oslobađanje ACTH-a. Uz to, funkcionalna aktivnost štitnjače značajno je smanjena, što je povezano s usporavanjem oksidativnog metabolizma, ograničavajući adaptivne sposobnosti organizma novorođenčeta. U teškim septičkim stanjima (fulminantni tijek, septički šok), sadržaj somatotropnog hormona (STH) se kod nekih pacijenata smanjuje. Nizak sadržaj STH u uvjetima bazalne hiperkortizolemije doprinosi brzom razvoju nekrotičnih procesa (STH inhibira upalni proces).

Druga manifestacija neadekvatnog SVR-a je nekontrolirana aktivacija sustava koagulacije krvi, koja, u uvjetima sve veće depresije fibrinolize, neizbježno dovodi do trombocitopatije i koagulopatije potrošnje.

Dakle, SVR, izazvan prekomjernom aktivacijom neutrofila periferne krvi, aktivacijom hipotalamičko-hipofizno-adrenalnog sustava i hemostaznog sustava, leži u osnovi nastanka višestrukog zatajenja organa, što dovodi do dubokih poremećaja homeostaze, ponekad nespojivih sa životom.

Za mononuklearne stanice, neutrofili su pomoćne stanice. Glavna uloga monocita i makrofaga je prava fagocitoza s naknadnom temeljitom probavom čestica ciljnih stanica, samih neutrofila i dendrita upalnih stanica, napola uništenih neutrofilima. Fagocitoza koju provode makrofagi pomaže u smirivanju upalnih procesa i zacjeljivanju oštećenih tkiva.

Formiranje medijatorskog odgovora na bakterijsku infekciju, koji je u osnovi SVR sindroma, genetski je kontroliran proces koji uključuje stanične receptore koji prepoznaju različite strukture mikrobnog podrijetla i induciraju ekspresiju nespecifičnih faktora otpornosti.

Sindrom SVR-a leži u osnovi progresivne disfunkcije organa, u nekim slučajevima dosežući razinu zatajenja organa. Patogenezu septičkog stanja karakterizira brzi razvoj višestrukog zatajenja organa i duboki poremećaji homeostaze. Jedan od znakova poremećaja homeostaze kod infekcije krvi je izražena proliferacija oportunističke mikroflore, što stvara preduvjete za pojavu novih zaraznih žarišta i dodatnu translokaciju zaraznog agensa u sistemski krvotok. Trenutno je popularan koncept da su poremećaji homeostaze povezani s ulaskom u krv endotoksina ili lipopolisaharidnog kompleksa endotoksina gram-negativnih bakterija koje snažno koloniziraju gornje dijelove tankog crijeva u uvjetima hipoksije tkiva. Endotoksin značajno pojačava SVR, izaziva poremećaje homeostaze i hipotenziju refraktornu na liječenje. Ulazak antigena u krvotok dovodi do dezorganizacije SVR-a - medijatorskog kaosa. Antigensko preopterećenje uzrok je izražene imunosupresije u uvjetima bakterijemije i poremećaja mikrocirkulacije, doprinoseći stvaranju metastatskih gnojnih žarišta koja podržavaju SVR, toksinemiju i antigenemiju. Dezorganizacija SVR-a osnova je za razvoj septičkog šoka.

Simptomi neonatalne sepse

Simptomi neonatalne sepse, bez obzira na oblik (septikemija ili septikopijemija), karakterizirani su težinom općeg stanja novorođenčeta. Izraženi su poremećaji termoregulacije (kod donošene morfofunkcionalno zrele novorođenčadi - vrućica, kod nedonoščadi, djece niske porođajne težine, na pozadini pogoršane premorbidne pozadine - progresivna hipotermija), funkcionalno stanje središnjeg živčanog sustava je narušeno (progresivna depresija). Karakteristična je prljavo-blijeda ili sivkasta nijansa kože sa žuticom i krvarenjima, područja sklereme. Izražena je mramoriranost kože, moguća je akrocijanoza. Žutica se javlja rano i brzo se povećava. Često se razvija sindrom općeg edema. Karakteristična je sklonost spontanom krvarenju. Crte lica su često izoštrene.

Respiratorno zatajenje razvija se bez upalnih promjena na rendgenskoj snimci, često dolazi do oštećenja srca po tipu toksične kardiopatije, uz razvoj akutnog zatajenja srca. Karakteristično je povećanje veličine slezene i jetre, nadutost, izražena venska mreža na prednjoj trbušnoj stijenci, regurgitacija, povraćanje i anoreksija, često se opaža disfunkcija gastrointestinalnog trakta do crijevne pareze. Tipično, nema debljanja, dolazi do stvaranja hipotrofije.

Prijevremeno rođena djeca obično imaju subakutni tijek ove bolesti u obliku sindroma respiratornog distresa (dispneja s razdobljima bradipneje ili apneje), bradikardije, poremećenog refleksa sisanja i sklonosti hipotermiji. Navedeni simptomi neonatalne sepse odražavaju različite stupnjeve razvoja višestrukog zatajenja organa. Najtipičniji sindromi višestrukog zatajenja organa kod infekcija krvi, kao i promjene karakteristične za njih, otkrivene laboratorijskim i instrumentalnim metodama pregleda, prikazani su u tablici.

Primarno septičko žarište

Kao što je gore navedeno, proučavanjem kliničke slike bolesti u kasnoj neonatalnoj sepsi, u većini slučajeva moguće je otkriti primarni septički fokus.

Nakon uvođenja primarnog kirurškog liječenja pupčanog panja, učestalost omfalitisa se smanjila; trenutno se ove bolesti javljaju u najviše trećini slučajeva. U tom kontekstu, učestalost plućnih (do 20-25%) i crijevnih septičkih stanja (najmanje 20%) značajno se povećala. Druge lokalizacije primarnog žarišta su mnogo rjeđe i ne prelaze 2-6%. U nekim slučajevima, ulazna točka infekcije ne može se utvrditi. To je posebno karakteristično za djecu s malom gestacijskom dobi, kod kojih su procesi alteracije slabo izraženi.

