Meningitis

Meningitis je upala membrana mozga ili leđne moždine. Bolest je često zarazne prirode i jedna je od najčešćih zaraznih bolesti središnjeg živčanog sustava.

Uz membrane, u proces može biti zahvaćena i moždana tvar (meningoencefalitis). Potpuna klinička slika meningitisa može se brzo razviti - unutar nekoliko sati ili dana (akutni meningitis) ili tijekom duljeg vremenskog razdoblja (subakutni ili kronični meningitis).

Sindrom akutnog aseptičkog meningitisa je umjereno teška, samoograničavajuća virusna infekcija koja uzrokuje upalu moždanih ovojnica. Encefalitis je upala moždanog tkiva, obično praćena oštećenjem svijesti, kognitivnim oštećenjem ili fokalnim neurološkim simptomima.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija meningitisa

Virusi su najčešći uzročnici akutnog aseptičnog meningitisa. U velikim zemljama (SAD) godišnje se registrira 8-12 tisuća slučajeva. Uvođenje modernih dijagnostičkih sustava temeljenih na metodama molekularne tipizacije omogućilo je identifikaciju uzročnika u 50-86% slučajeva.

Enterovirusi se smatraju uzrokom 80-85% svih slučajeva meningitisa virusne etiologije. Novorođenčad i djeca najčešće su pogođeni zbog nedostatka specifičnih antitijela. U Europi (Finska) incidencija djece u prvoj godini života doseže 219 na 100 tisuća ljudi godišnje, dok je za djecu stariju od godinu dana - 19 na 100 tisuća.

Arbovirusi su uzrok meningitisa koji prenose insekti, a čine oko 15% svih slučajeva bolesti. Upravo je ta skupina patogena odgovorna za pojavu slučajeva krpeljnog encefalitisa.

Smatra se da su herpes virusi uzrok 0,5-3,0% svih aseptičnih meningitisa, koji se često javljaju kao komplikacija primarnog genitalnog herpesa (HSV 1 - herpes simplex virus tip 2) i vrlo rijetko - s rekurentnim. Kod pacijenata s imunološkim poremećajima, meningitis može biti uzrokovan citomegalovirusom, Epstein-Barr virusom, HSV tipovima 1 i 6. Najteži tijek virusnog meningoencefalitisa kod pacijenata bez imunoloških poremećaja povezan je s infekcijom HSV tipom 2; kod pacijenata s imunološkim poremećajima svaka virusna neuroinfekcija postaje opasna po život.

Bakterije su goruće pitanje zbog visoke stope smrtnosti od meningitisa uzrokovanog bakterijama. Stopa incidencije u svijetu uvelike varira od 3 do 46 na 100 tisuća ljudi, stopa smrtnosti značajno varira ovisno o patogenu od 3-6% (Haemophilus influenzae) do 19-26% (Streptococcus pneumoniae) i 22-29% (Listeria monocytogenes). Aerobne gram-negativne bakterije (Klebsiella spp, Escherichia coli, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa) i stafilokoki (S. aureus, S. epidermidis) postaju sve važniji uzročnici meningitisa u bolesnika s traumatskom ozljedom mozga, neurokirurgijom i imunosupresijom. Stopa smrtnosti od meningitisa uzrokovanog stafilokokima kreće se od 14 do 77%.

Gljivice. Meningitis uzrokovan Candidom javlja se najčešće; oko 15% febrilnih pacijenata s diseminiranom kandidijazom ima oštećenje središnjeg živčanog sustava. Čimbenici rizika uključuju onkološke bolesti, neutropeniju, kronične granulomatozne bolesti, dijabetes melitus i pretilost. Meningitis uzrokovan kriptokokima (Cryptococcus neoformans) također se razvija na pozadini imunoloških poremećaja. Oko 6-13% pacijenata s AIDS-om razvija meningitis uzrokovan ovom mikroflorom.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Što uzrokuje meningitis?

