Virusne hemoragijske groznice

Virusne hemoragijske groznice su skupina posebnih prirodnih žarišnih zaraznih bolesti koje su registrirane na svim kontinentima svijeta osim Australije.

Bolesti karakterizira specifično oštećenje hemostaznog sustava (vaskularnih, trombocitnih i plazmatskih veza) osobe, višestruka organska patologija s razvojem teških hemoragijskih i intoksikacijskih sindroma te visoka smrtnost.

Epidemiologija virusnih hemoragijskih groznica

Većinu virusnih hemoragijskih groznica prenose člankonošci (komarci, mušice, krpelji) i riječ je o arbovirusnim infekcijama. Međutim, moguć je i izravan prijenos s osobe na osobu (virusi Lassa, Sabii, krimsko-kongoanski, Marburg, Ebola). Životinjske (glodavčeve) izlučevine također su važne u širenju virusnih hemoragijskih groznica (Lassa, Hantavirusi). Glodavci (štakori, miševi) s asimptomatskim nosiostvom često igraju posebnu ulogu u održavanju infekcije u prirodi. Moguće je održavanje cirkulacije virusa u divljim uvjetima kod majmuna i primata (žuta groznica, denga). Prirodni rezervoar bolesti nije uvijek uspostavljen ( virusi Ebola, Marburg, Sabik ).

Rizik od prijenosa virusnih hemoragijskih groznica izravnim kontaktom s osobe na osobu

Arenavirusi: Junin, Machupo, Guanarito, Sabia virusi

Virus	Bolest	Prijenos s čovjeka na čovjeka
1	2	3
ARENAVIRIDAE
Arenavirus Lassa	Lassa hemoragijska groznica	Da
		Nozokomijalni slučajevi su rijetki.
Južnoameričke hemoragijske groznice (argentinska, bolivijska, venezuelanska, brazilska)	Da, rijetko
	Nozokomijalni slučajevi su rijetki.
BUNYAVIRIDAE
Flebovirus groznice Rift Valleyja	Hemoragijska groznica Rift Valleyja	Ne
Krimsko-kongoanski nairovirus	Krimsko-kongoanska hemoragijska groznica	Obično nozokomijalni slučajevi
Hantavirusi: Hantaan, Puumala, Dobrava, Seoul i drugi	Hemoragijska groznica s bubrežnim sindromom	Ne
Hantavirus Sin Nombre i drugi	Hantavirusni plućni sindrom	Ne
FILOVIRIDAE
Filovirusi: Marburg, Ebola	Marburg i Ebola GL	Da, u 5-25% slučajeva
FLAVIVIRIDAE
Flavivirusna žuta groznica	Žuta groznica	Ne
Flavivirus denge	Denga i denga GL	Ne
Flavivirusna Omska hemoragijska groznica	Omska hemoragijska groznica	Ne
Flavivirusi: bolest šume Kyasanur, hemoragijska groznica Alkhurma	Bolest šume Kyasanur i hemoragijska groznica Alkhurma	Ne

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Što uzrokuje virusne hemoragijske groznice?

Virusne hemoragijske groznice uzrokuju virusi koji sadrže RNA, a pripadaju četiri različite porodice: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae i Flaviviridae. Trenutno ova skupina uključuje oko 20 virusa. S obzirom na težinu virusnih hemoragijskih groznica i sposobnost brzog širenja, u skladu s Međunarodnim sanitarnim pravilima (WHO, 2005.) klasificiraju se kao opasne i posebno opasne zarazne bolesti ljudi. Kod mnogih virusnih hemoragijskih groznica postoji značajan rizik prijenosa infekcije izravnim kontaktom s pacijentom, što se može ostvariti, posebno, pri širenju bolesti u bolničkim uvjetima. Uzročnici virusnih hemoragijskih groznica smatraju se potencijalnim uzročnicima bioterorizma.

Patogeneza virusnih hemoragijskih groznica

Patogeneza virusnih hemoragijskih groznica do danas je slabo shvaćena. Istodobno su utvrđene sličnosti u glavnim patogenetskim i kliničkim aspektima ovih bolesti, što je omogućilo njihovo objedinjavanje u jednu skupinu, unatoč činjenici da patogeni pripadaju različitim obiteljima virusa koje sadrže RNA. Pri proučavanju patoloških procesa povezanih s uzročnicima virusnih hemoragijskih groznica koriste se eksperimentalni modeli (majmuni, štakori); postoji malo kliničkih opažanja pacijenata.

