Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Najčešći enzim je nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze - identificiran u oko 300 milijuna ljudi; na drugom mjestu nedostatak aktivnosti piruvat kinaze, pronađen u nekoliko tisuća pacijenata u populaciji; Preostali tipovi defekata enzima crvenih krvnih stanica rijetki su.

rasprostranjenost

Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze neravnomjerno je raspoređena među stanovništvom različitih zemalja: najčešće naći među stanovnicima europskih zemalja na Sredozemlju (Italija, Grčka), u sefardskih Židova, kao iu Africi i Latinskoj Americi. Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze široko je registriran u bivšim malarialnim regijama srednje Azije i Kavkaza, posebno u Azerbajdžanu. Poznato je da pacijenti s falciparum malaria ima nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, rijetko ubijen zbog toga eritrociti deficitaran enzim je sadržavao manje od normalnih malarije plazmodija crvenih krvnih stanica. Među ruskim stanovništvom, u oko 2% ljudi dolazi do nedostatka aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

Iako se nedostatak ovog enzima nalazi posvuda, opseg deficita varira među različitim etničkim skupinama. Utvrđene su sljedeće varijante nedostatka enzima u eritrocitima: A ⁺, A ", B ⁺, B" i varijantni kanton.

• Varijanta glukoza-6-fosfat dehidrogenaze B ⁺ je normalna (100% aktivnost G-b-PD), najčešća među Europljanima.
• Varijanta glukoza-6-fosfat dehidrogenaze B "je mediteranska, aktivnost eritrocita koje sadrže ovaj enzim je iznimno niska, često manja od 1% norme.
• Varijanta glukoza-6-fosfat dehidrogenaze A ⁺ - aktivnosti enzima u eritrocitima gotovo je normalna (90% aktivnosti varijante B ⁺ )
• Varijanta glukoza-6-fosfat dehidrogenaze A je afrička, aktivnost enzima u eritrocitima je 10-15% od norme.
• Varijacija kantona glukoza-6-fosfat dehidrogenaze - među stanovnicima jugoistočne Azije; enzimska aktivnost u eritrocitima značajno se smanjuje.

Zanimljivo, „patološko” enzim varijanta A „elektoforeticheskoy pokretljivost se određena kinetička svojstva vrlo slične normalnim varijacije glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u ⁺ i A ⁺. Razlike između njih leže u stabilnosti. Utvrđeno je da je kod mladih eritrocitima izvedbi aktivnost enzima jedva razlikuje od izvedbe B. Međutim, u zrelim eritrocitima slika se dramatično mijenja. To je zbog činjenice da je vrijeme poluraspada od eritrociti enzima varijanta je oko 5 puta (13 dana) manje od enzima u U Rianta (62 dana). To jest, nedostatak djelovanja glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u varijanti A „je rezultat brže nego normalno denaturacije enzima u crvenim krvnim stanicama.

Učestalost različitih tipova insuficijencije glukoza-6-fosfat dehidrogenaze varira u različitim zemljama. Dakle, učestalost osoba koje "reagiraju" na hemolizu za djelovanje čimbenika izazivanja varira od 0 do 15%, au nekim lokalitetima ona doseže 30 %.

Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze nasljeđuje se recesivno, povezan s X kromosomom. Žene mogu biti i homozigotne (enzimska aktivnost u eritrocitima je odsutna) i heterozigotna (enzimska aktivnost je 50%) nosači defekta. Kod muškaraca, enzimska aktivnost je obično ispod 10 / o, što uzrokuje ozbiljne kliničke manifestacije bolesti.

Patogeneza glukoza-6-fosfat dehidrogenaze

Glukoza-6-fosfat dehidrogenaza je prvi enzim pentoza fosfat glikolize. Glavna funkcija enzima je vratiti NADPH u NADPH, nužan za prijelaz oksidiranog glutationa (GSSG) u reducirani oblik. Potrebno je smanjiti glutation (GSH) za vezanje reaktivnih vrsta kisika (peroksidi). Glikoliza pentosofosfata daje stanici energiju.

Nedovoljna enzimska aktivnost smanjuje energetske rezerve stanice i dovodi do razvoja hemolize, čija težina ovisi o količini i varijanti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Ovisno o težini deficita, razlikuju se tri vrste G-6-FD varijanti. Nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze povezan je s kromosomom X, naslijeđen je recesivno. Muški bolesnici su uvijek hemizigotični, ženke su homozigotne.

