Sindrom multiplog endokrinog tumora

Pojam „sindrom multiplog endokrinog tumora“ (MES) uključuje bolesti kod kojih se tumori neuroektodermalnog podrijetla (adenomi ili karcinomi) i/ili hiperplazija (difuzna, nodularna) otkrivaju u više od dva endokrina organa.

Uzroci sindroma multiplih endokrinih tumora.

Većina slučajeva sindroma višestrukih endokrinih tumora javlja se u obiteljima s autosomno dominantnom ekspresijom određenih gena, pa se nazivaju i obiteljskim sindromima višestrukih endokrinih tumora (FMETS).

Prvu sugestiju o uključenosti mnogih endokrinih organa u sindrom dao je H. Erdheim 1904. godine. Opisao je pacijenta s adenomom hipofize i hiperplazijom paratireoidnih žlijezda. Kasnije su opisane različite kombinacije tumora endokrinih žlijezda.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Simptomi sindroma multiplih endokrinih tumora.

Trenutno postoje 3 glavne vrste SSMEO: I, IIa i IIb, III.

Glavni klinički simptomi sindroma multiplih endokrinih tumora

I (Wermerov sindrom)	Drugi		III.
	IIa (Sippleov sindrom)	IIb
Tumori paratireoidnih žlijezda (solitarni, rijetko multipli) ili hiperplazija svih žlijezda Tumori otočića (insulinom, glukagonom, gastrinom, VIPom, itd.) Tumori (somatotropinom, prolaktinom, kortikotropinom itd.)	Medularni rak štitnjače Feokromocitom Hiperparatireoidizam (50% slučajeva)	Medularni rak štitnjače Feokromocitom Hiperparatireoidizam (rijetko) Neuromi sluznice Mišićna i skeletna patologija Neuropatija	Hiperparatireoidizam Feokromocitom Karcinoid dvanaesnika

Sindrom multiplog endokrinog tumora tipa I

Ova skupina bolesti uključuje pacijente prvenstveno s obiteljskim oblikom hiperparatireoidizma. Ovaj sindrom karakterizira hiperplazija svih paratireoidnih žlijezda u kombinaciji s tumorom gušterače i/ili hipofize, koji mogu u prekomjernoj količini lučiti gastrin, inzulin, glukagon, VIP, PRL, STH, ACTH, uzrokujući razvoj odgovarajućih kliničkih manifestacija. Multipli lipomi i karcinomi mogu se kombinirati sa sindromom multiplih endokrinih tumora tipa I. Hiperparatireoidizam je najizraženija endokrinopatija u sindromu multiplih endokrinih tumora tipa I, a opaža se u više od 95% pacijenata. Rjeđi su gastrinomi (37%) i prolaktinomi (23%). Još rjeđi, u 5% slučajeva, su inzulinom, somatotropinom, tumor hipofize koji proizvodi ACTH, VIPomi, karcinoidi itd.

Karakteristična značajka hiperparatireoidizma kod sindroma multiplog endokrinog tumora tipa I je njegov brzi recidiv nakon početne resekcije paratireoidnih žlijezda. Hiperparatireoidizam je najčešće prva manifestacija sindroma. Otkrivanje hiperplazije paratireoidnih žlijezda kod pacijenata razlog je za probir kako bi se identificirali drugi neuroendokrini poremećaji (otkrivanje patologije endokrinog dijela gušterače i hipofize). Kod ovog sindroma, sam hiperparatireoidizam rijetko se manifestira prije 15. godine života. Hiperplazija paratireoidnih žlijezda humoralnog je podrijetla, budući da je posljednjih godina pokazano da plazma tih pacijenata sadrži faktor koji stimulira rast paratireoidnih stanica in vitro. Također je utvrđeno da je njegova mitogena aktivnost u prosjeku 2500% veća od plazme zdravih ljudi i višestruko veća od aktivnosti pacijenata sa sporadičnim slučajevima samog hiperparatireoidizma. Utvrđeno je da je ovaj faktor povezan s glavnim uzrocima rasta fibroblasta, a očito je uključen i u hiperplaziju epitelnih stanica paratireoidnih žlijezda te, moguće, u stvaranje tumora u gušterači i hipofizi.