Meningitis mogu uzrokovati virusi, bakterije, spirohete, gljivice, neke protozoe i helminti.

Virusi

Enterovirusi, arbovirusi, virus zaušnjaka, virus limfocitnog koriomeningitisa, herpes virusi.

Bakterije

Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae, aerobne gram-negativne bakterije - Klebsiella spp., E. coli, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., stafilokoki - S. aureus, S. epidermidis, ostale bakterije - Nocardia meningitis, Enterococcus spp., anaerobi, difteroidi, Mycobacterium tuberculosis.

Spirohete

Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.

Gljive

Cryptococcus neoformans, Candida spp, Coccidioides immitis.

Patogeneza meningitisa

Patogeni mogu prodrijeti u subarahnoidni prostor na različite načine, svaki sa svojim patogenetskim značajkama. U većini slučajeva nemoguće je utvrditi točan mehanizam prodiranja bakterija u središnji živčani sustav. Bakterijski meningitis se konvencionalno dijeli na primarni (bakterije ulaze u subarahnoidni prostor iz sluznica) i sekundarni (širi se kontaktom s obližnjih mjesta infekcije, poput ORL organa, ili hematogeno, poput pluća ili drugih udaljenih mjesta infekcije). Nakon što patogeni prodru u submukozni sloj, ulaze u subarahnoidni prostor protokom limfe ili krvi, što je idealno okruženje za njihov razvoj zbog stabilne temperature, vlažnosti, prisutnosti hranjivih tvari i odsutnosti humoralnih i staničnih obrambenih sustava protiv infekcija zbog prisutnosti KMB. Ne postoji ograničenje proliferacije bakterija u subarahnoidnom prostoru sve dok ih ne fagocitiraju mikroglijalne stanice, koje djeluju kao tkivni makrofagi u središnjem živčanom sustavu i pokreću upalni odgovor. Kao posljedica upale, propusnost kapilara središnjeg živčanog sustava naglo se povećava, te dolazi do izlučivanja proteina i stanica, čija prisutnost u cerebrospinalnoj tekućini, zajedno s kliničkim znakovima, potvrđuje prisutnost meningitisa.

Glavni mehanizmi invazije patogena u središnji živčani sustav

• Kolonizacija sluznice gornjih dišnih putova patogenom ili oportunističkom florom. Izbor trenutka invazije povezan je s nepovoljnim uvjetima za mikroorganizam (hipotermija, prenaprezanje, maladaptacija), kada patogeni koriste nepoznati mehanizam za ulazak u submukozni sloj. Protokom limfe i krvi patogeni ulaze u subarahnoidni prostor.
• Defekti u integritetu tkiva i likvoreja kao posljedica kongenitalnih (duralna fistula) ili stečenih (fraktura bazalne lubanje) poremećaja (uglavnom Streptococcus pneumoniae). U pravilu, bolesti prethodi pojačana likvoreja iz nosa ili uha.
• Hematogena diseminacija Obično se javlja nakon formiranja primarnog žarišta infekcije u raznim organima i tkivima. Najčešće se javlja na pozadini upale pluća uzrokovane pneumokokima, koji imaju genetski afinitet za strukture moždanih ovojnica. Osim toga, kod masivne hematogene diseminacije, ishemijska žarišta mogu nastati kao posljedica embolije s formiranjem mikroapscesa u završnim dijelovima arteriola i kapilara, što nosi rizik uključivanja moždanog tkiva u upalni proces i formiranja encefalitskih žarišta.
• Kontaktna diseminacija. Obično se javlja kao posljedica širenja ORL infekcija, nakon neurokirurških operacija, kao posljedica infekcije tkiva kod otvorene TBI.
• Neuronska diseminacija. Karakteristično za neke viruse HSV (herpes simplex virus) tipovi 1 i 6, VZV (virus herpes zostera).

