Liječenje glomerulonefritisa

Liječenje glomerulonefritisa postavlja sljedeće zadatke:

• procijeniti koliko je velika aktivnost i vjerojatnost progresije žade i jesu li opravdani rizik primjene određenih terapeutskih učinaka;
• postići obrnuti razvoj oštećenja bubrega (idealno - potpuni oporavak);
• zaustaviti napredovanje žad ili barem usporiti stopu povećanja zatajenja bubrega.

Etiološko liječenje glomerulonefritisa

Preokrenuti razvoj bubrežnog oštećenja može se postići primarno putem etiološkog pristupa liječenju, no ovo liječenje glomerulonefritisa moguće je samo kod nekoliko bolesnika. Etiološki tretman je uporaba antibiotika u poststreptokusnom nefritisu i nefritisu povezanima s subakutnim infektivnim endokarditisom; antivirusni lijekovi za glomerulonefritis povezan s virusom; specifično liječenje sifilnog i malarijskog, paratuberkuloznog nefritisa s otpuštanjem imunoloških kompleksa i potpunim izlječivanjem; uklanjanje tumora u paraneoplastičnom nefrotičkom sindromu; prekid uzimanja odgovarajućeg lijeka koji je izazvao nefritis lijekova; trajna apstinencija u alkoholnom nefritisu, isključivanje alergijskih čimbenika u atopičnom nefritisu.

Ukidanje na pravovremeno otklanjanje etiološki faktor je vrlo stvarna, kao što pokazuje naše promatranje bolesnika nefritis uzrokovane subakutni infektivnog endokarditisa, paraneoplastični žad paratuberkuloznym IgA-nefritisa i drugi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenetski tretman glomerulonefritisa

Dovesti do regresije glomerulonefritisa, zaustaviti ili usporiti napredovanje mogu patogenu liječenje glomerulonefritisa, usmjeren na one ili druge patogenezi: imunoloških procesa, upale, intravaskularne koagulacije. U određenoj mjeri, antihipertenzivna terapija također vrijedi za patogenetiku, au nekim slučajevima i diuretsku terapiju.

Najveći dio sredstava patomehanizam terapija nefritisa ( glukokortikoida, citotoksičnih sredstava, uključujući selektivne, heparin, plasmapheresis) ima širok spektar aktivnosti koje ometaju u homeostatskoj procesi često uzrokovati ozbiljne komplikacije, koja omogućuje da poziv svoje metode „aktivnog” ili „agresivno” liječenje nefritisa. Imenovanje aktivno liječenje prikazani u tim fazama nefritis kada očito uloga imunog upalnih procesa ili intravaskularne koagulacije u napredovanju bolesti.

Složena procjena kliničkih manifestacija i morfološka slika bolesti je optimalan pristup određivanju stupnja aktivnosti procesa i ozbiljnosti nefroskleroze.

Liječenje glomerulonefritisa je kako slijedi:

• s visokom aktivnošću glomerulonefritisa, osobito glomerulonefritisom s nefrotičnim sindromom, potrebna je imunosupresivna terapija. Samo u nazočnosti kontraindikacija aktivnoj terapiji ili nemogućnosti provođenja iz bilo kojeg razloga ograničeno je na simptomatsko liječenje, kao i na imenovanje ACE inhibitora i statina;
• s prvim nefrotskim sindromom, posebno bez hematurije i hipertenzije, indicirana je terapija glomerulonefritisa s glukokortikoidima. U kasnijim recidivima, liječenje počinje s glukokortikoidima (ako je bila prva epizoda liječenja glukokortikoidima), tada su propisane citostatike ili ciklosporin;
• u progresivne oblike nefritis (s brzim porastom serumskog kreatinina) primjenjuje visokih doza glukokortikoida citostatika i prema unutra i / ili u obliku impulsa;
• za latentni nefritis s proteinurijom> 1 g / dan ACE inhibitori su naznačeni;
• nema jedinstvene taktike za hematurne forme (vidi "Liječenje IgA nefropatije").

Trenutno, sljedeće skupine lijekova se koriste za liječenje nefritis: glukokortikoidi, citostatike, inhibitore ACE, antikoagulanse, antiplateletske agense, droge koje snižavaju razinu lipida; u nekim situacijama, metoda "mehaničke" imunosupresije - plazmafereze - od velike je važnosti.

Glukokortikoidi i liječenje glomerulonefritisa

Glukokortikoidi za nekoliko desetljeća ostaju jedno od glavnih sredstava patogenetske terapije nefritisa.

Mehanizmi djelovanja

Glukokortikoidi posjeduju oba protuupalna i imunosupresivne učinke, miješanje s jedne strane, na funkciju upalnih stanica i formiranja humoralni upale i drugih faktora, - u imunološkom odgovoru, više u stanici nego protutijela.

