Kriptokokni meningitis

Upalu moždanih ovojnica mogu uzrokovati ne samo bakterije, virusi i protisti, već i gljivične infekcije. Kriptokokni meningitis uzrokuju inkapsulirane kvasne gljivice Cryptococcus neoformans, koje su oportunistički patogeni kod ljudi. [ 1 ] Nazvana je Busse-Buschkeova bolest zbog prvog opisa koji su napravili Otto Busse i Abraham Buschke 1894. godine. [ 2 ]

Prema ICD-10, šifra bolesti je G02.1 (u odjeljku o upalnim bolestima središnjeg živčanog sustava), a također i B45.1 u odjeljku o mikozama (to jest, gljivičnim bolestima).

Epidemiologija

Osam od deset slučajeva kriptokoknog meningitisa javlja se kod osoba zaraženih HIV-om/AIDS-om.

Prema podacima objavljenim u časopisu The Lancet Infectious Diseases u proljeće 2017., gljivica uzrokuje oko 220 000 slučajeva kriptokoknog meningitisa svake godine među osobama s HIV-om ili AIDS-om, a više od 180 000 umire. Većina slučajeva kriptokoknog meningitisa javlja se u subsaharskoj Africi.

Prema statistikama WHO-a, u 2017. godini u Africi je registrirano 165,8 tisuća slučajeva kriptokoknog meningitisa, u azijskim zemljama 43,2 tisuće, u Sjevernoj i Južnoj Americi 9,7 tisuća, a u europskim zemljama 4,4 tisuće slučajeva bolesti.

Uzroci kriptokokni meningitis

Uzroci ove vrste meningitisa su infekcija gljivicom Cryptococcus neoformans (razred Tremellomycetes, rod Filobasidiella), koja živi u okolišu: u tlu (uključujući prašinu), na trulom drvu, u izmetu ptica (golubova) i šišmiša itd. Infekcija se događa zrakom - udisanjem aerosolnih bazidiospora gljivice, iako kod većine ljudi s dovoljnim imunitetom do razvoja bolesti, C. neoformans ne vodi i ostaje fakultativni unutarstanični oportunistički mikroorganizam (koji ne može zaraziti druge ljude). Pročitajte također - Kriptokoke - uzročnici kriptokokoze [ 3 ]

Kriptokokni meningitis se u pravilu razvija kod HIV-om zaraženih osoba (u stadiju IVB) - kao sekundarna infekcija, kao i kod osoba s oslabljenim imunološkim sustavom kod drugih bolesti praćenih dugotrajnom imunosupresijom. [ 4 ]

Kriptokokni meningitis smatra se cerebralnim ili ekstrapulmonalnim oblikom kriptokokoze, koji se razvija nakon hematogene diseminacije C. neoformans iz dišnih putova i pluća u mozak i leđnu moždinu.[ 5 ]

Faktori rizika

Čimbenici koji povećavaju rizik od razvoja kriptokoknog meningitisa uključuju:

• neonatalno razdoblje (razdoblje novorođenčeta) i prijevremeno rođenje dojenčadi;
• slabljenje imunološkog sustava kod onkoloških bolesti (uključujući leukemiju, multipli melanom, limfosarkom), kod pacijenata s HIV infekcijom i AIDS-om;
• dijabetes;
• virusni hepatitis i druge bolesti imunoloških kompleksa;
• anemija srpastih stanica;
• kemoterapija u prisutnosti onkološke dijagnoze;
• prekoračenje dopuštene razine ionizirajućeg zračenja;
• dugotrajni tretman antibioticima ili steroidima;
• ugradnja intravaskularnih katetera i shuntova;
• transplantacija koštane srži ili unutarnjih organa.

Patogeneza

Kriptokoke, zaštićene od ljudskih imunoloških stanica polisaharidnom kapsulom (koja inhibira fagocitozu), luče proteaze, ureazu, fosfolipazu i nukleazu – enzime sposobne uništiti stanice domaćina. [ 6 ]

A patogeneza kriptokokoze leži u činjenici da ti enzimi oštećuju stanice lizirajući membrane, modificirajući molekule, narušavajući funkcije staničnih organela i mijenjajući citoskelet. [ 7 ]

Gljivične serinske proteaze uništavaju peptidne veze staničnih proteina, cijepaju imunoglobuline i proteine imunoloških efektorskih stanica, a replikacija C. neoformans događa se unutar mononuklearnih fagocita (makrofaga), što olakšava njihovo širenje. [ 8 ]

Osim toga, prolaskom kroz endotelne stanice i nošenjem unutar zaraženih makrofaga, kriptokoki narušavaju integritet krvno-moždane barijere (KMB). Gljivica se širi krvotokom u cerebrospinalnu tekućinu, a zatim u meke membrane mozga, tvoreći „kolonije“ gljivičnih stanica u moždanom tkivu u obliku želatinoznih pseudocista. [ 9 ]

Simptomi kriptokokni meningitis

Prvi znakovi kriptokoknog meningitisa su vrućica (porast temperature na +38,5-39°C) i jake glavobolje.

