Što uzrokuje glomerulonefritis?

Uzroci glomerulonefritisa još uvijek nisu poznati. U razvoju nekih od njih utvrđena je uloga infekcije - bakterijskih, posebno nefritogenih sojeva beta-hemolitičkog streptokoka skupine A (epidemije akutnog poststreptokoknog glomerulonefritisa i danas su stvarnost), virusnih, posebno virusa hepatitisa B i C, HIV infekcije; lijekova (zlato, D-penicilamin); tumora i drugih čimbenika egzogenog i endogenog podrijetla.

Patogeneza glomerulonefritisa

Infektivni i drugi podražaji potiču glomerulonefritis izazivajući imunološki odgovor stvaranjem i taloženjem antitijela i imunoloških kompleksa u glomerulima bubrega i/ili pojačavanjem stanično posredovane imunološke reakcije. Nakon početne ozljede dolazi do aktivacije komplementa, regrutiranja leukocita u cirkulaciji, sinteze različitih kemokina, citokina i faktora rasta, lučenja proteolitičkih enzima, aktivacije kaskade koagulacije i stvaranja lipidnih medijatorskih tvari. Aktivacija rezidentnih stanica u bubrezima dovodi do daljnjeg intenziviranja destruktivnih promjena i razvoja komponenti izvanstanične matrice (fibroze). Takve promjene (remodeliranje) glomerularnog i intersticijskog matriksa olakšavaju hemodinamski čimbenici: sistemska i adaptivna intraglomerularna hipertenzija i hiperfiltracija, nefrotoksični učinak proteinurije, poremećena apoptoza. Uz perzistenciju upalnih procesa, dolazi do porasta glomeruloskleroze i intersticijske fibroze - patofiziološke osnove za progresiju bubrežnog zatajenja.

Imunofluorescentnom mikroskopijom u glomerulima bubrega opaža se sljedeće:

• u 75-80% pacijenata - granularno taloženje imunoloških kompleksa koji sadrže IgG na glomerularnim bazalnim membranama i u mezangiju;
• u 5% pacijenata - kontinuirano linearno taloženje IgG duž kapilarnih stijenki;
• U 10-15% pacijenata imunološki depoziti se ne otkrivaju.

Antitijela (anti-GBM) glomerulonefritis. Antitijela su usmjerena na antigen nekolagenog dijela glomerularne bazalne membrane (glikoprotein), neka od njih reagiraju i s antigenima bazalne membrane bubrežnih tubula i plućnih alveola. Najteže strukturno oštećenje glomerularne bazalne membrane opaža se razvojem polumjeseca, masivnom proteinurijom i ranim zatajenjem bubrega. Glavni medijator oštećenja su monociti, koji infiltriraju glomerule, a također formiraju polumjesece u šupljini Bowmanove kapsule (glomerularne kapsule), prodirući tamo prateći fibrin kroz anatomske defekte u glomerularnoj bazalnoj membrani.

Imunofluorescencija antitijela na glomerularnu bazalnu membranu pokazuje karakterističnu linearnu luminescenciju imunoglobulina duž glomerularne bazalne membrane. Dijagnoza anti-GBM glomerulonefritisa temelji se na imunofluorescentnoj detekciji karakterističnih naslaga IgG antitijela (ali ponekad IgA ili IgM-AT) duž glomerularne bazalne membrane. U 2/3 pacijenata, naslage imunoglobulina popraćene su naslagama C3 i komponenti klasičnog puta komplementa. Cirkulirajuća antitijela na glomerularnu bazalnu membranu detektiraju se indirektnom imunofluorescencijom ili osjetljivijim radioimunotestom.

Imunokompleksni nefritis

Imuni kompleksi (IK) su makromolekularni spojevi koji nastaju interakcijom antigena s antitijelima, a mogu se pojaviti i u krvotoku (cirkulirajući imuni kompleksi) i u tkivima. Cirkulirajući imuni kompleksi uklanjaju se iz krvotoka uglavnom fiksnim mononuklearnim fagocitima u jetri.

U bubrežnim glomerulima, pod fiziološkim uvjetima, cirkulirajući imunološki kompleksi talože se u mezangiju, gdje ih fagocitiraju rezidentni mezangijski fagociti ili monocitno-makrofagi koji dolaze iz cirkulacije. Ako količina deponiranih cirkulirajućih imunoloških kompleksa premašuje kapacitet čišćenja mezangija, tada se cirkulirajući imunološki kompleksi dugo zadržavaju u mezangiju, podliježu agregaciji uz stvaranje velikih netopljivih imunoloških kompleksa, što stvara uvjete za štetnu aktivaciju cijele kaskade komplementa.