Glavni mehanizmi djelovanja glukokortikoida, koji dovode do supresije upalnog odgovora i imunološkog odgovora, su:

• redistribuciju upalnih stanica i imunološkog sustava iz krvotoka na druge organe imunološkog sustava, što smanjuje njihov ulazak u upalni fokus i time inhibira razvoj upalne reakcije;
• Inhibicija proizvodnje mnogih medijatora koji sudjeluju u postojanost i imuni odgovor i upala (citokina, metaboliti arahidonske kiseline, aktivnih kisikovih radikala, proteolitičkih enzima, itd), kao i smanjenje osjetljivosti ovih posrednika upalnih i imunoloških stanica (inhibicija sinteze membranskih receptora za citokine, povećanje proizvodnje receptorskih antagonista, itd.).

Utjecaj na upalnu reakciju

Glukokortikoidi ometaju u svim fazama upalnog odgovora. Stupanj protuupalne aktivnosti glukokortikoida povezan je s njihovom koncentracijom u mjestima upale i stoga ovisi o dozi i načinu primjene.

Glukokortikoidi poremetiti adheziju humanih neutrofila na endotel kapilara, inhibiraju pritjecanje makrofaga, utjecati na njihovu funkciju blok oslobađanje citokina (IL-1, IL-6, TNF-alfa i drugih.) I inhibiraju proizvodnju makrofaga određene proteolitički enzimi (kolagenaza, elastaze, aktivator plazminogena); a glukokortikoidi inhibiraju antitumorski i antimikrobnu aktivnost makrofaga.

Osim toga, kada se primjenjuju intravenozno pri visokim dozama, glukokortikoidi mijenjaju kemijsku strukturu bazalne membrane glomerula s naknadnim smanjenjem proteinurije.

Utjecaj na imuni odgovor

U ljudi, glukokortikoidi uzrokuju prolaznu limfopeniju, inhibiraju otkrivanje antigena i makrofaga u T stanicama, aktivaciju T-limfocita (smanjenjem proizvodnje IL-2) - pomagača, prigušivač i citotoksičnim podskupova.

Za razliku od T stanica, B stanice su manje osjetljive na glukokortikoide. Učinak glukokortikoida na proizvodnju protutijela ovisi o dozi: niskim ne utječu na njega, dok visoki mogu smanjiti razinu imunoglobulina (suzbijanjem aktivnosti T-pomoćnika).

Kad se daje intravenozno u visokim dozama glukokortikoidi imaju izraženiji učinak na T stanice: supresije proizvodnje citokina koji povećavaju permeabilnost glomerularne bazalne membrane; smanjenje vaskularne propusnosti uzrokovane imunim kompleksima.

S kliničkim pozicija je važno imati na umu: za suzbijanje migraciju leukocita u mjestima upale i staničnih imunoloških odgovora zahtijevaju niže doze glukokortikoida, a za suzbijanje funkcionalnu aktivnost leukocita i humoralne imunosti - viših doza glukokortikoida.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indikacije za imenovanje glukokortikoida u nefritisu

Zajedničke indikacije za imenovanje glukokortikoida u nefritisu su:

• obilježena bubrežna aktivnost;
• prisutnost nefrotskog sindroma bez teške hipertenzije i hematurije (morfološki - minimalne glomerularne promjene, mesangioproliferativni i membranski nefritis).

Liječenje na manje obećavajuću žarišne segmentalna glomeruloskleroza, mesangiocapillary glomerulonefritisa i difuzne glomerulosklerozu na ishod bilo kojeg izvedbe glomerulonefritis.

U nastavku će se razmotriti posebne indikacije za pojedinačne kliničko-morfološke varijante glomerulonefritisa.

Metode (sheme) glukokortikoidne terapije u nefritisu

Različiti postupci (načini) primjene glukokortikoida u glomerulonefritis. Za postizanje učinkovite koncentracije glukokortikoida u području imunološkog upale i edema u bubrežnom tkivu, gdje je protok krvi značajno smanjen, djelotvorne 2 načinu davanja glukokortikoida - dugo dnevno davanje visoke i umjereno visokim dozama glukokortikoida (prednizolon) prema unutra, a intravenske ultra doze (tzv mahunarke) glukokortikoidima (metilprednisolon ili prednisolon).

