Trombofilija: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Trombofilija je kronično stanje tijela u kojem tijekom duljeg razdoblja (mjeseci, godine, tijekom cijelog života) postoji sklonost ili spontanom stvaranju tromba ili nekontroliranom širenju tromba izvan oštećenja. Obično se pojam "trombofilija" shvaća kao genetski određeno stanje, međutim, postoje i stečena stanja s povećanom sklonošću stvaranju tromba. Stoga smatramo da je racionalno podijeliti trombofiliju na kongenitalnu i stečenu.

Glavna uloga hemostaze je održavanje tekućeg stanja krvi u žilama i stvaranje hemostatskog "čepa" koji zatvara defekt žile tijekom traume ili patološkog procesa, sprječavajući gubitak krvi. Hemostatski čep ne smije ometati opskrbu krvlju organa.

Stvaranje tromba je dinamičan proces koji uključuje tri glavna čimbenika: hemostatske komponente krvi, stanje vaskularne stijenke i dinamiku protoka krvi (Virchowova trijada). Normalno, komponente su u dinamičkoj ravnoteži, što pomaže u održavanju hemostatske ravnoteže. Kršenje bilo koje od komponenti Virchowove trijade može dovesti do promjene hemostatske ravnoteže prema nedovoljnom ili prekomjernom stvaranju tromba. U slučaju trombofilije, u pravilu je poremećeno nekoliko komponenti hemostatskog sustava, a često je nemoguće izolirati vodeći poremećaj.

Nemoguće je izjednačiti trombofiliju, trombozu i tromboemboliju, budući da trombofilija definira samo potencijalnu mogućnost, koja se ne mora nužno ostvariti u obliku tromboze.

Tromboza je patološko stanje povezano s oštećenim protokom krvi i ishemijom organa zbog zatvaranja lumena krvne žile trombom. Tromboembolija je začepljenje arterijske žile trombom koji se stvorio u gornjim dijelovima krvožilnog sustava i ušao u žilu s protokom krvi.

Razvoj tromboze posljedica je interakcije čimbenika patogeneze stvaranja tromba. Tromboza može biti arterijska i venska.

Arterijski i intrakardijalni trombi sastoje se uglavnom od trombocita povezanih fibrinskim mostovima - bijelih tromba. Arterijski trombi su uglavnom parijetalni. Najvažniji čimbenici u nastanku arterijskog tromba su kongenitalna ili stečena anomalija vaskularne stijenke i patološka aktivacija trombocita. Najčešća anomalija je ateroskleroza. Osim toga, mogući su kongenitalni poremećaji razvoja krvnih žila, angiomatozne formacije, infektivno oštećenje endotela i jatrogeni poremećaji.

Venski trombi sadrže značajnu količinu crvenih krvnih stanica i fibrina; često potpuno začepljuju lumen žile. Glavni mehanizam stvaranja venskog tromba povezan je s povećanom koagulacijom krvi i stazom. U djetinjstvu je venska kateterizacija za infuzije od primarne važnosti.

Tromboza u djece je mnogo rjeđa nego u odraslih. U prvih šest mjeseci života učestalost trombotičkih epizoda je 5,1 na 100 000 djece godišnje, a nakon 6 mjeseci kreće se od 0,7 do 1,9 na 100 000 djece godišnje. Venska tromboza u djece je otprilike 2 puta češća od arterijske tromboze.

Čimbenici patogeneze patološkog stvaranja tromba mogu biti kongenitalni i stečeni. Među kongenitalnim čimbenicima razlikuju se nasljedni, u pravilu povezani s genetski određenom promjenom aktivnosti različitih proteina hemostaze ili s povećanjem koncentracije tvari u krvi koje imaju protrombotsku aktivnost.

Čimbenici trombofilije povezani s promjenama u aktivnosti proteina hemostaze također se mogu podijeliti u nekoliko skupina:

• patološko smanjenje antikoagulantne aktivnosti;
• patološko povećanje aktivnosti prokoagulanata;
• polimorfizam prokoagulanata, štiteći ih od učinaka inhibitora.