Klinički i laboratorijski kriteriji zatajenja organa u septičkim stanjima (Balk R. i sur., 2001., kako je izmijenjeno)

Lokalizacija lezije	Klinički kriteriji	Laboratorijski pokazatelji
Dišni sustav	Tahipneja, ortopneja, cijanoza, mehanička ventilacija sa ili bez pozitivnog tlaka na kraju izdisaja (PEEP)	PaO2 <70 mmHg SaO2 <90%. Promjene acidobazne ravnoteže
Bubrezi	Oligurija, anurija, sindrom edema	Povećane razine kreatinina i uree
Jetra	Povećana jetra, žutica	Hiperbilirubinemija (u novorođenčadi zbog povećanja indirektne frakcije). Povećane vrijednosti AST-a, ALT-a, LDH-a. Hipoproteinemija
Kardiovaskularni sustav	Tahikardija, hipotenzija, proširenje srčanih rubova, sklonost bradikardiji, potreba za hemodinamskom potporom	Promjena centralnog venskog tlaka, tlaka u plućnoj arteriji. Smanjena ejekcijska frakcija. Smanjeni minutni volumen srca.
Sustav hemostaze	Krvarenje, nekroza	Trombocitopenija. Produljenje protrombinskog vremena ili APTT-a. Znakovi DIC sindroma
Gastrointestinalni trakt	Pareza crijeva, povraćanje, regurgitacija, abnormalna stolica, nemogućnost uzimanja enteralne prehrane	Disbioza
Endokrini sustav	Adrenalna insuficijencija, hipotireoza	Smanjena razina kortizola. Smanjena razina trijodtironina i tiroksina uz normalnu razinu hormona koji stimulira štitnjaču.
Imunološki sustav	Splenomegalija, slučajna involucija timusa, nozokomijalna infekcija	Leukocitoza, leukopenija, limfopenija. Indeks neutrofila (NI) >0,3. Povišen C-reaktivni protein. Poremećaj omjera subpopulacije limfocita. Poremećaj probavne funkcije fagocita. Disimunoglobulinemija.
Živčani sustav	Depresija ili ekscitacija funkcija CNS-a, konvulzije	Povećana razina proteina u cerebrospinalnoj tekućini s normalnom citozom. Povećani tlak cerebrospinalne tekućine.

Septikemija

Septikemiju klinički karakterizira razvoj toksikoze i zatajenja više organa na pozadini primarnog gnojnog upalnog fokusa. Kongenitalna rana septikemija karakterizira se prisutnošću izoliranih simptoma infektivne toksikoze i zatajenja organa u odsutnosti primarnog gnojnog fokusa.

Septikopijemija

Septikopijemiju karakterizira razvoj jednog ili više žarišta koja određuju karakteristike kliničke slike i tijeka bolesti. Među metastatskim žarištima neonatalne sepse, meningitis je na prvom mjestu (više od polovice slučajeva), osteomijelitis i apscesirajuća pneumonija na drugom i trećem mjestu. Druge lokalizacije piemičnih žarišta (apscesi jetre i bubrega, septički artritis, medijastinitis, panoftalmitis, flegmon stijenke želuca, crijeva itd.) su mnogo rjeđe, zajedno čine ne više od 10% svih slučajeva neonatalne sepse.

Septički šok

Septički šok, prema različitim autorima, opaža se u 10-15% neonatalne sepse, s istom učestalošću kod septikemije i septikopijemije. U 80-85% slučajeva septički šok se razvija u septičkom stanju uzrokovanom gram-negativnim bacilima. Kokalna etiologija bolesti rjeđe dovodi do razvoja šoka. Iznimka su streptokoki skupine B i enterokoki (70-80%). Mortalitet u razvoju septičkog šoka je veći od 40%.

Kliničku sliku septičkog šoka u novorođenčadi karakterizira brzo, ponekad katastrofalno, pogoršanje stanja, progresivna hipotermija, blijeda koža, supresija bezuvjetnih refleksa, tahikardija i bradikardija, sve veća dispneja u odsutnosti infiltrativnih promjena na rendgenskim snimkama prsnog koša, krvarenje s mjesta injekcije, petehijalni osip ili krvarenje iz sluznica, pastoznost ili edem tkiva. Eksikoza je moguća na pozadini edema tkiva i organa, posebno parenhimskih.

Najkarakterističniji znak je rastuća arterijska hipotenzija, refraktorna na primjenu adrenomimetika. Šok je također karakteriziran razvojem sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC) s trombocitopenijom i koagulopatijom potrošnje te depresijom fibrinolize. Uz krvarenje, brzo se stvaraju višestruke nekroze, uključujući stijenke tankog crijeva, kortikalne dijelove bubrega, miokard, mozak i druge organe, što određuje težinu pacijentovog stanja.

Šok prati teška hormonska disfunkcija u obliku hiperkortizolemije, pada koncentracije hormona štitnjače, hormona koji stimuliraju štitnjaču i somatotropnih hormona hipofize te hiperinzulinizma. Šok uzrokuje izražene poremećaje u gotovo svim kaskadnim mehanizmima regulacije homeostaze, uključujući i sistemski medijatorski odgovor tijela, koji poprima karakter "medijatorskog kaosa".

Tijek i ishodi neonatalne sepse

Neonatalna sepsa klasificirana je kao aciklička zarazna bolest; bez liječenja ili uz neadekvatnu terapiju, stanje gotovo uvijek dovodi do smrti.