Patologija gušterače kod sindroma multiplog endokrinog tumora tipa I sastoji se od multifokalne proliferacije neuroendokrinih stanica Langerhansovih otočića i njihovih duktalnih prekursora. U otprilike % slučajeva, beta stanice s hiperprodukcijom inzulina i razvojem hipoglikemije uglavnom su uključene u patološki proces. Insulomi mogu biti multipli i luče ne samo inzulin, već i glukagon, somatostatin, pankreasni polipeptid (II) itd. Kada su u patološki proces uključene i druge neuroendokrine stanice Langerhansovih otočića, kliničke manifestacije su raznolike i ovise o vrsti eutopičnog ili ektopičnog hormona koji proizvode neoplastične stanice. Kada se stvara višak gastrina, razvijaju se peptički ulkusi želuca (Zollinger-Ellisonov sindrom), kada postoji višak VIP-a - vodenasti proljev (Werner-Morrisonov sindrom), a kada postoji višak glukagona - sindrom glukagonoma. Poznati su slučajevi ektopičnog stvaranja STH-RH od strane ovih tumora, što dovodi do razvoja kliničke slike akromegalije. U takvih pacijenata, STH-RH test je negativan: primijenjeni STH-RH ili njegov analog ne utječe na razinu STH u krvi, što je pouzdan diferencijalni dijagnostički kriterij koji omogućuje razlikovanje ektopičnog stvaranja STH-RH.

Oštećenje hipofize (hiperplastične promjene ili adenomi) razvija se u 1/3 pacijenata s multiplim endokrinim tumorskim sindromom tipa I. U tom slučaju mogu se pojaviti i klinički znakovi insuficijencije hipofize ili sindromi uzrokovani viškom različitih hormona hipofize.

Za identifikaciju obitelji s multiplim endokrinim tumorskim sindromom tipa I provodi se godišnji probir članova, koji uključuje određivanje razine kalcija u serumu i paratireoidnog hormona u krvi radi ranog otkrivanja oštećenja paratireoidnih žlijezda. Za ranu dijagnozu oštećenja otočića gušterače treba provesti radioimunotest gastrina i drugih pankreasnih hormona u krvi. Za rano otkrivanje oštećenja adenohipofize preporučljivo je odrediti razine PRL-a i drugih hormona hipofize, kao i provesti rendgenski pregled turskog sjedala.

Sindrom multiplog endokrinog tumora tipa IIa

Karakterizira ga prisutnost medularnog raka štitnjače, feokromocitoma i hiperplazije ili tumora paratireoidnih žlijezda kod pacijenata. Kombinaciju medularnog raka štitnjače s feokromocitomom prvi je detaljno opisao Sipple (1961.), pa se ova varijanta sindroma multiplog endokrinog tumora naziva Sippleov sindrom. Također se nasljeđuje autosomno dominantno s visokom penetracijom, ali s različitom ekspresijom. Mutacija se u većini slučajeva sindroma multiplog endokrinog tumora tipova IIa i IIb svodi na deleciju kratkog kraka kromosoma 20.

Hiperparatireoidizam se javlja kod značajnog udjela pacijenata (otprilike 50% slučajeva) i često je prvi klinički simptom bolesti. Hiperplazija paratireoidnih žlijezda ponekad se otkrije čak i u odsutnosti kliničkih znakova disfunkcije, tijekom operacije medularnog raka štitnjače. Teška hiperkalcemija kod takvih pacijenata je rijetka i, kao i kod sindroma multiplog endokrinog tumora tipa I, popraćena je stvaranjem bubrežnih kamenaca.

Medularni rak štitnjače C-staničnog podrijetla, često popraćen ili prethodi hiperplaziji C-stanica. Ovaj tumor proizvodi amiloid i razne polipeptide. Rjeđe ovi tumori luče serotonin, koji uzrokuje razvoj karcinoidnog sindroma, ACTH s razvojem Itsenko-Cushingovog sindroma. Proljev uzrokovan lučenjem VIP-a tumorom javlja se kod 32% pacijenata s medularnim rakom štitnjače. Medularni rak štitnjače su maligni, uglavnom bilateralni tumori (za razliku od sporadičnih slučajeva), često metastaziraju u cervikalne i medijastinalne limfne čvorove, pluća i jetru. Tipični tumorski markeri su kalcitonin i histaminaza. U krvi pacijenata određuju se visoke razine kalcitonina, karcinoembrionskog antigena (CEA), histaminaze itd.

