Kriptokokni meningitis

Upala mekih membrana mozga može biti uzrokovana ne samo bakterijama, virusima i protistima, već i gljivičnom infekcijom. Kriptokokni meningitis razvija se kada je zahvaćen inkapsulirani kvasac Cryptococcus neoformans, koji pripada oportunističkim patogenima čovjeka. [1] Ime je dobila po Busse-Buschkeovoj bolesti zbog prvog opisa koji su napisali Otto Busse i Abraham Buschke 1894. [2]

Prema MKB-10, šifra bolesti je G02.1 (u odjeljku o upalnim bolestima središnjeg živčanog sustava), kao i B45.1 u odjeljku o mikozama (odnosno gljivičnim bolestima).

Epidemiologija

Osam od deset slučajeva kriptokoknog meningitisa pogađa osobe s HIV -om / AIDS -om.

Prema podacima koje je u proljeće 2017. Objavila The Lancet Infectoral Diseases, među osobama s HIV -om ili AIDS -om ova gljiva uzrokuje oko 220 tisuća slučajeva kriptokoknog meningitisa godišnje, a više od 180 tisuća ljudi umre. Većina slučajeva kriptokoknog meningitisa javlja se u podsaharskoj Africi.

Prema statistikama WHO -a, tijekom 2017. Godine u Africi je registrirano 165,8 tisuća slučajeva kriptokoknog meningitisa, 43,2 tisuće u Aziji, 9,7 tisuća u Americi i 4,4 u europskim zemljama. Tisuće slučajeva bolesti.

Uzroci kriptokokni meningitis

Razlozi za ovu vrstu  meningitisa  su infekcija gljivicom Cryptococcus neoformans (klasa Tremellomycetes, rod Filobasidiella), koja živi u okolišu: u tlu (uključujući prašinu), na trulom drvu, u izmetu ptica (golubova) i šišmiša, itd... Do infekcije dolazi aerogenim putem - udisanjem aerosolnih bazidiospora gljive, iako kod većine ljudi s dovoljnom razinom imuniteta C. Neoformans ne dovodi do razvoja bolesti i ostaje izborni unutarstanični oportunistički mikroorganizam (koji ne može zaraziti druge ljude ). Pročitajte također -  Kriptokoki - uzročnici kriptokokoze [3]

U pravilu, kriptokokni meningitis razvija se kod HIV -inficiranih (stadij IVB) - kao sekundarna infekcija, kao i kod osoba s loše funkcioniranim imunološkim sustavom kod drugih bolesti praćenih dugotrajnom imunosupresijom. [4]

Upala moždanih ovojnica zbog kriptokoka smatra se cerebralnim ili izvanpulmonalnim oblikom  kriptokokoze , koji se javlja nakon hematogene diseminacije C. Neoformans iz dišnih putova i pluća u mozak i leđnu moždinu. [5]

Faktori rizika

Čimbenici s najvećim rizikom od razvoja kriptokoknog meningitisa su:

• neonatalno razdoblje (neonatalno razdoblje) i nedonoščad dojenčadi;
• slabljenje imunološkog sustava kod karcinoma (uključujući leukemiju, višestruki melanom, limfosarkom), u bolesnika s  HIV infekcijom i AIDS -om ;
• dijabetes;
• virusni hepatitis i druge imunokompleksne bolesti;
• anemija srpastih stanica;
• kemoterapija u prisutnosti onkološke dijagnoze;
• prekoračenje dopuštene brzine ionizirajućeg zračenja;
• dugi tijekovi liječenja antibioticima ili steroidima;
• ugradnja intravaskularnih katetera i šantova;
• transplantacija koštane srži ili unutarnjih organa.

Patogeneza

Kriptokoki, zaštićeni od imunoloških stanica čovjeka polisaharidnom kapsulom (suzbijajući fagocitozu), luče proteaze, ureazu, fosfolipazu i nukleazu, enzime koji mogu uništiti stanice domaćina. [6]

Patogeneza kriptokokoze leži u činjenici da ti enzimi oštećuju stanice lizom membrana, modifikacijom molekula, disfunkcijom staničnih organela i promjenama u citoskeletu. [7]

Gljivične serinske proteaze uništavaju peptidne veze staničnih proteina, razgrađuju imunoglobuline i proteine imunosnih efektorskih stanica, a C. Neoformans se replicira unutar mononuklearnih fagocita (makrofaga), što olakšava njihovu proliferaciju. [8]

Osim toga, prolaskom kroz endotelne stanice i prijenosom unutar zaraženih makrofaga, kriptokoki narušavaju integritet krvno-moždane barijere (BBB). Gljiva se kroz krvotok širi u cerebrospinalnu tekućinu, a zatim u meke membrane mozga s stvaranjem "kolonija" gljivičnih stanica u tkivima mozga u obliku želatinoznih pseudocista. [9]

Simptomi kriptokokni meningitis

Prvi znakovi kriptokoknog meningitisa su groznica (porast temperature na + 38,5-39 ° C) i jake glavobolje.