Razvoj septičkog šoka na početku bolesti može dovesti do munjevitog tijeka septičkog stanja s katastrofalnim pogoršanjem stanja, zatajenjem više organa i simptomima DIC sindroma. Smrtni ishod nastupa unutar 3-5 dana od bolesti. Sepsa kod novorođenčadi javlja se munjevito u otprilike 15% slučajeva, među kirurškim pacijentima i s bolničkom infekcijom krvi, incidencija ovog oblika doseže 20-25%.

U krvnoj formuli, kod fulminantnog tijeka ove bolesti, izražena je sklonost leukopeniji, pomak leukocitne formule ulijevo, porast neutrofilnog indeksa (NI), apsolutna limfopenija, trombocitopenija, aneozinofilija, monocitoza. Navedene promjene tipične su za teški SVR.

Ako na početku bolesti nema septičkog šoka ili je zaustavljen, dolazi do akutnog tijeka bolesti, čije trajanje je do 8 tjedana. Ova varijanta tijeka ove bolesti opaža se u 80% slučajeva. Smrtonosni ishod može nastupiti u 3.-4. tjednu bolesti od teškog zatajenja više organa nespojivog sa životom.

Razdoblje akutnih manifestacija infektivnog procesa traje do 14 dana, zatim slijedi reparacijsko razdoblje koje karakterizira blijeđenje simptoma toksikoze, postupno obnavljanje funkcionalne aktivnosti pojedinih organa i sustava te sanacija metastatskih žarišta. Splenomegalija, blijeda koža, labilnost funkcija središnjeg i autonomnog živčanog sustava, disbakterioza kože i sluznica te deficit tjelesne težine do hipotrofije I-III stupnja i dalje postoje.

Tijekom tog razdoblja, karakteriziranog smanjenjem otpornosti organizma, postoji visok rizik od superinfekcije bakterijske, gljivične ili virusne etiologije. Često je izvor superinfekcije brza proliferacija crijevne mikroflore djeteta; moguća je i nozokomijalna infekcija.

Hematološka slika u akutnom razdoblju septičkog stanja: izražena leukocitoza (rjeđe - normalne vrijednosti ili leukopenija), pomak leukocitne formule ulijevo, porast NI. Moguća je trombocitopenija, eozinopenija, limfopenija, sklonost monocitozi.

Tijekom reparacijskog razdoblja razvija se redistribucijska anemija i umjerena monocitoza. Neutrofilija se u trećini slučajeva zamjenjuje neutropenijom. Karakteristična je tendencija prema eozinofiliji. U perifernoj krvi mogu se naći bazofili i plazma stanice.

Klasifikacija neonatalne sepse

Trenutno ne postoji općeprihvaćena klinička klasifikacija neonatalne sepse. Posljednja klinička klasifikacija ove bolesti usvojena u Rusiji objavljena je prije više od 15 godina i ne zadovoljava moderne zahtjeve. Međunarodna klasifikacija bolesti, 10. revizija (ICD-10), koja određuje dijagnostički kod za statistiku, identificira "bakterijsku sepsu novorođenčeta", kod P36.

Za razliku od kodne klasifikacije, prilikom sastavljanja kliničke klasifikacije bolesti potrebno je uzeti u obzir vrijeme i uvjete nastanka infekcije krvi - razvijena prije rođenja djeteta, nakon rođenja; lokalizaciju ulaznih vrata i/ili primarnog septičkog fokusa, kliničke značajke bolesti. Ovi parametri karakteriziraju etiološki spektar bolesti, volumen i prirodu terapijskih, preventivnih i protuepidemijskih mjera. Upravo su ti parametri prikladni za korištenje u klasifikaciji neonatalne sepse.

Prema vremenu razvoja:

• rani neonatalni period;
• kasni neonatalni.

Prema lokalizaciji ulaznih vrata (primarni septički fokus):

• pupčana;
• plućni;
• kožni;
• nazofaringealni;
• rinokonjunktivalni;
• otogeni;
• urogeni;
• trbušni;
• kateterizacija;
• još.

Prema kliničkom obliku:

• sepsa; septikopija.

Prisutnošću simptoma višestrukog zatajenja organa:

• septički šok;
• akutno plućno zatajenje;
• akutno zatajenje srca;
• akutno zatajenje bubrega;
• akutna crijevna opstrukcija;
• akutna adrenalna insuficijencija;
• cerebralni edem;
• sekundarna imunološka disfunkcija;

DIC sindrom.

U slučaju antenatalne ili intranatalne infekcije fetusa s kliničkom manifestacijom bolesti u prvih 6 dana djetetova života, uobičajeno je govoriti o ranoj sepsi novorođenčadi. Njezine su značajke: intrauterina infekcija, odsutnost primarnog infektivnog žarišta i prevlast kliničkog oblika bez metastatskih piemičnih žarišta (septikemija).

Kada se neonatalna sepsa klinički manifestira 6.-7. dana života i kasnije, uobičajeno je govoriti o kasnom neonatalnom septičkom stanju. Njegova osobitost je postnatalna infekcija. U tom slučaju, primarni izvor infekcije je obično prisutan, a bolest u 2/3 slučajeva protiče kao septikopemija.

Navedena klinička klasifikacija neonatalnih septičkih stanja usko je povezana sa spektrom najvjerojatnijih uzročnika, čije je poznavanje iznimno važno za racionalan izbor primarne antibakterijske terapije. Spektar mogućih uzročnika varira ovisno o lokalizaciji ulaznih vrata infekcije, u vezi s čime je preporučljivo naznačiti ovaj parametar u kliničkoj dijagnozi infekcije krvi. Lokalizacija ulaznih vrata ima određeni epidemiološki značaj i važna je za razvoj protuepidemijskih i preventivnih mjera. Postoje umbilikalne, kožne, otogene, nazofaringealne, urogenitalne, kateterske, plućne, abdominalne i druge, rjeđe vrste infekcije.

