Hepatitis G

Virusni hepatitis G je virusna infekcija s parenteralnim mehanizmom prijenosa, koja se javlja u asimptomatskom obliku.

ICD-10 kod

Nije šifrirano.

Epidemiologija hepatitisa G

Epidemiološki podaci i klinička opažanja pokazuju da je virusni hepatitis G infekcija s parenteralnim mehanizmom prijenosa patogena. Sada je utvrđeno da se HGV RNA često otkriva kod osoba koje su podvrgnute transfuzijama krvi i parenteralnim intervencijama (otkrivena kod 20,8% pregledanih). HGV RNA se rijetko otkriva kod dobrovoljnih darivatelja (1,3%), a mnogo češće kod onih koji redovito daju krv (12,9%). U tom slučaju, patogen se prenosi putem krvi ili njezinih produkata. Prilikom testiranja komercijalne plazme za pripremu krvnih produkata, prikupljene u različitim zemljama, HGV RNA je otkrivena u 7-40% uzoraka plazme.

Teška teretna vozila (HGV) su raširena bez značajnih dobnih ili spolnih razlika: u Njemačkoj - 2-4,7% stanovništva, u Rusiji - 3,3-8, u Francuskoj - 2-4,2, u Italiji - 1,5, u Španjolskoj - 3, u Nizozemskoj - 0,1-1,5, u Japanu - 0,9, u Izraelu - 5, u Južnoj Africi - 20, u SAD-u - 1,5-2%.

Virus se prenosi isključivo parenteralno. Detektabilnost HGV RNA povezana je s transfuzijama krvi i bogatom parenteralnom anamnezom. Kod intravenskih ovisnika o drogama virus se detektira u 24% slučajeva. Kod pacijenata na hemodijalizi učestalost detekcije virusa kreće se od 3,2 do 20%. Kod dobrovoljnih darivatelja krvi u Sjedinjenim Državama udio HGV infekcije je od 1 do 2%, što se smatra vrlo visokom brojkom. Na primjer, detekcija HBV i HCV u populaciji SAD-a znatno je niža. Prema domaćim istraživačima, virus hepatitisa G detektira se kod darivatelja krvi s učestalošću od 3,2-4%, kod pacijenata na hemodijalizi - u 28, kod somatskih pacijenata - u 16,7, kod pacijenata s HCV infekcijom - u 24,2, kod pacijenata s hemofilijom - u 28% slučajeva.

Postoje dokazi o postojanju spolnih i vertikalnih putova prijenosa infekcije. Prema C. Trepo i sur. (1997.), učestalost HG viremije u Francuskoj među oboljelima od spolno prenosivih bolesti (sifilis, HIV infekcija, klamidija) iznosi 20, 19 odnosno 12%, što se pokazalo višim nego u populaciji u cjelini. K. Stark i sur. (1996.) navode podatke da je učestalost otkrivanja HGV RNA kod homoseksualaca i biseksualaca koji ne uzimaju droge u Njemačkoj 11%, što je više nego u populaciji u cjelini; istovremeno, učestalost otkrivanja HGV RNA bila je veća kod osoba s većim brojem seksualnih partnera. Postojanje vertikalnog puta prijenosa HGV trenutno se proučava. Podaci iz literature pokazuju da se kod djece rođene od HGV-pozitivnih majki HGV RNA otkriva u 33,3-56% slučajeva, a prijenos virusa ne ovisi o titru HGV RNA u serumu krvi majke. Istovremeno, djeca rođena operativnim porođajem (carski rez) bila su HGV RNA-negativna, a neka od djece rođene prirodnim putem, HGV RNA-negativna u prvim danima i tjednima života, kasnije su postala HGV RNA-pozitivna. Osim toga, HGV nije detektiran u krvi pupkovine. Sve to ukazuje na veću vjerojatnost intranatalne i postnatalne infekcije.

Provedena je studija krvne plazme i seruma pacijenata s različitim bolestima jetre (akutni i kronični hepatitis, autoimuni hepatitis, primarna bilijarna ciroza, hepatocelularni karcinom itd.) iz različitih dijelova svijeta.