Za dijagnosticiranje medularnog raka štitnjače, razina kalcija u krvi određuje se u bazalnim uvjetima i u uvjetima testova s pentagastrinom i intravenske primjene kalcija. Ovi spojevi potiču oslobađanje kalcitonina i omogućuju dijagnozu hiperplazije C-stanica i medularnog karcinoma štitnjače (MTC). Najinformativniji test je s pentagastrinom (brzinom od 0,5 mcg/kg u 5-10 ml fiziološke otopine), koji se primjenjuje intravenski tijekom 60 sekundi. Krv za studiju uzima se prije testa u 2., 5., 10., 15., 20. i 30. minuti nakon početka injekcije.

Opterećenje kalcijem: kalcijev klorid u 50 ml fiziološke otopine do konačne koncentracije od 3 mg/kg tjelesne težine sporom intravenskom injekcijom tijekom 10 minuta. Krv se uzima prije, na kraju injekcije te nakon 5, 10 i 20 minuta kako bi se odredila razina kalcitonina. Medularni rak štitnjače obično se na snimci pojavljuje kao hladni čvor ili lezija. Poput feokromocitoma, medularni karcinomi štitnjače ponekad mogu apsorbirati ¹³¹ 1-metiljodobenzilgvanidin, što s jedne strane ukazuje na njihovu sposobnost proizvodnje kateholamina, a s druge strane ukazuje na to da se ovaj lijek može koristiti u dijagnostičke i terapijske svrhe kod takvih varijanti medularnog karcinoma štitnjače. Liječenje pacijenata s medularnim karcinomima štitnjače je kirurško. Indicirana je totalna tireoidektomija s uklanjanjem regionalnih limfnih čvorova.

Feokromocitomi kod sindroma multiplog endokrinog tumora tipa IIa često su (u 70% pacijenata) multipli i bilateralni. Čak i u slučaju jednostranih tumora, suprotna nadbubrežna žlijezda često ima hiperplaziju stanica srži, što je pak izvor tumora ili tumora. Feokromocitomi se otkrivaju u obiteljima s sindromom multiplog endokrinog tumora tipa II u približno 50% slučajeva i u 40% obitelji s medularnim rakom štitnjače. Feokromocitomi luče uglavnom adrenalin, za razliku od sporadičnih slučajeva, u kojima je glavni hormon koji proizvodi tumor noradrenalin. Bilateralni adrenalni feokromocitomi mogu se kombinirati s paragangliomom Zuckerkandlovog organa. Značajan udio feokromocitoma kod sindroma multiplog endokrinog tumora tipa IIa je benigni. Njihove kliničke manifestacije uvelike variraju i u većini slučajeva ne dopuštaju njihovu brzu dijagnozu. Većina pacijenata nema klasične paroksizme u kombinaciji s hipertenzivnim krizama. Mnogi se žale na brzi umor, napade tahikardije i znojenje. U dijagnostičke svrhe koriste se općeprihvaćene metode određivanja razine kateholamina u krvi i urinu mjerenjem omjera adrenalin/noradrenalin, kao i provokativni testovi s inhibicijom (klonidin) i stimulacijom (histamin i pentolamin) oslobađanja kateholamina. Međutim, kako bi se izbjegle ozbiljne komplikacije, potonji se ne koriste široko. Štoviše, klonidin ima ograničenu upotrebu za otkrivanje feokromocitoma kod sindroma multipli endokrini tumor tipa II zbog činjenice da ovi tumori, za razliku od sporadičnih slučajeva, pretežno proizvode adrenalin, a ne noradrenalin, čije lučenje primarno inhibira klonidin. Koristi se i jednostavan neinvazivni test vježbe, koji se može koristiti kod pacijenata bilo koje dobi i fizičkog stanja. Provodi se submaksimalnim vježbanjem na električnom bicikl ergometru, koje se postupno povećava dok pacijent ne počne osjećati nelagodu i blagi umor. U tom trenutku mjeri se puls, krvni tlak i EKG. Krv za istraživanje uzima se prije početka testa nakon laganog doručka kroz venski kateter, nakon 30 minuta odmora i odmah nakon prestanka rada u ležećem položaju. Kod pacijenata s feokromocitomom porast razine adrenalina statistički je značajno veći nego kod osoba bez feokromocitoma. Isto vrijedi i za omjer adrenalina i dopamina. Kompjuterizirana tomografija omogućuje otkrivanje feokromocitoma promjera većeg od 1 cm, a ¹³¹ 1-metiljodobenzilgvanidin omogućuje određivanje metastaza feokromocitoma. Liječenje je kirurško, obično bilateralna adrenalektomija.