Septikemija je klinički oblik ove bolesti, karakteriziran prisutnošću mikroba i/ili njihovih toksina u krvotoku na pozadini izraženih simptoma infektivne toksikoze, ali bez stvaranja piemičnih žarišta. Morfološki i histološki mogu se otkriti znakovi mikrobnog oštećenja i mijeloze parenhimskih organa.

Septikopijemija je klinički oblik infekcije krvi koji karakterizira prisutnost jednog ili više piemičnih, metastatskih, gnojno-upalnih žarišta. Kriterij za septikopijemiju je ujednačenost patogena izoliranog iz žarišta upale i krvi pacijenta.

Sindromi zatajenja organa određuju težinu i ishod bolesti, zahtijevajući specifično liječenje, te ih je stoga preporučljivo istaknuti i u kliničkoj dijagnozi. Među njima, zbog težine prognoze, posebnu pozornost zaslužuje simptomski kompleks septičkog (infektivnog-toksičnog) šoka.

Septički šok je razvoj progresivne arterijske hipotenzije koja nije povezana s hipovolemijom u kontekstu zarazne bolesti. Unatoč nazivu, septički šok se ne smatra prediktorom infekcije krvi - stanje se može javiti i kod drugih teških zaraznih bolesti (peritonitis, meningitis, upala pluća, enterokolitis).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Dijagnoza neonatalne sepse

Dijagnoza neonatalne sepse sastoji se od nekoliko faza. Prije svega, potrebno je uspostaviti ili pretpostaviti dijagnozu septičkog stanja. Druga faza je etiološka dijagnoza bolesti. Treća faza je procjena disfunkcija organa i sustava, promjena u homeostazi.

Prva razina dijagnostike je najteža - unatoč dugogodišnjem proučavanju infekcija krvi, u pedijatrijskoj praksi još uvijek ne postoje općeprihvaćeni klinički i laboratorijski dijagnostički kriteriji koji zadovoljavaju zahtjeve medicine utemeljene na dokazima. Jedan od razloga za to je odsutnost primarnog infektivnog žarišta kod pacijenta; lokalizirano je u tijelu majke ili u posteljici. Osim toga, izraženi znakovi SVR-a kod djece javljaju se kod mnogih teških bolesti neinfektivne (sindrom respiratornog distresa, nasljedna aminoacidurija itd.) i infektivne (nekrotični enterokolitis novorođenčeta, flegmon, meningitis itd.) prirode.

Na temelju suvremenih koncepata dijagnostike ove bolesti, bolest treba pretpostaviti kod novorođenčeta u prvih 6 dana života ako ima tešku infektivnu toksikozu i znakove SVR-a:

• produljena (više od 3 dana) vrućica (>37,5 °C) ili progresivna hipotermija (<36,2 °C);
• hiperleukocitoza u prvih 1-2 dana života > ^30x109, 3.-6. dana života - > ^20x109, kod djece starije od 7 dana života - >15x109 ^/ l ILI leukopenija <4x109 ^/ l, NI >0,2-0,3, trombocitopenija <100x109 ^/ l;
• povećanje sadržaja C-reaktivnog proteina u krvnom serumu za više od 6 mg/l;
• povećanje sadržaja prokalcitonina u krvnom serumu za više od 2 ng/ml;
• povećanje sadržaja IL-8 u krvnom serumu za više od 100 pg/ml.

Prisutnost najmanje tri od gore navedenih simptoma snažan je razlog za pretpostavku dijagnoze infekcije krvi i odmah propisivanje empirijske antibakterijske terapije te provođenje potrebnih mjera liječenja.

Kod novorođenčadi starije od 6 dana dijagnozu septičkog stanja treba pretpostaviti u prisutnosti primarnog infektivnog i upalnog žarišta (povezanog s okolinom) i najmanje tri od navedenih znakova SVR-a. S obzirom na to da dijagnoza infekcije krvi još uvijek ima klinički status, preporučljivo ju je retrospektivno potvrditi ili odbaciti unutar 5 do 7 dana. Odsutnost veze između kliničkih simptoma SVR-a i infekcije govori protiv dijagnoze "sepse novorođenčadi" i zahtijeva daljnju dijagnostičku pretragu.

Dijagnoza septičkog stanja se pouzdano postavlja u prisutnosti primarnog infektivnog i upalnog fokusa ili metastatskih gnojnih fokusa s patogenom izoliranim i iz krvi, pod uvjetom da su prisutna najmanje tri znaka SVR-a.

Bakterijemija se ne smatra dijagnostičkim znakom ove bolesti; ovo stanje može se uočiti kod bilo koje zarazne bolesti bakterijskog podrijetla. Utvrđivanje bakterijemije važno je za određivanje etiologije i opravdanje racionalnog antibakterijskog liječenja (druga faza dijagnostike). Uz proučavanje hemokulture, etiološka dijagnoza neonatalne sepse uključuje mikrobiološku studiju iscjetka iz primarnih i metastatskih žarišta.

Mikrobiološki pregled mjesta koja su u kontaktu s okolinom (konjunktiva, sluznica nosne i usne šupljine, koža, urin, stolica) i nisu uključena u primarni gnojno-upalni fokus ne može se koristiti za postavljanje etiološke dijagnoze septičkog stanja. Istodobno, mikrobiološki pregled tih sredina indiciran je za procjenu stupnja i prirode disbakterioze - jednog od stalnih pratitelja infekcije krvi zbog smanjenja imunološke reaktivnosti pacijentovog tijela (treća faza dijagnoze). Gore su navedene glavne kliničke, laboratorijske i instrumentalne karakteristike zatajenja više organa koje prati neonatalnu sepsu i određuje njezin ishod. Praćenje ovih pokazatelja potrebno je za organiziranje adekvatnog liječenja pacijenata.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diferencijalna dijagnoza neonatalne sepse

Diferencijalnu dijagnozu neonatalne sepse treba provoditi s teškim gnojno-upalnim lokaliziranim bolestima (gnojni peritonitis, gnojni medijastinitis, gnojno-destruktivna pneumonija, gnojni meningitis, gnojni hematogeni osteomijelitis, nekrotični enterokolitis novorođenčadi), koje se također javljaju sa znakovima SVR-a. Za razliku od ove bolesti, takve bolesti karakterizira bliska veza između prisutnosti gnojnog fokusa i izraženih znakova SVR-a, kao i ublažavanje tih znakova ubrzo nakon sanacije fokusa. Ipak, glavni smjerovi liječenja i principi antibakterijske terapije za infekcije krvi i teške gnojno-upalne bolesti bakterijskog podrijetla su identični.