Gotovo sve bolesti jetre bile su povezane sa slučajevima HG viremije. HGV RNA najčešće je otkrivena kod pacijenata s CHC-om (kod 18 od 96 pacijenata iz Europe); rjeđe kod pacijenata s kroničnim hepatitisom "ni A, ni B, ni C"

(kod 6 od 48 pacijenata iz Južne Amerike, kod 9 od 110 iz Europe), kao i kod pacijenata s autoimunim (kod 5 od 53 pacijenata iz Europe) i alkoholnim hepatitisom (5 od 49 pacijenata iz Europe).

Prema ruskim kliničarima, HGV RNA se otkriva u krvnom serumu pacijenata s kroničnim bolestima jetre s vrlo visokom učestalošću (26,8% slučajeva).

Među pacijentima s CHB-om identificirane su osobe s istodobnom HGV viremijom, ali takva je kombinacija bila značajno rjeđa od kombinirane kronične HCV infekcije i HGV infekcije.

Od velikog su interesa nakon otkrića HCV-a rezultati testiranja na RNA HCV-a u rizičnim skupinama za parenteralnu infekciju, kao i kod dobrovoljnih donora.

Učestalost HG viremije u bolesnika s visokim rizikom od parenteralne infekcije i u dobrovoljnih donora (linnen J. i sur., 1996.)

Kontingent pregledanih	Regija	Broj ispitanika	Stopa otkrivanja teških teretnih vozila
			Ukupno teških tereta	Samo teška teretna vozila	HGV+ HBV	HGV+ HCV	HBV + HCV
Skupine pacijenata s visokim rizikom od parenteralne infekcije
Hemofiličari	Europa	49	9	0	0	8	1
Pacijenti s anemijom	Europa	100	18 godina	11	1	6	0
Ovisnici o drogama	Europa	60	20	6	1	11	2
Dobrovoljni donatori
Darivatelji krvi	SAD	779	13	13	0	0	0
Darivatelji isključeni iz programa darivanja svježe krvi (ALT>45 VI U/ml)	SAD	214	5	4	0	0	1
Darivatelji isključeni iz darivanja krvi za zamrzavanje (ALT >45 IU/ml)	SAD	495	6	4	0	1	1

Kao što proizlazi iz prikazanih podataka, HG viremija se otkriva s približno istom učestalošću kod hemofiličara (9 od 49) i pacijenata s anemijom (18 od 100) koji primaju višestruke transfuzije krvi.

Među ovisnicima o drogama, svaki treći ima HGV infekciju. Štoviše, u svim rizičnim skupinama postoji znatan broj pacijenata s miješanom infekcijom uzrokovanom dvama, a ponekad čak i trima hepatotropnim virusima. Najčešća kombinacija je u obliku HCV i HGV infekcije.

Rezultati probira krvi darivatelja su zanimljivi. Dobrovoljni darivatelji mogli bi se podijeliti u dvije kategorije. Prva kategorija uključivala je darivatelje koji su smatrani zdravima, a njihova je krv korištena za transfuzije. Druga kategorija uključivala je ostale darivatelje čiji je serum pokazivao povećanu aktivnost ALT-a (više od 45 U/l) te su stoga bili isključeni iz darivanja krvi.

Kao rezultat testiranja, otkriveno je da je među 779 donora prve kategorije, 13 (1,7%) imalo pozitivan krvni serum na HGV RNA.

Istodobno, među donorima druge kategorije (709 osoba), s približno istom učestalošću - 1,5% slučajeva (11 osoba), otkriveni su serumi s prisutnošću HGV RNA.

Posljedično, među davateljima s normalnom i povišenom aktivnošću transaminaza u krvnom serumu, udio osoba s HG viremijom, koje su sposobne prenijeti virus hepatitisa G na primatelje tijekom transfuzije krvi, bio je isti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Uzroci hepatitisa G

Virus hepatitisa G (HGV GBV-C) pripada porodici flavivirusa. Otkriven je 1995. godine u krvi kirurga koji je imao akutni virusni hepatitis nepoznate etiologije. Njegov genom sastoji se od jednolančane RNA: strukturni geni nalaze se na jednom kraju (regija 5), a nestrukturni geni na drugom (regija 3). Duljina HGV RNA varira od 9103 do 9392 nukleotida. Za razliku od HCV RNA, HGV nema hipervarijabilnu regiju odgovornu za raznolikost genotipova. Mogu postojati tri genotipa i nekoliko podtipova virusa.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Patogeneza hepatitisa G

