Splenomegalija je gotovo uvijek sekundarna u odnosu na druge bolesti, kojih postoji mnogo, kao i mogućih načina njihove klasifikacije. Mijeloproliferativne i limfoproliferativne bolesti, bolesti nakupljanja (npr. Gaucherova bolest) i bolesti vezivnog tkiva najčešći su uzroci splenomegalije u umjerenim klimama, dok zarazne bolesti (npr. malarija, kala-azar) prevladavaju u tropima.