Klinički simptomi također uključuju mučninu i povraćanje, napadaje, ukočenost vrata, povećanu osjetljivost očiju na svjetlost te poremećaje svijesti i ponašanja. [ 10 ]

Kao što stručnjaci primjećuju, razvoj meningealnog sindroma je sporiji nego kod bakterijske infekcije moždanih ovojnica.

Komplikacije i posljedice

Komplikacije i posljedice gljivičnog meningitisa uzrokovanog kriptokokom su:

• značajno povećanje intrakranijalnog tlaka;
• izolirano oštećenje kranijalnih živaca s parezom/paralizom facijalnog živca i atrofičnim promjenama vidnog živca (što dovodi do oftalmoloških problema);
• širenje upalnog procesa na tkiva subkorteksa i hemisfera mozga - kriptokokni meningoencefalitis;
• razvoj moždanog apscesa (kriptokokoma);
• izljev u subduralni prostor (ispod dure mater mozga);
• ozljeda leđne moždine;
• mentalne promjene i smanjene kognitivne funkcije.

Dijagnostika kriptokokni meningitis

Uz anamnezu i fizikalni pregled, dijagnoza infekcije C. neoformans kod meningitisa nužno uključuje krvne pretrage: opće kliničke i biokemijske, analizu krvnog seruma na antitijela na proteine C. neoformans i hemokulturu.

Izvodi se lumbalna punkcija ianaliza cerebrospinalne tekućine na antigen te bakterioskopska analiza (bakterijska kultura) cerebrospinalne tekućine. [ 11 ]

Instrumentalna dijagnostika provodi se rendgenskim snimanjem prsnog koša i magnetskom rezonancijom mozga.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza uključuje meningitis i meningoencefalitis bakterijske i virusne etiologije, oštećenje mozga gljivicama Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis ili amebama (uključujući Naegleria fowleri).

Liječenje kriptokokni meningitis

Etiološki tretman usmjeren je na iskorjenjivanje kriptokoka, za što se koriste antifungalni lijekovi.

Režim liječenja uključuje intravensku primjenu (kapljično, putem centralnog venskog katetera ili peritonealnom infuzijom) polienskog antifungalnog antibiotika Amfotericin B (Amphocil) u kombinaciji s antifungalnim lijekom Flucitozinom (5-fluorocitozin) ili Flukonazolom, koji ima fungicidni i fungistatski učinak. Doziranje ovih lijekova izračunava se ovisno o tjelesnoj težini pacijenta.

Potrebno je stalno praćenje stanja pacijenta, budući da amfotericin B ima toksični učinak na bubrege, a nuspojave flucitozina mogu uključivati supresiju hematopoetske funkcije koštane srži, respiratorni ili srčani zastoj, razvoj kožnih lezija u obliku epidermalne nekrolize itd.

Prema preporukama objavljenim u ažuriranju IDSA-e (Infectious Diseases Society of America) iz 2010. godine, liječenje se nije mijenjalo deset godina. Antifungalna terapija prve linije temelji se na indukciji, konsolidaciji i održavanju sljedeće tri vrste pacijenata: [ 12 ]

Bolesti povezane s HIV-om

• Indukcijska terapija
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7-1,0 mg/kg/dan) + flucitozin (100 mg/kg/dan oralno) tijekom 2 tjedna (Dokaz A1)
  • Liposomalni amfotericin B (3-4 mg/kg/dan) ili lipidni kompleks amfotericin B (5 mg/kg/dan; pratiti bubrežnu funkciju) + flucitozin (100 mg/kg/dan) tijekom 2 tjedna (Dokaz B2)
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7 do 1,0 mg/kg/dan) ili liposomalni amfotericin B (3 do 4 mg/kg/dan) ili lipidni kompleks amfotericina B (5 mg/kg/dan, za pacijente koji ne podnose flucitozin) tijekom 4 do 6 tjedana (dokaz B2)
• Alternative indukcijskoj terapiji
• Amfotericin B deoksiholat + flukonazol (Dokaz B1)
• Flukonazol + flucitozin (Dokaz B2)
• Flukonazol (Dokaz B2)
• Itrakonazol (Dokaz C2)
• Flukonazol (400 mg/dan) tijekom 8 tjedana (Podaci A1)
• Flukonazol (200 mg/dan) tijekom 1 ili više godina (Dokaz A1)
• Itrakonazol (400 mg/dan) tijekom 1 ili više godina (dokaz C1)
• Amfotericin B deoksiholat (1 mg/kg/tjedno) tijekom 1 ili više godina (dokaz C1)
• Konsolidacijska terapija
• Potporna terapija
• Alternative terapiji održavanja