Dnevni unos visokih doza prednizolona

Ovisno o težini glomerulonefritis prednisolona u visokim dozama [1-2 mg / kghsut) 1-2 mjeseci] može dati unutra 2-3 sata (glavni dio u jutarnjim satima), ili jednom u jutro. U prvom slučaju, s frakcijskom primjenom prednizolona, postiže se bolja kontrola upale bubrega, ali će se više neposredni nuspojave razviti i izraženije. Stoga, neki autori preporučuju prvu priliku (kliničke znakove poboljšanja) da se pacijent prenese s frakcijskog u jednokratno upisivanje. Zatim, kada se postigne pozitivan učinak, dnevna doza polako se smanjuje na najmanju moguću razinu potpore.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Uzimanje visokih doza prednizolona svaki drugi dan

Prilikom uzimanja glukokortikoida u danu znatno je manja od dnevnog unosa, potiskuje se funkcija hipotalamus-hipofiza-nadbubrežnog sustava. U tom slučaju, dozu prednizolona, koju pacijent svaki drugi dan uzima svaki dan, jednako je dvostrukoj dnevnoj dozi dnevnog unosa. Ova metoda se najčešće koristi u pedijatrijskoj praksi, rjeđe u odraslih osoba. Učinkovitost je blizu konvencionalne sheme, ali nuspojave su manje uobičajene, djeca nemaju nikakvu usporenu rasta. Takav alternativni režim posebno je indiciran za održavanje terapije.

Pulsna terapija s metilprednizolonom

Brzo doći do vrlo visokih koncentracija glukokortikoida u krvnoj plazmi impulsa intravenske metilprednisolona godinama koriste za liječenje bubrežnih transplantata odbacivanja kriza. Broj komplikacija, u pravilu, bio je mali. Sličan pristup se koristi za liječenje progresivnog brzo polumjesečasti glomerulonefritisa i drugih teških oblika glomerulonefritisa i ne teče formiranje semilunar (npr difuzne proliferativni glomerulonefritis kod pacijenata s sistemski eritematozni lupus). Postupak se sastoji od intravenoznog za 20-40 min 0,5-1,5 g metilprednisolona (ili prednisolonom, nešto manje učinkovit u ovom slučaju), koji je ponovljen još 2 puta tijekom slijedećih dana u ukupnoj dozi od 3-4 g lijeka , S gotovo 30 godina iskustva koristeći ovu metodu uvođenja glukokortikoida (od 1977.), smatramo da je to relativno siguran način da se brzo postigne kontrola teške upale glomerula. Metoda je kontraindicirana kod bolesnika s teškom hipertenzijom, kao i kod miokarditisa ili ozbiljne kardiomiopatije.

Potporna terapija

Nakon trajanja tretmana visokim dozama (uglavnom u 2 mjeseca) se smanji doza (tipično tijekom istog razdoblja i u sistemske bolesti sporije) podupiranja (10-20 mg / dan). Timing terapiju održavanja empirijski, obično 2 mjeseca, ponekad (osobito u glomerulonefritis povezane s sustavne bolesti) zahtijeva dugotrajnu terapiju održavanja, čak i za nekoliko godina, dok je uzimanje droga svaki drugi dan uzrokuje manje nuspojava od dnevnog glukokortikoida terapije, u uključujući kada je doza glukokortikoida za alternativnu terapiju 2-3 puta veća od dnevnog unosa. U tom smislu, najbolje taktiku terapija održavanja glukokortikoidima smatra smanjenje dnevnu dozu na najmanju moguću mjeru, a zatim s naizmjeničnom režimu korištenjem 2 puta dnevno dozu primanja.

Ako je potiskivanje aktivnosti glomerulonefritisa ili održavati normalan rad bubrega zahtijeva neprihvatljivo visoke doze glukokortikoida, ako postoje brzi nuspojave glukokortikoidima terapije, to je poželjno recepte citostatički učinak. To omogućava upotrebu manjih doza glukokortikoida i time smanjuje rizik od nuspojava.

Nuspojave glukokortikoida

Štetni učinci glukokortikoida mogu pojaviti brzo (euforije, depresija, nesanica, povećani apetit, kortikosteroid psihoza, zadržavanje tekućine, smanjena tolerancija glukoze) i neko vrijeme nakon početka liječenja (pretilost, miopatije, strija, atropija kože, dlakavost, katarakte, usporavanja rasta steroid dijabetes, osteoporoze, vaskularna nekroza i fraktura kostiju, akne i oportunističkih infekcija). Prvo nestaju nakon povlačenja glukokortikoidima terapije, a drugi može biti pohranjen za dugo vremena.

Naglo uklanjanje glukokortikoida nakon dugog prijema dovodi do životne prijetnje nadbubrežne krize. Znakovi nadolazeće nadbubrežne krize uključuju slabost, povišenu temperaturu, mišiće i glavobolju, znojenje i hipotoniju s toplim udovima zbog dilatacije perifernih krvnih žila.