Patobiološke značajke perzistencije HGV-a kod ljudi još nisu proučene, što je zbog njegove nedavne identifikacije, niske incidencije virusnog hepatitisa G i česte koinfekcije s virusnim hepatitisom B, virusnim hepatitisom C i virusnim hepatitisom D. Mjesto replikacije virusa u tijelu još nije utvrđeno, iako je HGV RNA otkrivena u limfocitima periferne krvi, uključujući i njezinu odsutnost u ovom trenutku u serumu. Posljednjih godina pokazano je da kod pacijenata s HIV infekcijom nestanak HGV-a tijekom terapije interferonom za kronični hepatitis C dovodi do smanjenja očekivanog životnog vijeka i ranije smrti u stadiju AIDS-a. Analiza smrtnosti HIV-om zaraženih pacijenata u ovoj fazi bolesti pouzdano je pokazala veću smrtnost među pacijentima koji nisu imali HGV virus i, posebno, među onima koji su izgubili ovaj virus tijekom razdoblja promatranja. Smatra se da G virus blokira pristup HIV patogena stanici. Pretpostavljeni supstrat (CCR5 protein) i mehanizam blokiranja nisu utvrđeni.

Važan aspekt problema su dokazi o sposobnosti HGV-a da uzrokuje akutni hepatitis i inducira kronični hepatitis. Uzimajući u obzir otkrivanje ovog uzročnika kod pacijenata s akutnim i kroničnim oštećenjem jetre sa seronegativnošću za druge viruse hepatitisa, može se pretpostaviti da virus hepatitisa G ima takvu sposobnost. Međutim, još uvijek nema jasnih dokaza, a dostupni neizravni podaci su kontradiktorni.

Poznato je da, kada se parenteralno unese u tijelo, virus cirkulira u krvi. HGV RNA počinje se detektirati u krvnom serumu 1 tjedan nakon transfuzije zaraženih krvnih komponenti. Trajanje viremije odgovara maksimalnom razdoblju promatranja - 16 godina. Više od 9-godišnjih ispitivanja pacijenata s perzistentnom HGV infekcijom pokazalo je da se opažaju i visoki (do 107/ppm) i niski (do 102/ml) titri RNA, dok titri mogu ostati konstantni tijekom razdoblja istraživanja ili se primjećuju njihove velike fluktuacije (do šest redova veličine), kao i periodični nestanak HGV RNA u uzorcima seruma.

HGV RNA je otkrivena u tkivu jetre (Kobayashi M. i sur., 1998.). Međutim, pokazalo se da nije u svakom slučaju potvrđene HG viremije otkrivena HGV RNA u jetri. Međutim, u literaturi postoji vrlo malo informacija o ovom izuzetno važnom pitanju. In vitro studije su pokazale da se virus cijepi na kulture hepatocita i hepatoma te da se ne replicira na kulturama limfomskih stanica. Eksperimentalna infekcija primata HGV-om ne uzrokuje oštećenje jetre kod čimpanza, dok su intralobularne nekrotično-upalne promjene i upalna infiltracija zahvaćenih puteva otkrivene kod marmozeta.

Iz HG virusa uzgojenog na CHO stanicama izoliran je i djelomično pročišćen protein E2, na temelju kojeg je pripremljen ELISA test za detekciju antitijela na HGV-anti-E2 u krvnom serumu. Studije su pokazale da se anti-E2 pojavljuju u krvnom serumu pacijenata nakon nestanka HGV RNA iz njihovog krvnog seruma i oporavka od hepatitisa ove etiologije.

Antitijela na virus hepatitisa G su antitijela na površinski glikoprotein E2 HGV klase IgG i trenutno se označavaju kao anti-E2 HGV. Mogu se detektirati u krvi relativno kratko vrijeme istovremeno s HCV RNA, ali zatim RNA HGV nestaje, a u krvnom serumu se identificiraju samo anti-E2 HGV. Stoga, anti-E2 HGV služi kao marker oporavka tijela od virusa hepatitisa G.