Naslage imunih kompleksa mogu se u glomerulima formirati i na drugi način - lokalno (in situ) taloženjem prvo antigena u glomerulima, a zatim antitijela, koje se lokalno spaja s antigenom, formirajući naslage imunih kompleksa u mezangiju i subendotelno. Povećanom propusnošću kapilarne stijenke, molekule antigena i antitijela mogu prijeći bazalnu membranu glomerula i međusobno se spajati u subepitelijskom prostoru.

Negativni naboj glomerularne bazalne membrane potiče "implantaciju" pozitivno nabijenih molekula antigena (bakterijskih, virusnih, tumorskih antigena, ljekovitih haptena itd.) u kapilarnu stijenku, nakon čega slijedi stvaranje imunoloških kompleksa in situ.

U imunofluorescentnim studijama bubrežnog tkiva, imunološki kompleksi proizvode karakterističnu granularnu fluorescenciju imunoglobulina u mezangiju ili duž glomerularne bazalne membrane.

Uloga komplementa u oštećenju glomerula povezana je s njegovom lokalnom aktivacijom u glomerulima imunoloških kompleksa ili antitijela na bazalnu membranu glomerula. Kao rezultat aktivacije, stvaraju se faktori koji imaju kemotaktičku aktivnost za neutrofile i monocite, uzrokujući degranulaciju bazofila i mastocita, kao i "faktor napada membrane" koji izravno oštećuje membranske strukture. Stvaranje "faktora napada membrane" mehanizam je oštećenja bazalne membrane glomerula u membranskoj nefropatiji, povezan s lokalnom aktivacijom komplementa subepitelnim depozitima imunoloških kompleksa.

Citokine i faktore rasta proizvode i infiltrirajuće upalne stanice (limfociti, monociti, neutrofili) i stanice glomerula i intersticija. Citokini djeluju parakrino (na susjedne stanice) ili autokrino (na stanice koje ih sintetiziraju). Faktori rasta ekstrarenalnog podrijetla također mogu uzrokovati upalne reakcije u glomerulima. Identificirani su prirodni inhibitori citokina i faktora rasta, uključujući topljive oblike i antagoniste receptora. Identificirani su citokini s proinflamatornim (interleukin-1, TNF-alfa), proliferativnim (faktor rasta izveden iz trombocita) i fibroznirajućim (TGF-b) učincima, iako je ova podjela donekle umjetna zbog značajnog preklapanja njihovih spektara djelovanja.

Citokini stupaju u interakciju s drugim medijatorima oštećenja bubrega. Angiotenzin II (All) in vivo inducira ekspresiju faktora rasta izvedenog iz trombocita i TGF-β u glatkim mišićnim stanicama i mezangijalnim stanicama, što dovodi do proliferacije stanica i proizvodnje matrice. Ovaj učinak značajno je inhibiran primjenom ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II.

Tipične manifestacije glomerularnog upalnog odgovora na imunološko oštećenje su proliferacija (hipercelularnost) i širenje mezangijalnog matriksa. Hipercelularnost je zajednička značajka mnogih oblika glomerularne upale, posljedica glomerularne infiltracije cirkulirajućim mononuklearnim i neutrofilnim leukocitima, koji su uzrok oštećenja, te povećane proliferacije vlastitih mezangijskih, epitelnih i endotelnih stanica glomerula. Utvrđeno je da mnogi faktori rasta stimuliraju pojedinačne populacije glomerularnih i tubularnih stanica na sintezu komponenti izvanstaničnog matriksa, što dovodi do njegovog nakupljanja.

Nakupljanje glomerularnog matriksa manifestacija je dugotrajne upale, često praćene sklerozom i obliteracijom glomerula te intersticijskom fibrozom. To je, pak, najupečatljiviji znak stalnog napredovanja bolesti i razvoja kroničnog zatajenja bubrega.

Patološki imunološki odgovor koji uzrokuje oštećenje bubrežnog tkiva: glomerula, intersticija i tubula, u mnogim slučajevima s vremenom prestaje, a oštećenje koje uzrokuje završava reparacijom (izlječenjem) s različitim ishodima - od potpune obnove glomerularne strukture do globalne glomeruloskleroze - osnove progresivnog zatajenja bubrega.