Citostatske (citotoksične) lijekove i liječenje glomerulonefritisa

[22], [23], [24], [25]

Alkilirajuća sredstva (ciklofosfamid i klorobutin)

Ciklofosfamid (CFA) i klorbutin su alkilirajući spojevi koji se apsorbiraju u crijevu pri konzumiranju, a zatim se pretvaraju u aktivne metabolite u jetri. Glavni mehanizam djelovanja tih metabolita je umrežavanje nukleinskih kiselina, što narušava proces transkripcije informacija potrebnih za sintezu proteina i, prema tome, staničnu diobu.

[26], [27]

Ciklofosfamid

Poluživot ciklofosfamida iznosi 6 sati i produžuje se uz istovremeni prijam alopurinola. U vrlo visokim dozama, ciklofosfamid inhibira podjelu svih stanica u tijelu, a klinički najvažnije posljedice supresije koštane srži. Kada su uzeti oralno u dozama koje smanjuju razinu bijelih krvnih stanica na 3000 stanica /. Ml (broj stanica 1500 neutrofili. / L), imuni odgovor na nove antigene (posredovano i T i B stanicama), inhibiran. Ove doze ciklofosfamid manje utjecaja na upale, može inhibirati proliferaciju fibroblasta, a time i razvoj fibroze, ali njegov glavni učinak - potiskivanje imunološkog sustava.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Uzimanje ciklofosfamida iznutra

Ciklofosfamid se uzima oralno obično u dozi od 2-2,5 mg / (kilogram). Teške bolesti bubrega (glomerulonefritis, progresivni tip) u sistemski vaskulitis može započeti s dozom od 3,5-4 mg / kghsut). Očekuje smanjenje broja leukocita u perifernoj krvi na približno 3500 stanica /. Ul (ali ne manje od 3000 stanica. / L), sadržaj neutrofil 1000-1500 Cl. / Ml. Broj bijelih krvnih zrnaca se smanjuje za nekoliko dana ili tjedana. Tijekom tog razdoblja, vrlo je važno da se potakne imunosupresije barem svaki drugi dan da provjerite broj leukocita u perifernoj krvi, tako da kada se smanjuje broj točaka ispod razine dopuštene doze može biti smanjena ili ukinuta.

Od stabilizacije razine leukocita, njihov sadržaj treba pratiti najmanje jednom svaka dva tjedna. S vremenom, treba smanjiti dozu ciklofosfamida, potrebnu za održavanje leukocita na odgovarajućoj razini. Ako istovremeno s prednisolonom ciklofosfamid (koji se štiti u koštanu srž supresije), a zatim se smanjuje dozu prednisona mora smanjiti i doza ciklofosfamida.

Nuspojave liječenja ciklofosfamidom

Nuspojave u liječenju ciklofosfamid mogu biti kratkoročni, nestaju nakon prestanka liječenja (mučnina, povraćanje, proljev, alopecija i infekcija razvija u razdoblju od leukopenije) i dugoročne (neuspjeh gonada s vjerojatnošću naknadne neplodnosti, ono što je potrebno upozoriti bolesnika, hemoragijski cistitis, teratogeni učinak, tumori i kronične infekcije). Kada je kumulativna doza od 200 mg / kg teškog vjerojatnost nuspojava je niska, a povećava se značajno s većim kumulativnom dozom od 700 mg / kg. S tim u vezi, kada rješavanju pitanja dugotrajnog liječenja ciklofosfamidom bolesnika (osobito mladi muškarci) treba ih informirati o mogućim komplikacijama. U vrlo visoke doze mogu razviti sindrom neprimjerenog lučenja ADH.

Intravenozna pulsna terapija ciklofosfamida

Istraživački tim Nefrologija, na čelu s J. U nastavku teksta i A. Steinberg (National Institutes of Health, USA), u ranim 80-ih predložio za liječenje bolesnika s lupus glomerulonefritis ‘puls terapije’ ciklofosfamid, što se smatra u ovom trenutku, te je vrlo učinkovit istodobno ima manje nuspojava od uobičajene konzumacije ciklofosfamida. Koristi se doza od 0,5-2,0 g / m ² površine tijela, uzrokuje smanjenje bijelih krvnih stanica count maksimalno 2000.-3000 stanice. / L, koji se pojavljuje između dana 8-12 m, a zatim su leukociti se vraća u normalno oko 3 minute tjedan. Puls su korišteni svaka 3 mjeseca, trajanje liječenja bilo je 2 godine ili više. Utvrđeno je da se učestalost komplikacija iz mjehura u ovom načinu rada (1 puls u 3 mjeseca) značajno smanjuje. To je vjerojatno zbog činjenice da trajanje kontakta toksičnih metabolita ciklofosfamid s zid mjehura smanjuje na otprilike 36 sata svaka 3 mjeseca, a ukupna doza tijekom 3 mjeseca također smanjuje. I dalje su promatrane infekcije, i teške i manje teške (npr. Herpes zoster), posebno u razdoblju maksimalnog smanjenja broja leukocita. Ozbiljan problem ostao je amenorrhea, iako je njegova učestalost neznatno smanjena (45% umjesto 71%, što se opaža dugotrajnom oralnom terapijom).