Značaj svake skupine faktora nije isti: ako se dokaže uloga faktora prve i druge kategorije, tada su faktori druge kategorije očito manje značajni.

U ovu skupinu čimbenika mogu se uvrstiti i različite anomalije u razvoju krvnih žila, koje značajno povećavaju rizik od patološkog stvaranja tromba, ali koje se ne mogu klasificirati kao nasljedne.

Stečeni faktori su raznoliki. Kod djece rijetko postaju jedini uzrok patološkog stvaranja tromba, ali često služe kao "posljednja kap" koja dovodi do tromboze ili embolije. Među stečenim faktorima kod djece, intravenski kateteri zauzimaju vodeće mjesto.

Nasljedni faktori rizika za trombozu kod djece:

• nedostatak antitrombina III;
• nedostatak proteina C;
• Nedostatak proteina S;
• polimorfizam gena faktora V (faktor V Leiden);
• polimorfizam gena protrombina (supstitucija jednog nukleotida G20210A);
• polimorfizam glikoproteina IIIa receptora trombocita;
• disfibrinogenemija;
• hiperlipoproteinemija;
• hiperhomocisteinemija (kod djece, obično nasljedna);
• talasemija (tromboza jetrene vene nakon splenektomije);
• anemija srpastih stanica.

Stečeni faktori rizika za trombozu kod djece:

• venska kateterizacija, posebno produljena prisutnost katetera u veni;
• povećana viskoznost krvi (policitemija, gubitak tekućine sa smanjenjem volumena cirkulirajuće krvi);
• operacija ili ozljeda;
• infekcija (HIV, vodene kozice, gnojni tromboflebitis);
• autoimune bolesti (lupus antikoagulant, antifosfolipidni sindrom, dijabetes melitus, Behcetova bolest itd.);
• nefrotski sindrom;
• kongenitalne malformacije srca i krvnih žila;
• onkološke bolesti;
• kemoterapija: asparaginaza (L-asparaginaza), prednizolon;
• bolest jetre;
• Namjena koncentrata proteina C.

Čimbenici čija uloga u razvoju tromboze nije jasna:

• visoka razina aktivnosti faktora koagulacije krvi VIII, XI, XII, von Willebrandovog faktora, inhibitora aktivatora plazminogena;
• nedostatak faktora XII, heparinskog kofaktora II, plazminogena, aktivatora plazminogena, trombomodulina.

Važan čimbenik koji se uzima u obzir kod rizika od stvaranja patološkog tromba je dob pacijenta. Kod djece je rizik od stvaranja tromba najveći u neonatalnom razdoblju. Smatra se da novorođenčad imaju povećan rizik od stvaranja tromba zbog niske fibrinolitičke aktivnosti prirodnih antikoagulanata (antitrombin III, proteini S i C (III, IIC) i relativno visoke aktivnosti faktora VIII i von Willebrandovog faktora. Možda je ispravnije govoriti o nižoj stabilnosti hemostatske ravnoteže, koja je povezana s relativno niskom koncentracijom mnogih hemostatskih proteina, što dovodi do lakše pojave trombotičkih ili hemoragijskih poremećaja.

Rizik od razvoja trombotičkih komplikacija povećava se kod prijevremeno rođene djece ili djece s intrauterinim zastojem u rastu.

Razvoj tromboze u djetinjstvu zahtijeva interakciju niza čimbenika. Uz izolirani faktor rizika, tromboza se obično manifestira u odrasloj dobi. Međutim, kod pacijenata s teškim nedostatkom ATIII, IIC i ns, spontana ili minimalno inducirana tromboza može se razviti u ranoj dobi.

Među stečenim čimbenicima rizika za trombozu, centralna venska kateterizacija zauzima prvo mjesto kod djece svih dobnih skupina. Ovaj je čimbenik prisutan kod 90% djece s trombozom mlađe od godinu dana i kod 66% djece s trombozom starije od godinu dana. Štoviše, djeca s opsežnom trombozom zbog centralne venske kateterizacije imaju ozbiljan rizik od dugoročnih komplikacija, uključujući posttrombotski sindrom. U većini slučajeva, tromboza povezana s ugradnjom katetera javlja se u sustavu gornje šuplje vene i u srcu. Sustav donje šuplje vene može biti pogođen kada se kateter ugradi u pupčanu venu.