Također, klinički simptomi se očituju mučninom i povraćanjem, napadajima, ukočenošću (ukočenošću) vrata, povećanom osjetljivošću očiju na svjetlost, oslabljenom sviješću i ponašanjem. [10]

Prema riječima stručnjaka, razvoj  meningealnog sindroma  je sporiji nego s bakterijskim oštećenjem moždanih ovojnica.

 

Komplikacije i posljedice

Komplikacije i posljedice gljivičnog meningitisa uzrokovane kriptokokom su:

• značajno povećanje intrakranijalnog tlaka;
• izolirano oštećenje kranijalnih živaca uz parezu / paralizu lica i atrofične promjene vidnog živca (što dovodi do oftalmoloških problema);
• širenje upalnog procesa na tkivo potkorteksa i moždanih hemisfera - kriptokokni meningoencefalitis;
• razvoj moždanog apscesa (kriptokokom);
• izljev u subduralni prostor (ispod dura mater);
• ozljeda leđne moždine;
• mentalne promjene i smanjene kognitivne funkcije.

Dijagnostika kriptokokni meningitis

Osim povijesti bolesti i liječničkog pregleda, dijagnoza infekcije C. Neoformans kod meningitisa nužno uključuje i krvne pretrage: opće kliničke i biokemijske, analizu krvnog seruma na antitijela na proteine C. Neoformans, krvnu kulturu.

Lumbalna punkcija se izvodi  i analiza likvoru obavlja   za antigen i bacterioscopic analiza (bakterijska kultura) u cerebrospinalnu tekućinu. [11]

Instrumentalna dijagnostika provodi se pomoću rentgenskog snimanja prsnog koša i magnetske rezonancije mozga.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza uključuje meningitis i meningoencefalitis bakterijske i virusne etiologije, oštećenje mozga Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis ili amebe (uključujući Naegleria fowleri).

Liječenje kriptokokni meningitis

Etiološko liječenje ima za cilj iskorijeniti kriptokoke, za koje se koriste antifungalni lijekovi.

Režim liječenja uključuje intravenozno davanje (kapanjem, kroz centralni venski kateter ili peritonealnom infuzijom) polienov antifungalni antibiotik Amfotericin B (Amphocyl) u kombinaciji s antifungalnim sredstvom Flucitozin (5-fluorocitozin) ili Flukonon, koji ima fungicidno i fungistatsko djelovanje. Doziranje ovih lijekova izračunava se ovisno o tjelesnoj težini pacijenta.

Potrebno je stalno praćenje stanja pacijenta, jer amfotericin B ima toksični učinak na bubrege, a nuspojave flucitozina mogu biti inhibicija hematopoetske funkcije koštane srži, respiratorni ili srčani zastoj, razvoj kožnih lezija u obliku epidermalne nekrolize itd. 

Prema preporukama objavljenim u ažuriranju IDSA -e (Američko društvo za zarazne bolesti) iz 2010., liječenje se nije promijenilo deset godina. Liječenje protiv gljivica prve linije temelji se na indukciji, konsolidaciji i održavanju sljedeće tri vrste pacijenata: [12]

Bolesti povezane s HIV -om

• Indukcijska terapija
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7-1,0 mg / kg / dan) + flucitozin (100 mg / kg / dan oralno) tijekom 2 tjedna (dokaz A1)
  • Liposomski amfotericin B (3-4 mg / kg / dan) ili lipidni kompleks amfotericina B (5 mg / kg / dan; praćenje bubrežne funkcije) + flucitozin (100 mg / kg / dan) tijekom 2 tjedna (dokaz B2)
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7 do 1,0 mg / kg / dan) ili liposomski amfotericin B (3 do 4 mg / kg / dan) ili lipidni kompleks amfotericina B (5 mg / kg / dan, za pacijente koji ne podnose flucitozin) tijekom 4 do 6 tjedana (dokaz B2)
• Alternative indukcijske terapije
• Amfotericin B deoksiholat + flukonazol (dokaz B1)
• Flukonazol + flucitozin (dokaz B2)
• Flukonazol (dokaz B2)
• Itrakonazol (dokaz C2)
• Flukonazol (400 mg / dan) tijekom 8 tjedana (podaci A1)
• Flukonazol (200 mg / dan) 1 ili više godina (dokaz A1)
• Itrakonazol (400 mg / dan) tijekom 1 ili više godina (dokaz C1)
• Amfotericin B deoksiholat (1 mg / kg / tjedan) tijekom 1 ili više godina (dokaz C1)
• Konsolidacijska terapija
• Suportivna terapija
• Alternative potporne skrbi