U narednim godinama, to i više u nekoliko centara ponuđeno nove načine upotrebe ciklofosfamid, posebno povećanje pulsa do 1 puta mjesečno u početnoj fazi terapije u liječenju lupus, kao i kronične idiopatske glomerulonefritis. Učinkovitost liječenja može se procijeniti najkasnije 6 mjeseci. Ako postoje znakovi poboljšanja, nastavite s glomerulonefritisom još 3 mjeseca; u budućnosti - ako je potrebno za nastavak liječenja, prekidi između impulsa treba povećati na 2-3 mjeseca. Rizik od razvoja nuspojava ovisi o ukupnoj dozi lijeka.

Pri provođenju pulsne terapije ciklofosfamidom moraju se ispuniti sljedeći uvjeti:

• kako bi se spriječilo ozbiljne koštane srži supresije dozu lijeka treba odgovarati razine GFR kao ciklofosfamid metabolita izlučuju putem bubrega (pripravak se primjenjuje intravenski u 150-200 ml izotonične otopine natrijevog klorida za 30-60 minuta):
  • pri normalnom CF - 15 mg / kg tjelesne težine pacijenta (oko 0,6-0,75 g / m ² tjelesne površine);
  • KF najmanje 30 ml / min - 10 mg / kg (oko 0.5 g / m ² ).
• strogu kontrolu bijelih krvnih stanica u 10. I 14. Dan nakon pulsnog terapiju: pada bijelih krvnih stanica - 4,000 stanica / mm - povećati sljedeću dozu <2000 stanica / mm smanjiti sljedeću dozu za 25%, a razine leukocita.>. Ciklofosfamid u 25% (do 1 g / m ² );
• za prevenciju mučnine i povraćanja preporučuju antagonisti receptora serotonina: Reglan 10 mg 3 puta dnevno, 4-8 mg ondansetrona prema unutra 3-4 puta svakih 4 h (alternativno ili - navoban Latran); mogu se kombinirati s jednom dozom od 10 mg deksametazona iznutra;
• spriječiti toksični učinak metabolita ciklofosfamida na sluznici mjehura: mokraćnog stimulacije frekvencija (high potrošnje u tekućini), te prima mesne povezuje mjehura toksičnih tvari (4 puta svakih 3 sata, ukupna doza odgovara 80% doze ciklofosfamida).

Matematičko modeliranje pomoću prognostičkih prepoznaje znakove, čime pacijent preuzeti unaprijed osjetljivost na ultra visokim dozama ciklofosfamid terapije, čime se izbjegava nepotrebne odredišnih imunosupresori. Rezultati analize, provedenih u 44 bolesnika s glomerulonefritisom, pokazuju da:

• liječenje glomerulonefritisa s iznimno visokim dozama ciklofosfamida zadovoljavajuće tolerira većinu (89%) bolesnika s kroničnim glomerulonefritisom;
• na kraju liječenja zabilježen je pozitivan učinak kod gotovo 50% bolesnika koji su prethodno bili otporni na oralnu imunosupresivnu terapiju;
• može se očekivati dobar dugoročni rezultat u bolesnika s normalnom razinom kreatinina i trajanju bolesti ne više od 2 godine. Točnost prognoza (osobito na povišenoj razini kreatinina ograničenja, a više od 2 godine bolesti) povećava tijekom biopsije bubrega: veća učinkovitost se može pretpostaviti s MN i MPGN Uh, niža - sa žarišnom segmentnim glomerulosklerozu, i sklerozirajući glomerulonefritis realizaciji. Međutim, stupanj aktivnosti imunološkog upalnog procesa ključan je: za sve morfološke varijante, stopa preživljavanja je viša s visokim indeksom morfološkog djelovanja;
• za postizanje učinka (kod bolesnika koji su potencijalno osjetljivi na ciklofosfamid) potrebno je dugotrajno liječenje glomerulonefritisom (najmanje 6,0 g ciklofosfamida 6 mjeseci ili više). Neadekvatno liječenje oštro pogoršava prognozu, osobito s povišenom razinom kreatinina;
• pozitivan odgovor pacijenta do kraja tijeka liječenja (potpuna ili djelomična remisija) - pokazatelj dobre dugoročne prognoze;
• nepostojanje neposrednog odgovora čini malo lošu prognozu.