Trenutni koncepti regulacije fibrogeneze sugeriraju da su razlike između zacjeljivanja s obnovom normalne strukture i funkcije i razvoja tkivne fibroze posljedica poremećaja lokalne ravnoteže između endokrinih, parakrinih i autokrinih čimbenika koji reguliraju proliferaciju i sintetsku funkciju fibroblasta. Posebnu ulogu u tom procesu igraju čimbenici rasta poput TGF-beta, faktora rasta izvedenog iz trombocita, bazičnog faktora rasta fibroblasta i angiotenzina II, poznatijeg po svojim hemodinamskim učincima.

Resorpcija i iskorištavanje taloženog mezangijalnog i intersticijskog matriksa odvijaju se pod djelovanjem izlučenih proteolitičkih enzima. Normalni glomeruli sadrže enzime koji uništavaju matriks, kao što su serinske proteaze (aktivatori plazminogena, elastaza) i matriksne metaloproteinaze (intersticijska kolagenaza, želatinaza, stromlizin). Svaki od ovih enzima ima prirodne inhibitore, među kojima inhibitor aktivatora plazminogena tipa 1 igra važnu regulatornu ulogu u bubregu. Povećanje lučenja fibrinolitičkog enzima ili smanjenje aktivnosti inhibitora može potaknuti resorpciju prethodno taloženih proteina izvanstaničnog matriksa. Dakle, nakupljanje izvanstaničnog matriksa događa se zbog povećanja sinteze niza njegovih komponenti i smanjenja njihove razgradnje.

Ideja o vodećoj ulozi poremećaja regulacije fibrogeneze u progresiji bubrežnih bolesti uvelike objašnjava hipotezu o važnosti hemodinamskih čimbenika i glomerularne hipertrofije. Iako je AN poznatiji kao čimbenik koji utječe na vaskularni tonus, sada je utvrđeno da je važan čimbenik u proliferaciji stanica glatkih mišića krvnih žila i srodnih mezangijskih stanica bubrežnih glomerula, indukciji njihove sinteze TGF-beta, faktora rasta izvedenog iz trombocita, te aktivaciji TGF-beta iz njegovog latentnog oblika.

Uloga angiotenzina II kao potencijalno štetnog faktora rasta može djelomično objasniti opažanje da je primjena ACE inhibitora zaštitila od progresije bolesti u odsutnosti bilo kakvih promjena u glomerularnoj hemodinamici ili povećanja glomerularnog kapilarnog tlaka, tj. mehanizmi prilagodbe gubitku bubrežne mase mogu stimulirati proizvodnju i djelovati zajedno s čimbenicima koji potiču fibrozu.

Stalna značajka proteinuričnih oblika nefritisa je prisutnost i glomerularne i tubulointersticijske upale. Posljednjih godina utvrđeno je da teška i dugotrajna proteinurija djeluje na intersticij kao unutarnji toksin, budući da reapsorpcija filtriranih proteina aktivira epitel proksimalnih tubula.

Aktivacija tubularnih stanica kao odgovor na preopterećenje proteinima dovodi do stimulacije gena koji kodiraju upalne i vazoaktivne tvari - proupalne citokine, MCP-1 i endoteline. Ove tvari, sintetizirane u velikim količinama, izlučuju se kroz bazolateralne dijelove tubularnih stanica i, privlačeći druge upalne stanice, doprinose upalnoj intersticijskoj reakciji koja u većini oblika glomerulonefritisa često prethodi razvoju nefroskleroze.

TGF-beta je najvažniji fibrogeni citokin, jer pojačava sintezu i potiskuje razgradnju matrice, te je snažan kemoatraktant za monocite i fibroblaste. Glavni izvor produkcije TGF-beta u intersticijskoj upali očito su intersticijske i tubularne stanice. Faktor rasta izveden iz trombocita također ima fibrogeni učinak i, poput TGF-beta, može transformirati intersticijske fibroblaste u miofibroblaste. AN također proizvode tubularne stanice; stimulira produkciju TGF-beta u bubrežnim tubularnim stanicama i inducira ekspresiju TGF-beta u fibroblastima. Konačno, još jedan fibrogeni medijator je endotelni-1, koji se, uz ostale rezidentne stanice, eksprimira u proksimalnim i distalnim tubularnim stanicama. Sposoban je stimulirati proliferaciju bubrežnih fibroblasta i pojačati sintezu kolagena u njima.