Sepsu u novorođenčadi treba razlikovati od generaliziranih (septičkih) oblika bakterijskih infekcija uzrokovanih patogenim agensima (salmonelozna septikemija i septikopijemija, diseminirana tuberkuloza itd.). Ispravna dijagnoza ovih bolesti određuje prirodu i opseg protuepidemijskih mjera, imenovanje specifične antibakterijske terapije. Osnova diferencijalne dijagnoze je epidemiološka anamneza i podaci bakterioloških i seroloških studija materijala uzetih od pacijenta.

Prilikom provođenja diferencijalne dijagnostike ove bolesti i kongenitalnih generaliziranih oblika virusnih infekcija (citomegalovirus, herpes, enterovirus itd.), potvrda potonjeg opravdava specifično antivirusno i imunokorektivno liječenje, ograničavajući upotrebu antibiotika. U tu svrhu provode se imunocitološka istraživanja metodom lančane reakcije polimeraze (PCR) krvi, cerebrospinalne tekućine i urina, seroloških testova.

Sepsu u novorođenčadi treba razlikovati od generaliziranih mikoza, prvenstveno kandidijaze, mnogo rjeđe - od aspergiloze, kako bi se opravdalo propisivanje antimikotika, ograničavanje ili otkazivanje antibiotika te razjasnila taktika imunokorektivnog liječenja. Diferencijalna dijagnostika temelji se na rezultatima mikroskopskog i mikološkog (sjetva na Sabouraudov medij) pregleda krvi, cerebrospinalne tekućine, iscjetka iz piemičnih žarišta.

Kod novorođenčadi sepsu treba razlikovati od nasljedne patologije metabolizma aminokiselina, praćene svim znakovima SVR-a, ali koja ne zahtijeva antibakterijsku terapiju. U slučaju nasljednih defekata metabolizma aminokiselina, stanje novorođenčeta se brzo pogoršava ubrzo nakon rođenja, napreduje dispneja, plućno-srčana insuficijencija, depresija središnjeg živčanog sustava, hipotermija, leukopenija, trombocitopenija, anemija. Karakterističan znak defekta metabolizma aminokiselina je uporna intenzivna metabolička acidoza, moguća je pojava izraženog neugodnog mirisa kod pacijenta. Bakterijemija se ne može isključiti, što pokazuje tešku disbakteriozu i smanjenu otpornost organizma. Glavna metoda diferencijalne dijagnoze je biokemijski test krvi (otkrivanje patološke acidemije) u kombinaciji s teško lječivom metaboličkom acidozom.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Liječenje neonatalne sepse

Liječenje neonatalne sepse treba uključivati sljedeće istovremene mjere:

1. etiološka terapija - utjecaj na uzročnika bolesti, uključujući lokalno liječenje usmjereno na sanaciju primarnih i metastatskih žarišta, sistemsko antibakterijsko liječenje i korekciju poremećaja u biocenozi kože i sluznica;
2. patogenetska terapija - učinak na tijelo pacijenta, uključujući liječenje usmjereno na ispravljanje poremećaja homeostaze, uključujući imunološke reakcije.

Etiološko liječenje neonatalne sepse

Antibakterijsko liječenje je kardinalna metoda etiološkog liječenja septičkog stanja. Kod sumnje na neonatalnu sepsu, u velikoj većini slučajeva antibiotici se propisuju empirijski, na temelju pretpostavke o najvjerojatnijem spektru mogućih infektivnih uzročnika kod određenog pacijenta.

Opće odredbe za izbor antibakterijske terapije:

1. Izbor lijekova na početku liječenja (prije nego što se razjasni etiologija bolesti) provodi se ovisno o vremenu nastanka (kongenitalno, postnatalno), uvjetima nastanka (ambulantno, bolničko - na terapijskom ili kirurškom odjelu, jedinici intenzivnog liječenja), lokalizaciji primarnog septičkog fokusa.
2. Antibiotici u obliku kombinacije antibakterijskih lijekova s baktericidnim tipom djelovanja, aktivni protiv potencijalnih uzročnika ove bolesti (princip deeskalacije) smatraju se lijekovima izbora u empirijskoj terapiji. Kada se razjasni priroda mikroflore i njezina osjetljivost, antibakterijsko liječenje se prilagođava promjenom lijeka, prelaskom na monoterapiju ili lijekove uskog spektra.
3. Pri odabiru antibiotika, prednost treba dati sistemskim lijekovima koji prodiru kroz biološke barijere tijela i stvaraju dovoljnu terapijsku koncentraciju u cerebrospinalnoj tekućini, moždanoj tvari i drugim tkivima (kosti, pluća itd.).
4. U svim slučajevima preporučljivo je propisati najmanje toksične antibiotike, uzimajući u obzir prirodu poremećaja organa, izbjegavajući nagli porast koncentracije endotoksina u krvi, što smanjuje rizik od šoka.
5. Prednost se daje lijekovima koji se mogu primijeniti intravenski.