Simptomi hepatitisa G

Do danas su opisani slučajevi akutnog virusnog hepatitisa C. Bolest se javlja i s povećanom aktivnošću aminotransferaza i naknadnim otkrivanjem HGV RNA u krvnom serumu pacijenata, te u asimptomatskom obliku. Vjerojatno se ova patologija može pojaviti i u obliku fulminantnog hepatitisa, budući da se otprilike polovica slučajeva ove nozologije ne može pripisati ni virusnom hepatitisu A ni virusnom hepatitisu E. Međutim, uloga virusa hepatitisa G u razvoju fulminantnog oblika infekcije je kontroverzna i nije precizno utvrđena.

Akutni hepatitis G može biti sklon kroničnom obliku. Učestalost detekcije HGV RNA među pacijentima s kriptogenim kroničnim virusnim hepatitisom iznosi 2-9%. U zapadnoj Africi te su brojke još veće. Treba napomenuti da je ovaj patogen najčešće koinficiran virusima B, C i D, posebno kod pacijenata s rizikom (parenteralni, spolni prijenos). Njegova prisutnost u pacijenata s drugim kroničnim hepatitisom ne utječe na simptome i težinu tijeka, ishod bolesti, uključujući rezultate antivirusne terapije.

Unatoč navedenim podacima, uloga HGV-a u razvoju klinički značajnih i izraženih oblika hepatitisa još je uvijek osporavana i dovodi se u pitanje. Normalna aktivnost ALT-a i odsutnost drugih znakova hepatitisa kod osoba zaraženih virusom još jednom to dokazuju. Visoka učestalost otkrivanja HGV-a kod pacijenata s hepatocelularnim karcinomom očito je povezana s učestalošću koinfekcije HCV-om.

Uzimajući u obzir rezultate epidemioloških studija, iako još uvijek ograničene, može se reći da je otkrivanje HGV infekcije kombinirano sa širokim rasponom lezija jetre: od akutnog cikličkog hepatitisa i kroničnih oblika do asimptomatskog nosioštva.

Istraživanje H. Altera i suradnika (1997.) pokazalo je da otprilike 15% primatelja krvi zaraženih HGV-om nema kliničke i biokemijske znakove hepatitisa.

Prema istim istraživačima, u nekim utvrđenim slučajevima hepatitisa, kada je u krvnom serumu identificiran samo HGV, a drugi poznati hepatotropni virusi nisu detektirani, porast aktivnosti ALT-a bio je neznatan i praktički nije postojala veza između razine detektabilne HGV RNA i vrijednosti ALT-a.

Međutim, druge studije (Kobavashi M, et al., 1998., Kleitmian S., 2002.) pokazuju jasnu vezu između detekcije HGV RNA i kliničkih i biokemijskih manifestacija akutnog hepatitisa.

U literaturi se navode izolirani opisi slučajeva akutnog hepatitisa G. Tako je u publikaciji J. Lumena i suradnika (1996.) dan grafički primjer posttransfuzijskog razvoja hepatitisa G kod pacijenta koji je podvrgnut operaciji s transfuzijom krvi.

Četiri tjedna nakon operacije, pacijent je pokazao porast aktivnosti ALT-a, dosegnuvši vrhunac od 170 U/ml (normalno 45 U/ml) 12 tjedana nakon operacije. Nakon 1 mjeseca, aktivnost transaminaza se vratila u normalu i ostala je ista tijekom sljedećih 17 mjeseci promatranja i dalje. Rezultati seroloških studija za viruse hepatitisa A, B.

C bili su negativni, dok je u vrijeme porasta aktivnosti ALT-a, a zatim i na pozadini njezine normalizacije, u krvnom serumu pacijenta detektirana HGV RNA PCR metodom. Negativni rezultati za HGV zabilježeni su uz perzistentno normalne pokazatelje aktivnosti ALT-a između 62. i 84. tjedna promatranja (11 mjeseci nakon smanjenja aktivnosti ALT-a).

Retrospektivna studija donorskog seruma transfuziranog ovom pacijentu pokazala je prisutnost HGV RNA.