Hlorbutin

Dodijeli dozu od 0,1-0,2 mg / kght). Poluživot je 1 sat; potpuno se metabolizira. Klorobutin djeluje sporije od ciklofosfamida, a pridružena supresija koštane srži se razvija manje brzo i češće je reverzibilna. Nuspojave uključuju gastrointestinalne poremećaje i gonadalnu insuficijenciju. Rijetkije nuspojave su plućna fibroza, konvulzivni napadaji, dermatitis i oštećenje jetre jetre. Tumori se rjeđe razvijaju nego kada se liječe ciklofosfamidom.

Kod mladih muškaraca je poželjna ciklofosfamid (manje gonadotoksičan od klorbutina) u dozi od <2 mg / (kilogram); kod žena i starijih muškaraca - klorbutin (jajnici su manje osjetljivi na toksični učinak alkilirajućih lijekova) u dozi od 0,15 mg / (kilogram).

[36], [37]

Antimetaboliti i liječenje glomerulonefritisa

[38], [39], [40]

Azatioprin

Azatioprin, analogni purinskoj bazi hipoksantina, je derivat 6-merkaptopurina. Metaboliti azatioprina inhibiraju enzime potrebne za sintezu DNA, tako da suzbijaju svaki imunološki odgovor koji zahtijeva podjelu stanica. Azatioprin se uzima u dozi od 1-3 mg / mg / kght), a doza je odabrana na takav način da održi niz leukocita u krvi ne manjoj od 5000 stanica / ul. Glavna nuspojava je supresija koštane srži, posebice neuropatija kod razvoja infekcija. Druge komplikacije uključuju anemiju, trombocitopenija, hepatitis dermatitis, stomatitis, alopecija, gastrointestinalnih poremećaja i povećani rizik od razvoja tumora, posebno raka kože i limfoma.

Općenito, u usporedbi s ciklofosfamidom, azatioprin slabije djeluje na upalu bubrega, ali uzrokuje manje ozbiljnih komplikacija. U bolesnika s znakovima zatajenja bubrega, azathioprin se ne preporuča primjenjivati zajedno s alopurinolom koji blokira njegovu inaktivaciju.

[41], [42], [43], [44],

Selektivni imunosupresivi i liječenje glomerulonefritisa

Ciklosporin A

Ciklosporin A - ciklički polipeptid gljivičnog podrijetla - bio je sintetiziran 1980. Godine. Uklanja se iz tijela jetrom kroz žučne kanale. Učinak ciklosporina A na imunološki odgovor ne samo zbog supresije aktivnošću T-pomoćnih stanica u trenutku antigena, ali je proizvodnja IL-2, proliferaciju citotoksičnih T-stanica, a također i posredno (putem inhibicije T-stanica) aktiviranja B stanica. Na već razvijenom odgovoru protutijela, ciklosporin A nema učinka.

Najveće iskustvo s ciklosporinom A akumulirano je u transplantaciji bubrega. Posljednjih se godina upotrebljava za liječenje nefrotičnog sindroma rezistentnih na steroide, s nižim dozama propisanim za sprječavanje nefrotoksičnih učinaka nego kod transplantacije bubrega. Prema nekim podacima, za razliku od pacijenata s transplantiranim bubrezima, učinkovitost ciklosporina A u bolesnika s glomerulonefritisom nije tako jasno povezana s koncentracijom lijeka u krvnoj plazmi.

Ciklosporin A može biti alternativni tretman za pacijente s glomerulonefritisom sa steroidima otpornim ili steroidno-ovisnim nefrotskim sindromom. Uglavnom, to je bolesnika s minimalnim promjenama (lipoid nephrosis) i žarišne segmentalne glomerulosklerozu u patogenezi kojih igraju ulogu prekomjerna limfokine potisnute s ciklosporina A.

Učestalost pozitivnih rezultata liječenja je minimalna promjena od oko 80%, s FSGS - 50%. U našim opazanjima, liječenje glomerulonefritisom s ciklosporinom A popraćeno je remisijom u 20 od 25 bolesnika s nefrotičkim sindromom otporan na steroide i steroide.

Prije tretmana, svakako provesti biopsiju bubrega : intersticijski skleroze, cjevasti atrofija i vaskularne lezije otežati imenovanje ciklosporina A. U bolesnika starijih od 60 godina, droga povećava rizik od razvoja tumora.