Svi virusi koji uzrokuju hemoragijske groznice karakterizirani su oštećenjem različitih stanica i tkiva u tijelu pacijenta. Od posebne je važnosti sposobnost virusa da oštete imunokompetentne stanice koje igraju važnu ulogu u antiinfektivnom imunitetu, uslijed čega pacijenti razvijaju tešku imunosupresiju i visoku viremiju. Najteža imunosupresija i viremija opažaju se kod pacijenata s fatalnim tijekom bolesti, s razvojem fulminantnog toksičnog šoka, u čijoj patogenezi glavnu ulogu igraju proinflamatorni citokini. Niski titri specifičnih antitijela također su povezani s imunosupresijom kod virusnih hemoragijskih groznica, posebno u ranim fazama teških bolesti.

Poput mnogih virusa koji sadrže RNA, uzročnici hemoragijskih groznica imaju mnogo faktora patogenosti koji osiguravaju adheziju, invaziju i replikaciju u raznim stanicama. Važan patogenetski aspekt unošenja virusa u različite stanice ljudskog tijela je prisutnost različitih molekula na površini tih stanica (integrini, lektini, glikoproteini itd.), koje igraju ulogu specifičnih površinskih receptora. Virusi se repliciraju u monocitima, makrofagima, dendritičnim stanicama, endotelnim stanicama, hepatocitima i u stanicama kore nadbubrežne žlijezde. Eksperimentalne studije na majmunima zaraženim virusom ebole pokazale su da patogen prvenstveno utječe na monocite, makrofage i dendritične stanice u ranim fazama; istovremeno, endotelne stanice su zahvaćene kasnije. Istodobno, rano oštećenje endotela karakteristično je za hantavirusne hemoragijske groznice, iako se vjeruje da je to posljedica neizravnog oštećenja virusima. Imunološki aspekti replikacije virusnih hemoragijskih groznica u ljudskom tijelu trenutno se samo proučavaju.

Mehanizmi oštećenja endotela kod virusnih hemoragijskih groznica ostaju slabo shvaćeni i diskutabilni. Utvrđena su dva mehanizma: imunološki posredovano (djelovanje imunoloških kompleksa, komponenti sustava komplementa, citokina) i izravno (citotoksično) oštećenje endotela kao posljedica replikacije virusa. Smanjeno funkcionalno stanje endotela kod virusnih hemoragijskih groznica doprinosi razvoju širokog raspona lezija - od povećane vaskularne propusnosti do masivnog krvarenja. Kod ebola groznice eksperimentalno je pokazano da je oštećenje endotela uglavnom povezano s imunopatološkim reakcijama, a replikacija virusa u endotelu bilježi se tek u kasnim fazama infektivnog procesa. Istodobno, kod Lassa groznice utvrđeno je da se replikacija virusa u endotelu događa u najranijim fazama bolesti, ali bez izraženog strukturnog oštećenja stanica.

Uz limfoidna tkiva ljudskog tijela, koja sadrže veliki broj makrofaga, važne mete za oštećenje virusima hemoragijske groznice su stanice jetre, bubrega i nadbubrežnih žlijezda. U razvoju virusnih hemoragijskih groznica kod majmuna u eksperimentalnim uvjetima otkriveni su različiti stupnjevi oštećenja jetre, ali te su lezije rijetko fatalne. Iznimka je žuta groznica, kod koje je oštećenje jetre važan patogenetski aspekt bolesti. Žutu groznicu karakterizira izravna korelacija između razina serumskog ALT-a i AST-a sa stupnjem oštećenja jetre, što ima prognostičko značenje kod ove bolesti. Sve virusne hemoragijske groznice karakterizira smanjenje proteinsko-sintetske funkcije jetre, što se očituje smanjenjem razine faktora koagulacije u plazmi, što doprinosi razvoju hemoragijskog sindroma. Osim toga, smanjena sinteza albumina dovodi do smanjenja osmotskog tlaka plazme, što rezultira razvojem perifernog edema, što je posebno karakteristično za Lassa groznicu.

Oštećenje bubrega uglavnom je povezano s razvojem serozno-hemoragijskog edema intersticijske tvari piramida, tubularne nekroze i, kao posljedica toga, razvoja akutnog zatajenja bubrega.