Probir za sindrom multiplih endokrinih tumora tipa II uključuje tri komponente: anamnezu (detaljnu životnu povijest kroz 2-3 generacije), pregled pacijenta, uključujući identifikaciju znakova prisutnosti tumora štitnjače, kromafinog tkiva itd.; manifestacije sindroma u njegovim različitim varijantama; laboratorijski pregled pacijenta i njegovih neposrednih srodnika.

Sindrom multiplog endokrinog tumora tipa IIb

Što se tiče kliničkih simptoma, sindrom je sličan sindromu multiplog endokrinog tumora tipa IIa, ali se genetski razlikuje od njega. Manifestira se kod mlađih osoba, paratireoidne žlijezde su rijetko zahvaćene. Pacijenti obično imaju normokalcemiju i normalne razine imunoreaktivnog paratireoidnog hormona (PTH). Međutim, razina PTH ne smanjuje se intravenskom primjenom kalcija, što se ne opaža kod pacijenata sa sindromom multiplog endokrinog tumora tipa II.

Glavna razlika između sindroma multiplih endokrinih tumora tipa IIb je prisutnost multiplih neuroma sluznice usne šupljine, usana, očnih kapaka, koji se često otkrivaju već u djetinjstvu. Posebno su jasno vidljivi na vrhu i bočnoj površini jezika u obliku višestrukih čvorića promjera do 1 cm. Neuromi se formiraju gotovo duž cijele duljine gastrointestinalnog trakta, sve do anusa. Mnogi pacijenti s ovim sindromom imaju Marfanov izgled i druge skeletne i mišićne manifestacije: konjsko stopalo, klizanje glave bedrene kosti, kifozu, skoliozu, deformaciju prednjeg dijela prsnog koša. Sve ove fenotipske promjene daju pacijentima karakterističan izgled. Prognoza za ovaj sindrom je lošija nego za sindrom multiplih endokrinih tumora tipa IIa, zbog agresivne prirode rasta tumora. Kod pacijenata sa sindromom multiplih endokrinih tumora tipa IIb, kliničke manifestacije povezane s prisutnošću medularnog karcinoma štitnjače često dolaze do izražaja. Potonji je u tim slučajevima najčešći uzrok smrti pacijenata.

Postoji stajalište da postoji i sindrom višestrukih endokrinih tumora tipa III, koji ujedinjuje niz bolesti: feokromocitom, Recklinghausenovu bolest, karcinoid dvanaesnika. Postoje i podaci o miješanim sindromima višestrukih endokrinih tumora. Kod ovih sindroma određena specifična komponenta jednog od jasnih tipova sindroma višestrukih endokrinih tumora kombinira se s elementima drugog. Dakle, postoje obitelji u kojima se otočni tumor gušterače kombinira s feokromocitomom koji potječe iz nadbubrežne medule, a u tim slučajevima bolest se nasljeđuje autosomno dominantnim tipom. Adenomi hipofize mogu se kombinirati s paragangliomima. Kod nekih od ovih pacijenata, paratireoidne žlijezde su također uključene u patološki proces. U tim slučajevima se otkriva hiperkalcemija. Adenomi hipofize mogu se kombinirati i s drugim varijantama sindroma višestrukih endokrinih tumora tipova IIa i IIb.

Kombinirani različiti sindromi višestrukih endokrinih tumora podupiru teoriju o postojanju jedne progenitorske stanice za sve stanice APUD sustava, iako je moguće da tijekom malignog rasta dolazi do dediferencijacije stanica, tijekom koje tumorske stanice počinju proizvoditi različite polipeptide.

Prognoza

Pravovremeno otkrivanje osoba s višestrukim endokrinim tumorskim sindromima u njihovim različitim manifestacijama i adekvatno kirurško liječenje poboljšavaju prognozu bolesti i produžuju život pacijenata.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]