Početna doza ciklosporina A po danu za odrasle je 2,5-5 mg / kg, za djecu - 6 mg / kg. Ovisno o morfologiji glomerulonefritisa, obično se opaža smanjenje proteinurije u razdoblju od 1-3 mjeseca. Razina ciklosporina A u krvi ne ovisi uvijek o učinkovitosti liječenja, ali je korisna za praćenje jasnoće uzimanja lijeka pacijentima i otkrivanje mogućih interakcija ciklosporina A s drugim lijekovima. Obvezna kontrola funkcije bubrega: povećanje razine kreatinina za 30% u odnosu na početno zahtijeva smanjenje doze ciklosporina A za 30-50%.

Najozbiljnije nuspojave su nefrotoksičnost, koja ovisi o dozi i obično je reverzibilna, a razvoj hipertenzije, koji je povezan s grčem aferentnih glomerularnih arteriola.

Ostale nuspojave su hipertrikoza, gingivalna hipertrofija (s azitromicinom, a moguće i metronidazolom).

Ciklosporin nefrotoksienosti kada kronična primjena klinički često je teško procijeniti. Kontinuirano prihvatni ciklosporin za 12-38 mjeseci popraćeno značajnim porastom tubulo-intersticijalne fibroze, s težinom u ponovljenim biopsijama korelira s količina segmentnim glomerularne skleroze u prvom biopsijom razine kreatinina u prvom trenutku biopsije, te dozu ciklosporin prelazi 5 , 5 mg / kg dnevno. Nefrotoksienosti mogu biti klinički zanemariva, jer izravna korelacija između težini strukturna oštećenja i stanje bubrežne funkcije br. Da bi se spriječilo nefrotoksičnosti potreban adekvatan unos tekućine i protjerivanje koliko je to moguće, ostale nefrotoksični drogu, posebno NSAID, kako u bolesnika s hipovolemije prostaglandin blokade može dramatično narušiti bubrežni protok krvi.

Nakon ukidanja ciklosporina A, relapsa nefrotičnog sindroma i ne-ritmičkog sindroma koji ovisi o steroidu može postati ciklosporin A-ovisan. Međutim, pacijenti s komplikacijama steroidne terapije podnose ciklosporin A prilično dobro.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Takrolimus (FK-506) i mikofenolat mofetil

Trenutno se pokušavaju primijeniti nove imunosupresante u nefrologiju - takrolimus i mikofenolat mofetil.

Tacrolimus (FK-506) - inhibitor kalcineurina, mehanizmom djelovanja je blizu ciklosporina A, relativno selektivno potiskuje CD4 T-pomoćnike; eventualno, pomalo potiskuje oslobađanje citokina; moguće je da inhibitorni učinak na proizvodnju faktora vaskularne permeabilnosti nije isključen. U eksperimentu, uvođenje FK-506 spriječilo je razvoj autoimunog nefritisa kod štakora.

Takrolimus ima isti kao spektar brojnim nuspojavama, da ciklosporin A: akutne i kronične nefrotoksičnost, neurotoksičnost, hipertenzija, hiperlipidemija, povećanu razinu kalija i mokraćne kiseline.

Mikofenolat mofetil, derivat mikofenolna kiselina - inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze, reducira gvanidina nukleotida u stanici, selektivno inhibira proliferaciju T- i B-limfocita, proizvodnju antitijela i stvaranja citotoksičnih T-limfocita. Nadalje, glikoziliranje se inhibira adhezijske molekule koje mogu utjecati na dotok limfocita u upalnim lezijama u su presadnice odbacuje. Primijenjena prvenstveno u transplantologiji. Inhibira proliferaciju u kulturi tkiva, mezangijalnih stanica štakora i društvenog razvoja bez nekroze ili apoptoze stanica.

Mikofenolat-mofetil je broj ozbiljnih nuspojava iz probavnog trakta: mučnina, povraćanje, proljev, - zbog čega je potrebno smanjiti dozu ili otkazati tretman glomerulonefritisa. Leukopenija se razvija s istom frekvencijom kao i kod imenovanja azatioprina. Rizik razvijanja oportunističkih infekcija povećava se.

Novi oblik lijeka (lijeka Myfortic), topiv samo u crijevima, uzrokuje manje nuspojave od probavnog trakta, i otvara put za širu uporabu lijeka.