Bolesti povezane s transplantacijom

• Indukcijska terapija
  • Liposomalni amfotericin B (3-4 mg / kg / dan) ili lipidni kompleks amfotericina B (5 mg / kg / dan) + flucitozin (100 mg / kg / dan) tijekom 2 tjedna (dokaz B3)
• Alternative indukcijske terapije
• Liposomski amfotericin B (6 mg / kg / dan) ili lipidni kompleks amfotericina B (5 mg / kg / dan) tijekom 4-6 tjedana (dokaz B3)
• Amfotericin B deoksiholat (0,7 mg / kg / dan) tijekom 4-6 tjedana (dokaz B3)
• Flukonazol (400 do 800 mg / dan) tijekom 8 tjedana (dokaz B3)
• Flukonazol (200 do 400 mg / dan) od 6 mjeseci do 1 godine (dokaz B3)
• Konsolidacijska terapija 
• Suportivna terapija

Bolest koja nije povezana s HIV-om / transplantacijom

• Indukcijska terapija
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7 do 1,0 mg / kg / dan) + flucitozin (100 mg / kg / dan) tijekom 4 tjedna ili više (dokaz B2)
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7-1,0 mg / kg / dan) tijekom 6 tjedana (dokaz B2)
  • Liposomski amfotericin B (3-4 mg / kg / dan) ili lipidni kompleks amfotericina B (5 mg / kg / dan) plus flucitozin, 4 tjedna (dokaz B3)
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7 mg / kg / dan) + flucitozin (100 mg / kg / dan) tijekom 2 tjedna (dokaz B2)
• Konsolidacijska terapija
• Flukonazol (400 do 800 mg / dan) tijekom 8 tjedana (dokaz B3)
• Flukonazol (200 mg / dan) tijekom 6-12 mjeseci (dokaz B3)
• Suportivna terapija

Utvrđeno je da je kombinacija amfotericina B i flucitozina najučinkovitija mjera za uklanjanje infekcije i pokazala je veću korist od preživljavanja u usporedbi s samim amfotericinom. Međutim, zbog svoje cijene, flucitozin često nije dostupan u okruženjima ograničenim resursima gdje je teret bolesti značajan. Kombinacija amfotericin B i flukonazol su proučavali i dobiveni su najbolje rezultate u odnosu na onaj sa amfotericin B.  [13],  [14], [15]

Bez liječenja, klinički tijek napreduje do zbunjenosti, napadaja, smanjene razine svijesti i kome.

Glavobolja otporna na bol može se liječiti dekompresijom kralježnice nakon odgovarajuće procjene neuro slike pomoću računalne tomografije ili MRI. Siguran najveći volumen cerebrospinalne tekućine koji se može iscijediti jednom lumbalnom punkcijom nije jasan, ali često se do 30 ml ukloni provjerom tlaka nakon svakih 10 ml. [16]

Prevencija

Sprječavanje infekcije gljivicom Cryptococcus neoformans potrebno je, prije svega, sa slabim imunološkim sustavom. [17]Preporučuje se izbjegavanje prašnjavih područja i rad sa zemljom, a HIV pozitivne osobe trebaju primati stalnu antiretrovirusnu terapiju.

Prognoza

Bez liječenja, prognoza za bilo koji gljivični meningitis je loša. 

Početni prognoza ovisi o prediktori mortaliteta, kao što je sljedeće  [18],  [19]:

• Tlak otvaranja cerebrospinalne tekućine je više od 25 cm vode. Umjetnost.
• Nizak broj bijelih krvnih stanica u cerebrospinalnoj tekućini
• Osjetljivo oštećenje
• Kasna dijagnoza
• Povećani titri antigena likvora
• Stopa uklanjanja infekcije
• Količina kvasca u likvoru prelazi 10 mm ³  (uobičajena praksa u Brazilu) [20]
• Ne-HIV pacijenti i prognostički čimbenici u ovih pacijenata, uz već spomenute:
  • Markeri slabog upalnog odgovora
  • Nema glavobolje
  • Velika hematološka maligna neoplazma
  • Kronične bolesti bubrega ili jetre

Smrtnost varira od zemlje do zemlje ovisno o postavkama resursa. Ostaje visok u Sjedinjenim Državama i Francuskoj, sa 10-tjednom stopom mortaliteta u rasponu od 15% do 26%, a čak i višom u pacijenata bez HIV-a zbog kasne dijagnoze i disfunkcionalnih imunoloških odgovora. S druge strane, u okruženjima s ograničenim resursima, mortalitet se povećava s 30% na 70% u 10 tjedana zbog kasnog pristupa skrbi i nedostatka pristupa lijekovima, manometrima i optimalnom nadzoru.