Oštećenje stanica kore nadbubrežne žlijezde popraćeno je razvojem hipotenzije, hiponatremije i hipovolemije. Smanjena funkcija kore nadbubrežne žlijezde igra važnu ulogu u razvoju toksičnog šoka u bolesnika s virusnom hemoragijskom groznicom.

Eksperimentalne studije pokazale su da virusne hemoragijske groznice karakterizira razvoj nekrotičnih procesa u slezeni i limfnim čvorovima s minimalno izraženim fenomenima upalne reakcije tkiva. Kao rezultat toga, većinu virusnih hemoragijskih groznica karakterizira brzo progresivna limfopenija (kod hantavirusnih hemoragijskih groznica - češće limfocitoza). Unatoč razvoju značajne limfopenije, utvrđena je minimalna replikacija virusa u limfocitima. U eksperimentu s Ebolom, Marburgom i Argentinskom hemoragijskom groznicom pokazano je da je limfopenija povezana uglavnom s izraženom apoptozom limfocita zbog značajne sinteze TNF-a, dušikovog oksida, proinflamatornih citokina. Malo je podataka o razvoju neutrofilije s pomakom trake u početnom razdoblju virusne hemoragijske groznice.

Virusi hemoragijske groznice kod ljudi i primata induciraju ekspresiju više upalnih i protuupalnih medijatora, uključujući interferone, interleukine (Ib, 6, 10, 12), TNF-a, kao i dušikov oksid i reaktivne vrste kisika. Studije in vitro na raznim ljudskim stanicama pokazale su da virusi hemoragijske groznice stimuliraju oslobađanje brojnih regulatornih medijatora. Visoka ekspresija biološki aktivnih medijatora u krvi dovodi do imunološke neravnoteže i progresije bolesti. Utvrđena je izravna veza između razine citokina (IL-Ib, 6, TNF-a) i težine virusnih hemoragijskih groznica.

Posljednjih godina dokazana je važna uloga dušikovog oksida u nastanku patoloških procesa kod virusnih hemoragijskih groznica. Povećana sinteza dušikovog oksida dovodi, s jedne strane, do aktivacije apoptoze limfoidnog tkiva, a s druge strane do razvoja izražene dilatacije mikrocirkulacijskog korita s arterijskom hipotenzijom, što igra važnu ulogu u razvoju patogenetskih mehanizama toksičnog šoka.

Uloga interferona različitih tipova u patogenezi virusnih hemoragijskih groznica nije u potpunosti proučena. Kod mnogih virusnih hemoragijskih groznica u krvi pacijenata opažaju se visoke razine interferona tipa 1 i 2.

Poremećaji u sustavu hemostaze karakterizirani su razvojem hemoragijskog sindroma: krvarenje, prisutnost petehija na koži i sluznicama. Istodobno, masivan gubitak krvi kod virusnih hemoragijskih groznica je rijedak, ali čak i u tim slučajevima smanjenje volumena krvi nije vodeći uzrok smrti. Hemoragični osipi na koži kao manifestacije oštećenja mikrocirkulacijskog sloja obično su lokalizirani u pazuhu, preponama, prsima i licu, što se češće opaža kod ebole i Marburg groznice. Sve VHF-ove karakterizira razvoj mikrohemoragija u mnogim unutarnjim organima.

Trombocitopenija je čest simptom mnogih virusnih hemoragijskih groznica (manje izražena kod Lassa groznice); istovremeno se kod apsolutno svih groznica opaža naglo smanjenje funkcionalne aktivnosti trombocita. To je povezano s izraženom inhibicijom sinteze megakariocita - prekursora trombocita. Kao rezultat smanjenja broja trombocita i njihove funkcionalne aktivnosti, funkcionalno stanje endotela je značajno narušeno, što pogoršava razvoj hemoragijskog sindroma.