Bolesti povezane s transplantacijom

• Indukcijska terapija
  • Liposomalni amfotericin B (3-4 mg/kg/dan) ili lipidni kompleks amfotericin B (5 mg/kg/dan) + flucitozin (100 mg/kg/dan) tijekom 2 tjedna (Dokaz B3)
• Alternative indukcijskoj terapiji
• Liposomalni amfotericin B (6 mg/kg/dan) ili lipidni kompleks amfotericin B (5 mg/kg/dan) tijekom 4-6 tjedana (Dokaz B3)
• Amfotericin B deoksiholat (0,7 mg/kg/dan) tijekom 4-6 tjedana (Dokaz B3)
• Flukonazol (400 do 800 mg/dan) tijekom 8 tjedana (dokaz B3)
• Flukonazol (200 do 400 mg/dan) tijekom 6 mjeseci do 1 godine (dokaz B3)
• Konsolidacijska terapija
• Potporna terapija

Bolesti koje nisu povezane s HIV-om/transplantacijom

• Indukcijska terapija
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7 do 1,0 mg/kg/dan) + flucitozin (100 mg/kg/dan) tijekom 4 ili više tjedana (dokaz B2)
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7–1,0 mg/kg/dan) tijekom 6 tjedana (dokaz B2)
  • Liposomalni amfotericin B (3-4 mg/kg/dan) ili lipidni kompleks amfotericin B (5 mg/kg/dan) u kombinaciji s flucitozinom, 4 tjedna (Dokaz B3)
  • Amfotericin B deoksiholat (0,7 mg/kg/dan) + flucitozin (100 mg/kg/dan) tijekom 2 tjedna (dokaz B2)
• Konsolidacijska terapija
• Flukonazol (400 do 800 mg/dan) tijekom 8 tjedana (dokaz B3)
• Flukonazol (200 mg/dan) tijekom 6-12 mjeseci (dokaz B3)
• Potporna terapija

Kombinacija amfotericina B i flucitozina pokazala se najučinkovitijom u uklanjanju infekcije i pokazala je veću korist za preživljavanje od samog amfotericina. Međutim, zbog svoje cijene, flucitozin često nije dostupan u okruženjima s ograničenim resursima gdje je teret bolesti visok. Kombinacije amfotericina B i flukonazola proučavane su i pokazale su superiorne rezultate u usporedbi sa samim amfotericinom B.[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Bez liječenja, klinički tijek progredira do konfuzije, napadaja, smanjene razine svijesti i kome.

Glavobolja refraktorna na analgetike može se liječiti spinalnom dekompresijom nakon odgovarajuće neuroslikovne procjene CT-om ili MRI-jem. Siguran maksimalni volumen cerebrospinalne tekućine koji se može drenirati jednom lumbalnom punkcijom nije jasan, ali se često uklanja do 30 ml uz provjeru tlaka nakon svakih 10 ml uklanjanja.[ 16 ]

Prevencija

Prevencija infekcije gljivicom Cryptococcus neoformans potrebna je, prije svega, u slučajevima slabog imunološkog sustava. [ 17 ] Preporučuje se izbjegavanje prašnjavih mjesta i rada sa zemljom, a HIV-om zaražene osobe trebaju primati kontinuiranu antiretrovirusnu terapiju.

Prognoza

Bez liječenja, prognoza za bilo koji gljivični meningitis je loša.

Početna prognoza ovisi o prediktorima smrtnosti kao što su sljedeći [ 18 ], [ 19 ]:

• Otvorni tlak cerebrospinalne tekućine je veći od 25 cm H2O.
• Nizak broj bijelih krvnih stanica u cerebrospinalnoj tekućini
• Senzorno oštećenje
• Kasna dijagnoza
• Povišeni titri antigena u cerebrospinalnoj tekućini
• Stopa uklanjanja infekcije
• Količina kvasca u cerebrospinalnoj tekućini prelazi 10 mm3 ⁽ uobičajena praksa u Brazilu) [ 20 ]
• Pacijenti koji nisu povezani s HIV-om i prognostički čimbenici kod ovih pacijenata, uz one već spomenute:
  • Markeri slabog upalnog odgovora
  • Nema glavobolja
  • Primarna hematološka malignost
  • Kronična bolest bubrega ili jetre

Smrtnost varira od zemlje do zemlje ovisno o raspoloživim resursima. Visoka je u Sjedinjenim Državama i Francuskoj, sa stopama smrtnosti u 10 tjedana u rasponu od 15% do 26%, a čak je i viša kod HIV-nezaraženih pacijenata zbog kasne dijagnoze i disfunkcionalnog imunološkog odgovora. S druge strane, u zemljama siromašnim resursima, smrtnost se povećava s 30% na 70% u 10 tjedana zbog kasnog javljanja i nedostatka pristupa lijekovima, monitorima krvnog tlaka i optimalnom praćenju.