Klinička promatranja s glomerulonefritisom i dalje su malo. Stoga, F. Schweda i sur. (1997) postigao je remisiju s takrolimusnim tretmanom mlade žene s minimalnim promjenama glomerula i NS otpornih na glukokortikoide i ciklosporin A tijekom 20 mjeseci bez vidljivih nuspojava. M. Choi i sur. (1997) koristi mikofenolat mofetil za liječenje 8 bolesnika sa steroidnim ili ciklosporin A-ovisnim nefrotičkim sindromom (s različitim morfološkim osnovama) - stanje je poboljšano u 6 bolesnika. Najveće iskustvo dobiven u kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s lupus nefritis difuzno proliferativni, koji se koristi kao silan mofetilamikofenolat [Chan, 2000] pomoćnim [Contreras 2004] terapije. Glavni zaključak ovih studija: mikofenolat mofetil je jednako učinkovit kao ciklofosfamid, uzrokuje remenje nefritisa, ali povećava stopu preživljavanja pacijenata zbog nižeg broja septičnih komplikacija.

Kombinirano liječenje glomerulonefritisa

Među kombiniranim režima liječenja, najčešći režimi liječenja su glukokortikoidi s citostaticima i tzv. 4-komponenti režim.

Glukokortikoidi u kombinaciji s različitim citostaticima mogu se davati oralno, kao i parenteralno. Na primjer, pulsna terapija s metilprednizolonom nakon čega slijedi oralni unos prednizolona i citostatika, pulsnu terapiju s ciklofosfamidom i metilprednizolonom. Primjenjuju se u kombinaciji shema impuls terapija: u 1. Dan intravenozno ciklofosfamida 800-1200 mg i 1000 mg metilprednisolona ili prednizolon u sljedeća dva dana - samo metilprednisolon ili prednizolon.

Posebna shema recepcije s izmjenama glukokortikoida i citostatika predložila je S. Ponticelli i sur. (1984). Tijekom prva 3 dana do 1 mjesec liječenja intravensku metilprednisolona (1000 mg) u 27 sljedećeg dana metilprednizolona dnevnom oralnom dozom od 0,4 mg / kg, tj 28 mg s tjelesnom težinom od 70 kg; Tijekom 2. Mjeseca liječenja pacijent uzima klorobutin samo pri vrlo visokoj dozi od 0.2 mg / kg. 14 mg s tjelesnom težinom od 70 kg. Ovaj 2-mjesečni ciklus se ponavlja 3 puta; ukupno trajanje liječenja je 6 mjeseci.

[53], [54]

Šestomjesečna terapija metilprednizolonom i klorobutinom ("PONTICELLI shema")

A. Mjesecima 1., 3., 5.,

Metilprednizolon - 1000 mg intravenski tijekom 3 dana uz naknadni unos prednizolona usta, 0,5 mg / kg) - tijekom 27 dana.

B. Mjeseci 2., 4., 6.,

Chlorbutin - 0,2 mg Dkgsut) - u roku od 30 dana

Preporuke:

Intravenska metilprednizolona - doza se može smanjiti na 500 mg po pulsu u bolesnika s tjelesnom težinom manjom od 50 kg.

Hlorbutin - dozu treba smanjiti do 0,1 mg / kghsut) na razini bijelih krvnih stanica manje od 5000 stanica / mm. ³ i potpuno uklonjene na razini manjoj od 3.000 stanica / mm. ³.

Moguće izmjene

Klorbutin je prikazan u dozi od 0.1 mg / kg dnevno:

• kod mladih muškaraca da spriječe azoospermiju;
• u bolesnika koji su nakon 1 mjeseca liječenja razvili leukopeniju.

1968 g. P.Kincaid-Smith predloženo kombinirati liječenje brzo progredirajući glomerulonefritis imunosupresanti (prednizon i citotoksičnih sredstava) s antikoagulansima (heparina, a zatim po zamjenjuje varfarin) i antitrombocitnu (dipiridamol 400 mg / dan). Kasnije je ta kombinacija nazvana četveročlana shema. Primjenjuju i slične sheme, gdje je umjesto ciklofosfamid primijenjeni hlorbutin. Nadalje, predviđena je modificirani shemu 8 tjedana prednisolon 60 mg / dan, azatioprin 2 mg / kghsut) dipiridamol 10 mg / kghsut), heparin - u dozi koja uzrokuje vrijeme diobe trombina. Zatim, tijekom godine nastaviti liječenje azatioprin glomerulonefritisa i dipiridamola u istim dozama kao heparin fenilinom zamijenjen (u dozi koja uzrokuje udvostručenje protrombinskog vremena). Slične se sheme preporučuju bez prednizolona.

U nekim bolesnicima s polaganim progresivnim otkazivanjem bubrega, agresivno liječenje kortikosteroidima i / ili citostaticima može poboljšati funkciju bubrega. Istovremeno, bolesnici s bubrežnom insuficijencijom su osjetljiviji na nuspojavu imunosupresiva. U tom smislu, liječenje glomerulonefritisa treba koristiti samo s realnim mogućnostima dobivanja poboljšanja.