Prilikom probira krvnih seruma od 38 pacijenata sa sporadičnim ne-A, ne-E hepatitisom iz 4 američke savezne države (za razdoblje 1985.-1993.), HGV RNA je otkrivena kod 5 (13%), a kod 107 pacijenata s akutnim hepatitisom C - kod 19 (18%). Usporedba kliničke slike hepatitisa G kao monoinfekcije sa slikom koinfekcije uzrokovane virusima hepatitisa C i G nije pokazala razlike među njima (Alter M. i sur., 1997.). Druge studije također nisu pokazale značajan učinak HG virusne infekcije na tijek virusnog hepatitisa A, B i C kada se kombiniraju.

Istodobno, virus hepatitisa G značajno se češće otkriva u krvi pacijenata s hepatitisom B ili C (akutni i kronični). Tako je HGV-pozitivan bio 1 od 39 (2,6%) pacijenata s akutnim hepatitisom B, 4 od 80 (5%) pacijenata s kroničnim hepatitisom B, 5 od 57 (18,8%) pacijenata s kroničnim hepatitisom C i 1 od 6 djece s kroničnim hepatitisom B+-C.

Dijagnoza hepatitisa G

Akutni ili kronični virusni hepatitis C dijagnosticira se nakon što se isključe drugi etiološki uzroci hepatitisa. HGV se trenutno detektira PCR amplifikacijom s reverznom transkripcijom. Dvije tvrtke, Boehring Mannheim Gmbh i ABBOTT, proizvode testne sustave za detekciju HGV RNA, ali se preporučuju samo za znanstvena istraživanja. Mnogi laboratoriji, uključujući i one u Rusiji, koriste vlastite sustave. Oni mogu otkriti odstupanja u rezultatima testova krvnog seruma na HGV RNA. Razvijen je enzimski imunološki test koji može otkriti prisutnost anti-HGV klase IgG na protein E2 u serumu, koji može biti glavna meta humoralnog odgovora. Pokušaji stvaranja testnog sustava za detekciju anti-E2 klase IgM do sada su bili neuspješni. Studije su pokazale da se anti-E2 detektira ako HGV RNA nije prisutna u krvnom serumu. Niska učestalost detekcije anti-E2 utvrđena je kod darivatelja krvi (3-8%), mnogo veća kod darivatelja plazme (34%), a najveća učestalost zabilježena je kod ovisnika o drogama (85,2%). Pruženi podaci ukazuju na visoku učestalost spontanog oporavka od ove infekcije.

Specifična dijagnostika HG virusne infekcije temelji se na detekciji HGV RNA u krvnom serumu pomoću PCR-a. Primeri koji se koriste za PCR specifični su za 5NCR, NS3 nNS5a regije virusnog genoma kao najkonzervativnije. Primere za PCR na HGV proizvode Abbott (SAD) i Boerhmger Mannheim (Njemačka). Od domaćih tvrtki, Amplisens (Centar za epidemiologiju) i niz drugih proizvode primere za PCR na HGV.

Druga metoda za dijagnosticiranje HGV infekcije je test za otkrivanje antitijela na površinski glikoprotein E2 HGV-a. Na temelju ELISA testa stvoreni su testni sustavi za otkrivanje anti-E2 HGV-a, na primjer, testni sustav tvrtke Abbott (SAD).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diferencijalna dijagnostika

Budući da ne postoje uvjerljivi podaci o mogućoj ulozi HGV-a u razvoju klinički značajnih oblika hepatitisa kod ljudi, pitanja diferencijalne dijagnoze ostaju otvorena, a dijagnostička vrijednost otkrivanja HGV RNA još uvijek nije jasna.

[ 23 ], [ 24 ]

Liječenje hepatitisa G

Kada se otkrije akutna faza virusnog hepatitisa C, treba poduzeti iste mjere liječenja kao i kod akutnih HBV i HCV infekcija. Kod pacijenata s kroničnim hepatitisom B i kroničnim hepatitisom C, istovremeno zaraženih HGV-om, tijekom terapije interferonom otkrivena je osjetljivost patogena na ovaj lijek i na ribavirin. Do kraja liječenja, kod 17-20% onih liječenih interferonom nije otkrivena HGV RNA u krvi. Pozitivan odgovor bio je povezan s niskom razinom RNA u krvnom serumu prije početka terapije. Unatoč dobivenim podacima, režim liječenja kroničnog virusnog hepatitisa C nije razvijen.