Pitanje geneze razvoja DIC sindroma kod virusnih hemoragijskih groznica do danas nije riješeno. Većina istraživača smatra da su poremećaji u sustavu hemostaze kod virusnih hemoragijskih groznica neravnoteža u aktivaciji koagulacijskog i antikoagulacijskog sustava. U krvnom serumu određuju se mnogi markeri DIC sindroma: povišene razine fibrinogena, fibrina i produkata razgradnje fibrinogena (FDP), D-dimera, aktivatora fibrinolize u plazmi, smanjeni protein C, promjene aktiviranog parcijalnog trombina (APTT). Razvoj DIC sindroma u bolesnika s virusnom hemoragijskom groznicom, posebno često opažen kod ebole, Marburga, krimsko-kongoanske groznice, groznice Rift Valleyja, argentinske groznice i hantavirusnog plućnog sindroma, izuzetno je nepovoljan znak.

Simptomi virusnih hemoragijskih groznica

Inkubacija virusne hemoragijske groznice varira od 4 do 21 dan, najčešće 4-7 dana. Simptomi virusne hemoragijske groznice karakterizirani su:

1. akutni početak bolesti, febrilna vrućica, teški simptomi intoksikacije (glavobolja, mialgija, bol u zglobovima), često bol u trbuhu, mogući proljev;
2. znakovi oštećenja vaskularnog endotela (postkapilarne mreže) s pojavom hemoragičnog osipa na koži i sluznicama, razvoj krvarenja (gastrointestinalnog, plućnog, materničnog itd.), DIC sindroma;
3. česti razvoj zatajenja jetre i bubrega s fokalnom i masivnom nekrozom u tkivu jetre i bubrega (tubularna nekroza), višestruka organska patologija - karakteristično oštećenje pluća i drugih organa (miokarditis, encefalitis itd.);
4. trombocitopenija, leukopenija (rjeđe leukocitoza), hemokoncentracija, hipoalbuminemija, povišene vrijednosti AST-a, ALT-a, albuminurije;
5. mogućnost razvoja latentnih oblika i subkliničkog tijeka bolesti s izraženom serokonverzijom kod svih virusnih hemoragijskih groznica.

Dijagnoza virusnih hemoragijskih groznica

Laboratorijska dijagnostika virusne hemoragijske groznice temelji se na određivanju specifičnih antitijela (na IgM i IgG) u ELISA testu i određivanju specifične virusne RNA u PCR testu; virološke studije se provode rjeđe. U složenim dijagnostičkim slučajevima s fatalnim ishodom, koji nisu potvrđeni rezultatima seroloških studija, virus se može izolirati iz obdukcijskog materijala. Istodobno, treba imati na umu da ako se ne pridržavaju sigurnosnih mjera, rad sa zaraženim materijalom može uzrokovati naknadne laboratorijske i nozokomijalne slučajeve virusnih hemoragijskih groznica.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Liječenje virusnih hemoragijskih groznica

Patogenetsko liječenje virusne hemoragijske groznice, usmjereno na detoksikaciju, rehidraciju i korekciju hemoragijskog sindroma, glavni je tretman u većini slučajeva virusnih hemoragijskih groznica. Antivirusno liječenje virusne hemoragijske groznice ribavirinom učinkovito je kod virusnih hemoragijskih groznica uzrokovanih samo nekim virusima iz porodica Arenaviridae i Bunyaviridae.

Kako se sprječavaju virusne hemoragijske groznice?

Potrebno je sljedeće: hitna hospitalizacija pacijenta u posebnom boksu sa sniženim atmosferskim tlakom, izolacija uzoraka zaraženog biološkog materijala dobivenih od njega, pravovremeno obavještavanje zdravstvenih vlasti o slučaju bolesti. Briga o pacijentu i rad sa zaraženim materijalom provode se uz strogo poštivanje individualnih univerzalnih mjera opreza za osoblje. Svo osoblje također podliježe izolaciji. Neke virusne hemoragijske groznice (žuta groznica, krimsko-kongoanska itd.) mogu se spriječiti uz pomoć mogućeg specifičnog profilaktičkog cijepljenja medicinskog osoblja.

Pri kontaktu s pacijentom na udaljenosti manjoj od 1 metra, medicinsko osoblje radi u posebnoj odjeći s naočalama i rukavicama, a koristi i respiratore ako pacijent povraća, ima proljev, kašalj ili krvarenje. Izmet pacijenta se obrađuje i ne ispušta se u opći kanalizacijski sustav do 6 tjedana oporavka ili dok se ne dobiju negativni rezultati laboratorijskih testova za sumnju na virusnu hemoragijsku groznicu. Rabljeno rublje se spaljuje ili obrađuje u autoklavu (bez priključka na opći kanalizacijski sustav).