Laboratorijska dijagnostika trombofilije

Laboratorijsku analizu za identifikaciju patogenetskih čimbenika tromboze treba provesti odmah nakon dijagnoze, prije liječenja. Preporučeni skup testova uključuje: APTT, protrombinsko vrijeme, fibrinogen, faktore koagulacije krvi V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, ispitivanje otpornosti na aktivirani IIC, aktivnost ATIII, IIC, ns, plazminogena, D-dimera, vrijeme lize ugruška euglobulina, testove za detekciju lupus antikoagulansa - test s otrovom Russellove zmije, testove neutralizacije na fosfolipidima ili trombocitima, ispitivanje aktivnosti faktora u serijskim razrjeđenjima plazme, miješane testove za određivanje prirode inhibitora. Određuje se aktivnost i prisutnost antigena aktivatora plazminogena i inhibitora aktivatora plazminogena-1. Potrebno je odrediti razinu homocisteina u krvi, kao i genetski polimorfizam faktora V Leiden, metiltetrahidrofolat reduktaze, protrombina (supstitucija jednog nukleotida G20210A).

Liječenje trombofilije i tromboze u djece

Trenutno problem liječenja djece nije dovoljno proučen. Moguće je da su pristupi liječenju tromboze usvojeni kod odraslih prihvatljivi i za stariju djecu. Međutim, postoje podaci koji upućuju na razlike u reakcijama odraslih i djece (osobito mlađe od 6 mjeseci) na antikoagulantno i trombolitičko liječenje. Prilikom propisivanja liječenja treba uzeti u obzir dobne karakteristike hemostaznog sustava.

Glavna taktika za liječenje djece s trombozom je propisivanje terapije heparinom u prvoj fazi, nakon čega slijedi prijelaz na dugotrajnu upotrebu indirektnih antikoagulansa. Preporučuje se provođenje održavanja antikoagulansima najmanje 3 mjeseca nakon prestanka djelovanja patogenetskih faktora tromboze. U prisutnosti blagih nasljednih faktora trombofilije, učinak antikoagulansa treba produžiti na 6 mjeseci, a ako postoji trajni ozbiljan rizik od ponovne tromboze, indirektni antikoagulansi mogu se koristiti godinama.

Za liječenje trombotičkih epizoda povezanih s teškim nedostatkom IIC, ns, AT III može se provesti zamjena koncentrata C3II ili proteina C (IIC), AT III, za prevenciju tromboze kada je potrebno invazivno liječenje ili kada se dodaju dodatni faktori rizika za trombozu (npr. infekcije), posebno kod male djece. Kod novorođenčadi i djece prvih mjeseci života, antikoagulantno i trombolitičko liječenje može biti neučinkovito zbog niske razine AT III i plazminogena povezane sa starenjem. U tom slučaju indicirana je infuzija C3II.

Rekombinantni aktivator tkivnog plazminogena (alteplaza) uspješno se koristi u trombolitičkom liječenju arterijskih i venskih tromboza. Kombinacija prourokinaze i natrijevog heparina (heparina) učinkovita je i relativno sigurna kod djece.

Drugi antikoagulansi uključuju sintetske analoge hirudina, koji blokiraju aktivna mjesta trombina, uključujući i onaj povezan s fibrinogenom. Ne utječu na APTT i ne vežu se za trombocite te rijetko uzrokuju hemoragijske komplikacije. Postoje dokazi o njihovoj učinkovitoj primjeni kod djece.

Ankrod - sprječava stvaranje fibrinskih unakrsnih veza i olakšava njegovo cijepanje plazminom. Dobro se pokazao kod heparinom inducirane trombocitopenije s trombozom. Učinkovitost lijeka kod djece u liječenju trombofilije još nije proučavana.