Empirijski program antibakterijskog liječenja neonatalne sepse

Karakteristike septičkog stanja	Lijekovi izbora	Alternativni lijekovi
Rano	Ampicilin + aminoglikozidi	Cefalosporini treće generacije + aminoglikozidi
Pupčani	Aminopenicilini ili oksacilin + aminoglikozidi. Cefalosporini III generacije (ceftriakson, cefotaksim) + aminoglikozidi	Karbapenemi. Glikopeptidi. Linezolid
Kožni, nazofaringealni	Aminopenicilini + aminoglikozidi. Cefalosporini II. generacije + aminoglikozidi	Glikopeptidi. Linezolid
Rinofaringealni, otogeni	Cefalosporini III generacije (ceftriakson, cefotaksim) + aminoglikozidi	Glikopeptidi. Linezolid
Crijevni	Cefalosporini III i IV generacije + aminoglikozidi. Aminopenicilini zaštićeni inhibitorima + aminoglikozidi	Karbapenemi. Aminoglikozidi
Urogeni	Cefalosporini III i IV generacije. Aminoglikozidi	Karbapenemi
Jatrogeni abdominalni	Cefalosporini treće generacije (ceftazidim, cefoperazon/sulbaktam) + aminoglikozidi. Karboksicini zaštićeni inhibitorima + aminoglikozidi	Karbapenemi. Metronidazol
Na pozadini neutropenije	Cefalosporini treće generacije + aminoglikozidi. Glikopeptidi	Karbapenemi. Glikopeptidi
Na pozadini imunosupresije izazvane lijekovima	Cefalosporini III ili IV generacije + aminoglikozidi. Glikopeptidi	Karbapenemi. Linezolid. Karboksapenicilini zaštićeni inhibitorima
Jatrogena kateterizacija pluća (povezana s umjetnom ventilacijom)	Cefalosporini treće generacije s antipseudomonasnim učinkom + aminoglikozidi. Karboksocilini zaštićeni inhibitorima + aminoglikozidi. Glikopeptidi + aminoglikozamidi. Cefalosporini treće generacije (ceftazidim, cefoperazon/sulbaktam) + aminoglikozidi. Karboksocilini zaštićeni inhibitorima + aminoglikozidi	Karbapenemi. Linezolid. Glikopeptidi. Metronidazol. Linkozamidi

Do danas ne postoji univerzalni antimikrobni lijek, kombinacija lijekova ili režim liječenja koji s jednakom učinkovitošću liječi bilo koje novorođenče. Postoje samo preporučene sheme za odabir antibakterijskih lijekova. Racionalni izbor lijekova u svakom konkretnom slučaju ovisi o individualnim karakteristikama pacijenta, regionalnim podacima o najvjerojatnijim patogenima i njihovoj osjetljivosti na antibiotike.

Promatranje bolesnog djeteta tijekom antibakterijskog liječenja uključuje sljedeće parametre:

• procjena ukupne učinkovitosti antibakterijske terapije;
• procjena učinkovitosti liječenja primarnih i metastatskih žarišta, traženje novonastalih gnojnih žarišta;
• praćenje utjecaja antibiotske terapije na biocenozu najvažnijih lokusa tijela i njezina korekcija;
• kontrola mogućih toksičnih i neželjenih učinaka, njihova prevencija i liječenje.

Antibakterijska terapija smatra se učinkovitom ako rezultira stabilizacijom ili poboljšanjem pacijentovog stanja unutar 48 sati.

Liječenje se smatra neučinkovitim ako rezultira pogoršanjem stanja i zatajenjem organa unutar 48 sati; neučinkovitost terapije osnova je za prelazak na alternativni režim liječenja.

Kod neonatalne sepse uzrokovane gram-negativnom mikroflorom, učinkovita antibiotska terapija može pogoršati stanje pacijenta zbog oslobađanja endotoksina iz umirućih bakterija. U tom smislu, pri odabiru antibiotika treba dati prednost lijekovima koji ne uzrokuju značajno oslobađanje endotoksina u krvotok. Antibakterijsko liječenje provodi se uz adekvatnu detoksikaciju, uključujući infuzijsku terapiju i intravensku primjenu imunoglobulina obogaćenog (pentaglobinom).

Trajanje uspješne antibakterijske terapije je najmanje 3-4 tjedna, s izuzetkom aminoglikozida, čije trajanje liječenja ne smije biti dulje od 10 dana. Tijek liječenja istim lijekom, ako je dovoljno učinkovit, može doseći 3 tjedna.

Osnovom za prekid uzimanja antibakterijskih lijekova treba smatrati sanaciju primarnih i piemičnih žarišta, odsutnost novih metastatskih žarišta, ublažavanje znakova akutnog SVR-a, uporno povećanje tjelesne težine, normalizaciju leukocitne formule periferne krvi i broja trombocita.

Potpuna obnova funkcija organa i sustava, nestanak bljedila, splenomegalije i anemije javlja se mnogo kasnije (ne ranije od 4-6 tjedana od početka liječenja). Sami ovi klinički simptomi ne zahtijevaju propisivanje antibakterijskih lijekova, potrebno je samo restorativno liječenje.

S obzirom na potrebu za dugotrajnom intenzivnom antibakterijskom terapijom, značajnu ulogu disbakterioze u patogenezi neonatalne sepse, preporučljivo je kombinirati antibakterijsko liječenje s "pratnjom terapijom". To uključuje istovremenu primjenu probiotika (bifidumbakterin, laktobakterin, linex) i antimikotika flukonazola (diflucan, forcan) u dozi od 5-7 mg/(kg x dan) u 1 dozi. Niska terapijska i profilaktička učinkovitost nistatina, njegova izuzetno niska bioraspoloživost ne dopuštaju preporuku za prevenciju kandidijaze u novorođenčadi. Ketokonazol (nizoral) se ne preporučuje djeci mlađoj od 7 godina.