Mehanizam oštećenja CNS-a kod virusnih infekcija

Virusi prodiru u središnji živčani sustav hematogeno (viremija) i neuronalno. Virus mora proći epitel da bi ušao u krv; virus također ulazi ugrizima insekata koji sišu krv. Iz krvi ulazi u regionalne limfne čvorove i druge organe, uključujući središnji živčani sustav. U većini slučajeva virus se aktivno replicira u jetri i slezeni, stvarajući uvjete za masivnu sekundarnu viremiju, što obično dovodi do infekcije središnjeg živčanog sustava. Oštećenje središnjeg živčanog sustava popraćeno je disfunkcijom kortikalnih i matičnih struktura kao rezultat kombinacije izravnog citopatskog djelovanja virusa i imunološkog odgovora tijela. Međutim, virusna invazija smatra se najvažnijim okidačem bolesti. Neurofagija, prisutnost virusnih antigena i nukleinskih kiselina, može se otkriti u moždanom parenhimu. Nakon encefalitisa, neki simptomi mogu ostati zauvijek, iako nema virusne invazije. Mikroskopskim pregledom otkriva se demijelinizacija i perivaskularna agregacija imunoloških stanica, dok virusi i virusni antigeni izostaju. Meningitis i encefalitis su različite zarazne bolesti, ali ponekad ih je vrlo teško razdvojiti. Svi neurotropni virusi, osim virusa bjesnoće, mogu uzrokovati meningitis, encefalitis i njihovu kombinaciju - meningoencefalitis. Promjene u kliničkoj slici bolesti odražavaju zahvaćenost različitih dijelova mozga infektivnim procesom. Zato je u mnogim slučajevima u početku vrlo teško utvrditi oblik, tijek, volumen oštećenja središnjeg živčanog sustava i predvidjeti ishod bolesti.

Mehanizam oštećenja CNS-a kod bakterijskih infekcija

Kada bakterije uđu u subarahnoidni prostor, brzo se razmnožavaju, uzrokujući upalu. Limfogeno širenje obično dovodi do upale, koja uglavnom zahvaća subarahnoidni prostor i ventrikularni sustav. Hematogenim širenjem bakterije ulaze i u moždane šupljine, ali su također sposobne formirati male difuzno smještene žarišta upale u mozgu, ponekad u obliku velikih žarišta, koja se ubrzo manifestiraju kao encefalitički. U gotovo svim slučajevima bakterijskog meningitisa opaža se intrakranijalna hipertenzija različitog stupnja težine, povezana s hiperprodukcijom cerebrospinalne tekućine i poremećajem njezinih reoloških svojstava (povećana viskoznost), edemom intersticija moždane tvari i vaskularnom preobiljem. Visok stupanj intrakranijalne hipertenzije i zbijanje moždane tvari stvaraju uvjete za hernijaciju i dislokaciju mozga u obliku anteroposteriornih, lateralnih i spiralnih pomaka, značajno narušavajući njegovu cirkulaciju krvi. Dakle, mikroorganizmi postaju okidač za razvoj upale, koja je komplicirana intrakranijalnom hipertenzijom i vaskularnim poremećajima koji određuju ishod bolesti.

Simptomi meningitisa

U većini slučajeva, infektivni meningitis počinje nejasnim znakovima upozorenja na virusnu infekciju. Klasična trijada meningitisa - vrućica, glavobolja i ukočen vrat - razvija se tijekom nekoliko sati do dana. Pasivna fleksija vrata je ograničena i bolna, ali rotacija i ekstenzija nisu. U teškim slučajevima, brza fleksija vrata kod pacijenta u ležećem položaju uzrokuje nevoljnu fleksiju kukova i koljena (Brudzinskijev znak), a pokušaj ekstenzije koljena s flektiranim kukovima može naići na snažan otpor (Kernigov znak). Ukočenost vrata, Brudzinskijev znak i Kernigov znak nazivaju se meningealni znakovi; javljaju se jer napetost iritira korijene motornih živaca koji prolaze kroz upaljenu meningealnu membranu.