Najvažnija funkcija pentoza ciklusa je da osigura dovoljno formiranje smanjena nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADP) za pretvorbu obliku oksida u smanjenom glutamin. Ovaj postupak je potrebno za deaktiviranje fizioloških oksidansa spojeva, kao što je vodikov peroksid, akumulira u eritrocitima. Smanjujući razine reduciranog glutationa i glukoza-6-fosfata, potrebne za održavanje u reduciranom obliku, pod utjecajem vodikovog peroksida, oksidativnim denaturacije hemoglobina i membranskih proteina. Denaturirani i izlučeni hemoglobina u eritrocitima u obliku uključaka - Ehrlich-Heinz tijela. Eritrociti s inkluzija brzo uklonjena iz cirkulacije bilo intravaskularnom hemolizom ili goveđeg Heinz s dijelom membrane i hemoglobina phagocytized stanice retikuloendotelnog sustava i poprima oblik eritorcita „ugriza” (degmatsit).

Simptomi glukoza-6-fosfat dehidrogenaze

Bolest se može otkriti kod djeteta bilo koje dobi. Otkriveno je pet kliničkih oblika manifestacije deficijencije glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u eritrocitima.

1. Hemolitička bolest novorođenčadi, koja nije povezana sa serološkim konfliktom (grupa ili Rh inkompatibilnost).

Povezano s varijantama glukoza-6-fosfat dehidrogenaze B (Mediterana) i Kantona.

Najčešće u novorođenčadi su Talijani, Grci, Židovi, Kineski, Tadžikovi, Uzbeks. Mogući uzročnici bolesti su unos vitamina K od majke i djeteta; upotreba u liječenju umbilikalnih rana antiseptika ili boja; korištenje pelene tretiranih s mothballs.

U novorođenčadi s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u eritrocitima primijetio hiperbilirubinemije sa znakovima hemolitičke anemije, ali dokazi o serološka sukoba između majke i djeteta je obično odsutna. Ozbiljnost gyerbilirubinemije može biti drugačija, vjerojatno razvoj bilirubin encefalopatije.

2. Kronična nonsferocitna hemolitička anemija

To se događa uglavnom među stanovnicima Sjeverne Europe.

Promatrano u starijoj djeci PI odrasli; povećanje hemolize zabilježeno je pod utjecajem interkurrentnih infekcija i nakon uzimanja lijekova. Klinički postoji stalan umjereni blojak kože, blaga icterizam, slaba splenomegalija.

3. Akutna intravaskularna hemoliza.

Pojavljuje se u očito zdravoj djeci nakon uzimanja lijekova, rjeđe zbog cijepljenja, virusne infekcije, dijabetičke acidoze.

Trenutno je identificirano 59 potencijalnih hemolitičkih agensa u nedostatku glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Skupina lijekova koji nužno uzrokuju hemolizu uključuju: antimalarije, sulfonamidne pripravke, nitrofurane.

Akutna intravaskularna hemoliza razvija se u pravilu 48-96 sati nakon primanja u pacijente s lijekom koji ima oksidativna svojstva.

Lijekovi koji uzrokuju hemolizu kod osoba s nedovoljnom aktivnošću glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u eritrocitima

Lijekovi koji uzrokuju klinički eksprimiranu hemolizu	Pripravci, u nekim slučajevima koji imaju hemolitički učinak, ali ne uzrokuju klinički izraženu hemolizu pod "normalnim" uvjetima (na primjer, u odsutnosti infekcije)
Analgetici i antipiretici
acetanilid	Fenacetin, acetilsalicilna kiselina (velike doze), antipirin, aminopirin, paraaminosalicilna kiselina
Anti-malarijski lijekovi
Pentahine, pamahine, primahine, hinocid	Hynakryn (atabryn), kinin, klorokin (do Lago), Phyrimetamin (daraprym) plazmohyn
Sulfanilamidni pripravci
Sulfanilamida, sulfapyridine, sulfacetamid, salazo-sulfapyridine, sulfamethoxypyridazine (sulfapiridazin) sulfatsil natrij, sulfametoksazol (Bactrim)	Sulfadiazin (sulfazin), sulfatiazol, sulfamerazin, sulfazoksazol
odgovarajućeg lijeka
Furasilin, furazolidon, furadonin, furagin, furazolin, nitrofurantoin
Sulifony
Diaminodifenilsulfon, tiazol (Promizol)	Sulifokson
antibiotici
	Levomicetin (kloramfenikol), novobiocin natrijeva sol, amfotericin B
Tuberkulostatički lijekovi
	Natrijev para-monosalicilat (PASK-natrij), hidrazid izonikotinske kiseline, njegovi derivati i analozi (izoniazid, rimifon, ftivazid, tubazid)
Ostali lijekovi
Naftoli (naftalen), fenilhidrazin, toluidin plavi, trinitrotoluen, neo-salvarsan, nadoksinska kiselina (neviramon)	Askorbinska kiselina, metilen plava, dimerkaprol, vitamin K, kolhicin, nitriti
Proizvodi od povrća
	Žitarice (Vicia fava), verbena hibrid, graška rajčice, paprat, borovnica, borovnica