Uz probiotike i antifungalne lijekove, važno je organizirati higijenske mjere (higijenski tretman kože i vidljivih sluznica, kupanje) i pravilno hranjenje kako bi se spriječila disbakterioza. Apsolutno je indicirano hranjenje nativnim majčinim mlijekom (dojenje, nativno mlijeko iz bočice ili uvođenje mlijeka kroz sondu, ovisno o stanju bebe). U nedostatku majčinog mlijeka koriste se prilagođene formule za hranjenje djeteta, obogaćene bifidobakterijama (fermentirana mliječna formula "Agusha", "NAN fermentirano mlijeko", acidofilna formula "Malutka"). Treba imati na umu da kod djece s teškom acidozom fermentirane mliječne formule često izazivaju regurgitaciju. U tom slučaju preporučljivo je koristiti svježe prilagođene formule obogaćene prebioticima, s niskim udjelom laktoze, pripremljene na sirutki (Nutrilon Comfort, Nutrilon Low-Lactose, AL-110, itd.). Kod prijevremeno rođene djece s agalakcijom u majke koriste se posebne prilagođene formule za prijevremeno rođenu djecu (Alprem, Nenatal, Fresopre, itd.).

Sanacija primarnih septičkih i piemičnih žarišta, čak i kirurškom intervencijom, obavezna je komponenta etiotropnog liječenja neonatalne sepse.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Patogenetsko liječenje neonatalne sepse

Patogenetska terapija neonatalne sepse uključuje sljedeća glavna područja:

• imunokorekcija;
• detoksikacija;
• obnavljanje ravnoteže vode i elektrolita, kiselinsko-bazne ravnoteže;
• terapija protiv šoka;
• obnova funkcija glavnih organa i sustava tijela.

Imunokorektivna terapija

Arsenal metoda i sredstava imunokorekcije koji se trenutno koriste za liječenje neonatalne sepse prilično je opsežan. "Agresivne" metode uključuju parcijalnu izmjensku transfuziju, hemosorpciju i plazmaferezu. Koriste se samo u izuzetno teškim slučajevima fulminantne neonatalne sepse, s potpuno razvijenom kliničkom slikom septičkog šoka i neposrednom prijetnjom smrti. Navedene metode omogućuju smanjenje stupnja endotoksinemije, smanjenje antigenskog opterećenja imunokompetentnih i fagocitnih krvnih stanica te nadoknadu sadržaja opsonina i imunoglobulina u krvi.

Kod neonatalne sepse praćene apsolutnom neutropenijom, kao i kod porasta indeksa neutrofila iznad 0,5, transfuzija suspenzije leukocita ili koncentrata leukocita koristi se u svrhu imunokorekcije brzinom od 20 ml/kg tjelesne težine djeteta svakih 12 sati dok koncentracija leukocita u perifernoj krvi ne dosegne 4-5x10 ⁹ /l. Ova metoda liječenja opravdana je ključnom važnošću neutrofila u patogenezi SVR-a kod neonatalne sepse.

Trenutno se umjesto transfuzija suspenzije leukocita sve češće propisuju rekombinantni faktori stimulacije kolonija granulocita ili granulocitno-makrofagnih kolonija. Lijekovi se propisuju u količini od 5 μg/kg tjelesne težine pacijenta tijekom 5-7 dana. Treba imati na umu da se terapijski učinak uzrokovan povećanjem broja leukocita u perifernoj krvi razvija do 3.-4. dana liječenja, te je stoga, kod fulminantnog tijeka ove bolesti, poželjnija transfuzija suspenzije leukocita. Moguća je kombinirana primjena ovih metoda. Primjena rekombinantnog faktora stimulacije kolonija granulocita značajno povećava stopu preživljavanja pacijenata.

Velike nade polažu se u upotrebu poliklonskih pripravaka antitijela. U tom području imunoglobulini za intravensku primjenu zauzimaju vodeće mjesto. Upotreba imunoglobulina kod djece je patogenetski opravdana. Koncentracija IgM i IgA u neonatalnom razdoblju je niska i povećava se tek nakon 3 tjedna života. To se stanje naziva fiziološka hipogamaglobulinemija novorođenčadi; kod prijevremeno rođene djece hipogamaglobulinemija je još izraženija.

U uvjetima teškog infektivnog procesa bakterijske etiologije, fiziološka hipogamaglobulinemija dojenčeta se oštro pogoršava, što može dovesti do razvoja teškog generaliziranog infektivnog procesa. Istovremeni učinak bakterijske antigenemije i toksemije pogoršava intoksikaciju i dovodi do poremećaja normalnih međustaničnih interakcija u imunološkom odgovoru, što je pogoršano višestrukim zatajenjem organa.

Za maksimalnu učinkovitost antiinfektivne terapije u septičkim stanjima, najprikladnije je kombinirati antibakterijsku terapiju s intravenskim imunoglobulinom. Kod dojenčadi, posebno nedonoščadi, preporučljivo je davati lijek dok razina u krvi ne dosegne najmanje 500-800 mg%. Preporučena dnevna doza je 500-800 mg/kg tjelesne težine, a trajanje primjene je 3-6 dana. Imunoglobulin treba primijeniti što je ranije moguće, odmah nakon postavljanja infektivne dijagnoze, u dovoljnom volumenu. Propisivanje intravenskog imunoglobulina u 3.-5. tjednu bolesti je neučinkovito.

Za intravensku primjenu koriste se standardni imunoglobulini (pripravci normalnog donorskog Ig): sandoglobin, alfaglobin, endobulin C/D4, intraglobin, oktagam, domaći imunoglobulin za intravensku primjenu itd. Njihov mehanizam djelovanja i klinički učinak su približno isti.

Imunoglobulinski pripravci obogaćeni IgM-om su posebno učinkoviti. U Rusiji su predstavljeni jednim pripravkom - pentaglobinom (Biotest Pharma, Njemačka). Sadrži 12% IgM (6 mg). Prisutnost IgM-a u pentaglobinu (prvi imunoglobulin koji nastaje kao odgovor na antigensku stimulaciju i nosi antitijela na endotoksin i kapsularne antigene gram-negativnih bakterija) čini pripravak izuzetno učinkovitim. Osim toga, IgM bolje veže komplement od ostalih klasa Ig-a, poboljšava opsonizaciju (pripremu bakterija za fagocitozu). Intravenska primjena pentaglobina popraćena je pouzdanim porastom sadržaja IgM 3.-5. dana nakon primjene.