Iako u ranim fazama bolesti moždano tkivo još nije uključeno u upalni proces, pacijent može razviti letargiju, konfuziju, napadaje i fokalne neurološke deficite, posebno ako se ne liječi.

Virusni meningitis: Simptomi

Dob i imunološki status pacijenta, u kombinaciji s karakteristikama virusa, određuju kliničke manifestacije infekcije. Kod enterovirusnog meningitisa bolest počinje akutno, s vrućicom (38-40 °C) koja traje 3-5 dana, slabošću i glavoboljom. Polovica pacijenata osjeća mučninu i povraćanje. Vodeći znakovi bolesti su ukočenost mišića vrata i fotofobija. Djeca mogu imati napadaje i poremećaje elektrolita. Kod meningitisa uzrokovanog HSV-om tipa 2, osim simptoma meningitisa (napetost mišića vrata, glavobolja, fotofobija), opažaju se zadržavanje urina, senzorni i motorički poremećaji, slabost mišića i ponovljeni toničko-klonički napadaji. Osim toga, kod infekcija uzrokovanih Epstein-Barr virusom mogu se pojaviti faringitis, limfadenopatija i splenomegalija.

Bakterijski meningitis: Simptomi

Karakteristični znakovi su akutni početak, vrućica, glavobolja, meningealni sindrom, znakovi oštećene moždane funkcije (smanjena razina svijesti). Treba napomenuti da se meningealni sindrom (ukočenost okcipitalnih mišića, pozitivni Kernigovi i Brudzinskijevi simptomi) ne mora pojaviti kod svih pacijenata s meningitisom. Pareza kranijalnih živaca (III, IV, VI i VII) opaža se kod 10-20% pacijenata, konvulzije - kod više od 30%. Edem optičkog diska na početku bolesti opaža se samo kod 1% pacijenata, to ukazuje na kroničnu intrakranijalnu hipertenziju i nije važno za dijagnozu meningitisa. Koma, hipertenzija, bradikardija i pareza trećeg para kranijalnih živaca ukazuju na visok stupanj intrakranijalne hipertenzije.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gljivični meningitis: Simptomi

Najakutniji klinički simptomi razvijaju se kod meningitisa uzrokovanog Candidom, kod meningitisa drugih etiologija (kriptokoki, kokcidije) - postupno. U pravilu, pacijenti razvijaju vrućicu, glavobolju, meningealni sindrom, sposobnost kontakta s pacijentom se pogoršava, ponekad se primjećuje pareza kranijalnih živaca i fokalni neurološki simptomi. Kod kriptokoknog meningitisa opaža se invazija vidnog živca s karakterističnom slikom na fundusu. Meningitis uzrokovan kokcidijama karakterizira subakutni ili kronični tijek, meningealni sindrom je obično odsutan.

Klasifikacija meningitisa

Razlikuju se sljedeće vrste:

• Virusne infekcije središnjeg živčanog sustava
• Sindrom akutnog aseptičnog meningitisa
• Encefalitis
  • akutno (prolazi u kratkom vremenskom razdoblju - nekoliko dana),
  • kronična (bolest traje nekoliko tjedana ili mjeseci)
• Meningoencefalitis
• Bakterijske i gljivične infekcije središnjeg živčanog sustava

Najčešći oblici meningitisa su bakterijski i aseptični. Akutni bakterijski meningitis je teška bolest koju karakterizira prisutnost gnoja u cerebrospinalnoj tekućini. Bakterijski meningitis vrlo brzo napreduje i bez liječenja je fatalan. Aseptični meningitis karakterizira blaži tijek, bolest se obično sama povlači; aseptični meningitis obično uzrokuju virusi, ali mogu ga uzrokovati bakterije, gljivice, paraziti i brojni neinfektivni čimbenici.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Dijagnoza meningitisa