Ozbiljnost hemolize varira ovisno o stupnju nedostatka enzima i dozi lijeka.

Klinički, za vrijeme akutne hemolitičke krize, opće stanje djeteta je tečno, postoji jaka glavobolja, febrilna groznica. Pokrivači kože i sclera blijedo-icteric. Jetra je često povećana i bolna; slezena se ne povećava. Ponavlja se povraćanje s mješavinom žuči, intenzivno obojene stolice. Tipični simptom akutne intravaskularne hemolize je pojava urina u boji crnog piva ili jake otopine kalijevog permanganata. S vrlo intenzivnom hemolizom, akutno zatajenje bubrega i DIC-sindrom mogu se razviti, što može dovesti do smrti. Nakon povlačenja lijekova koji uzrokuju krizu, hemoliza se postupno zaustavlja.

4. Favism.

Povezan je s prehranom graha (Vicia fava) ili udisanjem peludi nekih graha. Favizam se može pojaviti prilikom prvog kontakta s grahom ili promatranih u pojedincima koji su prethodno koristili ove grah, ali nisu imali pojava bolesti. Dječaci prevladavaju među pacijentima. Favizam često utječe na djecu od 1 do 5 godina, u maloj djeci, proces je osobito težak. Relapsi bolesti moguća je u bilo kojoj dobi. Vremenski interval između uporabe konjskih zrna i razvoja hemolitičke krize traje od nekoliko sati do nekoliko dana. Razvoj krize može prethoditi prodromni znakovi: slabost, zimica, glavobolja, pospanost, bol u leđima, bol u trbuhu, mučnina, povraćanje. Akutnu hemolitičku krizu karakterizira bljedilo, žutica, hemoglobinurija, koja traje nekoliko dana.

5. Asimptomatski oblik.

Laboratorijski podaci

U hemogramu bolesnika s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, otkriva se normokromna hiperregenerativna anemija različite težine. Retikulocitoza može biti značajna, u nekim slučajevima dostižući 600-800%, javljaju se normalne stanice. Postoje anisoptiokloksitoza, bazofilna punkcija eritrocita, polikromasija, a ponekad i fragmenti eritrocita (shizociti). Na samom početku hemolitičke krize, kao iu razdoblju hemolitičke kompenzacije nakon posebne boje krvne mrlje, u eritrocitima se može naći tijelo Heinz-Ehrlich. Tijekom krize, osim toga, promatra se leukocitoza s pomakom leukocitne formule lijevo.

Biokemijski opaženi porast koncentracije bilirubina zbog neizravnog, oštrog porasta razine slobodne hemoglobinske plazme, hipogaptoglobinemije.

Medularnog hiperplazija pjegav otkrila oštar eritroidnih, broj eritroidnih stanica može doći do 50-75% ukupne myelokaryocytes, erythrophagocytosis otkriti pojavu.

Da bi se potvrdila nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u eritrocitima, koriste se metode izravnog određivanja enzimske aktivnosti u eritrocitima. Istraživanje se provodi u razdoblju nadoknade hemolize.

Da bi se potvrdila nasljedna priroda bolesti, aktivnost glukoza-6-fosfat dehidrogenaze također se mora odrediti u rođacima bolesnika.

Diferencijalna dijagnoza

To se provodi s virusnim hepatitisom, drugim enzimopatijama, autoimunom hemolitičkom anemijom.

Liječenje glukoza-6-fosfat dehidrogenaza

Potrebno je isključiti uporabu lijekova koji izazivaju hemolizu. Preporučuje se folna kiselina.

Kada se koncentracija hemoglobina smanji na manje od 60 g / l, provodi se supstitucijska terapija masi eritrocita (zahtjevi za kvalitetom i izračun eritrocitne mase prikazani su u nastavku).

Splenectomija se koristi samo u razvoju sekundarnog hipersplenizma, jer operacija ne dovodi do prestanka hemolize.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]