Terapija detoksikacije, korekcija elektrolitskih poremećaja i acidobazne ravnoteže

Detoksikacija je obavezna komponenta patogenetskog liječenja akutnog razdoblja neonatalne sepse. Najčešće se provodi intravenska drip infuzija svježe smrznute plazme i otopina glukoze i soli. Svježe smrznuta plazma opskrbljuje djetetov organizam antitrombinom III, čija koncentracija značajno pada kod neonatalne sepse, što je temelj depresije fibrinolize i razvoja DIC sindroma. Pri izračunu volumena infuzata koriste se standardne preporuke koje uzimaju u obzir gestacijsku zrelost djeteta, njegovu dob, tjelesnu težinu, prisutnost dehidracije ili sindroma edema, vrućicu, povraćanje, proljev i volumen enteralne prehrane.

Druge metode detoksikacije (hemosorpcija, parcijalna izmjenska transfuzija, plazmafereza) koriste se strogo prema posebnim indikacijama (munjevit protok) uz odgovarajuću tehničku podršku.

Infuzijska terapija omogućuje nadoknađivanje volumena cirkulirajuće krvi, ispravljanje elektrolitskih poremećaja i poboljšanje hemoreoloških karakteristika krvi. U tu svrhu koriste se otopine reopoliglucina, dopamina, komplamina, kalija, kalcija i magnezija.

Za korekciju acidobazne ravnoteže indicirana je adekvatna terapija kisikom, čiji intenzitet i način ovise o stanju pacijenta (od opskrbe ovlaženim i zagrijanim kisikom putem maske ili nosnih katetera do mehaničke ventilacije).

U nekim slučajevima (nemogućnost hranjenja), infuzijska terapija se kombinira s parenteralnom prehranom dojenčeta, uključujući otopine aminokiselina u infuziji.

Za maksimalnu uštedu energije tijekom akutnog razdoblja kliničkih manifestacija toksikoze u septičkom stanju, septičkom šoku, preporučljivo je dijete držati u inkubatoru na temperaturi od najmanje 30 °C i vlažnosti zraka od najmanje 60%.

Korekcija vitalnih funkcija provodi se pod nadzorom i uključuje:

• procjena parametara acidobazne ravnoteže, pO2;
• određivanje koncentracije hemoglobina, hematokrita;
• procjena sadržaja glukoze, kreatinina (uree), kalija, natrija, kalcija, magnezija i, ako je naznačeno, bilirubina, aktivnosti transaminaza i drugih pokazatelja;
• mjerenje krvnog tlaka, elektrokardiogram.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Terapija protiv šoka

Septički šok je najozbiljniji simptom neonatalne sepse, sa stopom smrtnosti većom od 50%. Glavne patogenetske komponente šoka su intenzivni proinflamatorni SVR, koji u kasnoj fazi šoka prelazi u fazu "medijatorskog kaosa"; ekstremna napetost adaptivne reakcije hipotalamičko-hipofizno-adrenalnog sustava s naknadnim zatajenjem adaptivnih mehanizama, simptomi latentne ili očite adrenalne insuficijencije, hipofunkcija štitnjače, disregulacija hipofize i razvoj DIC sindroma do koagulacije krvi zbog trombocitopatije i koagulopatije potrošnje. Teško zatajenje više organa uvijek prati septički šok. Liječenje šoka uključuje tri glavna područja:

• intravenska primjena imunoglobulina (po mogućnosti imunoglobulina obogaćenog IgM), što smanjuje koncentraciju u krvi i sintezu proinflamatornih citokina stanicama;
• uvođenje niskih doza glukokortikoida, što omogućuje ublažavanje latentne adrenalne insuficijencije i aktiviranje rezervnog kapaciteta hipotalamičko-hipofizno-adrenalnog sustava;
• korekcija hemostaze, uključujući dnevne transfuzije svježe smrznute plazme, primjenu natrijevog heparina u dozi od 50-100 mg/kg tjelesne težine.

Uz gore navedena područja, režim liječenja septičkog šoka uključuje podršku funkcijama vitalnih organa i sustava.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Restorativno liječenje neonatalne sepse

Restorativna terapija započinje nestankom simptoma infektivne toksikoze. Tijekom tog razdoblja djeca su izuzetno osjetljiva na superinfekciju, postoji visok rizik od aktivacije crijevne mikroflore i razvoja intenzivne disbakterioze. U tom smislu, velika se pozornost posvećuje ispravnosti higijenskog režima i racionalnosti hranjenja djeteta.

Tijekom razdoblja oporavka preporučljivo je organizirati zajednički boravak djeteta s majkom, izolirati ga od ostalih pacijenata odjela, osigurati strogo pridržavanje higijenskog režima, korekciju crijevne biocenoze, propisati antimikotike (ako je potrebno) i omogućiti dojenje. Preporučljivo je provoditi metaboličku terapiju usmjerenu na obnavljanje oksidativnih unutarstaničnih procesa, održavajući anaboličku orijentaciju metabolizma. U tu svrhu koriste se vitaminski kompleksi, esencijalne aminokiseline i enzimi.

Ako je neonatalna sepsa popraćena teškim imunološkim poremećajima potvrđenim laboratorijskim pretragama, indicirana je imunoterapija. Tijekom razdoblja oporavka, ovisno o prirodi imunoloških poremećaja, mogu se propisati likopid, azoksimer i interferoni. Posebna se pozornost posvećuje obnavljanju funkcionalne aktivnosti pojedinih organa i sustava.