Akutni meningitis je ozbiljna bolest koja zahtijeva hitnu dijagnozu i liječenje. Prve hitne dijagnostičke mjere su krvna kultura na sterilnost, kao i lumbalna punkcija nakon čega slijedi bakteriološki pregled cerebrospinalne tekućine (bojenje i kultura po Gramu), biokemijska analiza, uključujući određivanje razine proteina i glukoze, te citološki pregled s diferencijalnim brojanjem stanica. Ako pacijent ima simptome intrakranijalnog procesa koji zauzima prostor (fokalni neurološki deficit, kongestivna glava vidnog živca, oštećena svijest, epileptički napadaji), prije izvođenja lumbalne punkcije potrebno je napraviti CT kako bi se isključila mogućnost uklještenja u prisutnosti apscesa ili druge formacije koja zauzima prostor.

Rezultati analize likvora mogu pomoći u dijagnozi meningitisa. Prisutnost bakterija u obojenom razmazu ili rast bakterija u kulturi osnova je za postavljanje dijagnoze "bakterijskog meningitisa". U otprilike 80% slučajeva, bakterije se nalaze u razmazu likvora obojenom po Gramu, koji se često identificiraju već u ovoj fazi istraživanja. Limfocitoza i odsutnost patogena u likvoru ukazuju na aseptični meningitis, iako se mogu pojaviti i kod liječenog bakterijskog meningitisa.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Analiza cerebrospinalne tekućine kod meningitisa

Za dijagnosticiranje meningitisa bilo koje etiologije obavezna je lumbalna punkcija s mikroskopijom razmaza cerebrospinalne tekućine, proučavanje koncentracije proteina i šećera, kultura i druge dijagnostičke metode.

Virusni meningitis

Tlak u cerebrospinalnoj tekućini obično ne prelazi 400 mm H2O. Virusni meningitis karakterizira limfocitna pleocitoza unutar 10-500 stanica, u nekim slučajevima broj stanica može doseći nekoliko tisuća. Neutrofili na početku bolesti (6-48 sati) mogu činiti više od 50% stanica, u kojem slučaju neki stručnjaci preporučuju ponavljanje lumbalne punkcije nakon 5-8 sati kako bi se osigurala promjena prirode citoze. Koncentracija proteina je umjereno povišena (manje od 100 mmol/l). Razina glukoze obično je oko 40% razine u krvi.

Bakterijski meningitis

Tlak u cerebrospinalnoj tekućini obično prelazi 400-600 mm H2O. Tipična je predominacija neutrofila s citozom od 1000-5000 stanica na 1 μl, ponekad i preko 10 000. Kod otprilike 10% pacijenata citoza može biti pretežno limfocitna na početku bolesti, najčešće se to javlja kod novorođenčadi s meningitisom uzrokovanim L monocytogenes (do 30% slučajeva), s niskom citozom i velikim brojem bakterija u cerebrospinalnoj tekućini. Citoza u cerebrospinalnoj tekućini može biti odsutna kod otprilike 4% pacijenata s bakterijskim meningitisom, obično su to novorođenčad (do 15% slučajeva) ili djeca mlađa od 4 tjedna (17% slučajeva). Stoga sve uzorke cerebrospinalne tekućine treba obojiti po Gramu, čak i u odsutnosti citoze. Otprilike 60% pacijenata ima smanjenje koncentracije glukoze u cerebrospinalnoj tekućini (<2,2 mmol/l) i omjer glukoze u krvi i cerebrospinalnoj tekućini ispod 31 (70% pacijenata). Koncentracija proteina u cerebrospinalnoj tekućini povećava se u gotovo svih bolesnika (>0,33 mmol/l), što se smatra diferencijalno-dijagnostičkim znakom s nebakterijskim meningitisom u bolesnika koji prethodno nisu primali antibiotike.

Bojenje razmaza likvora po Gramu smatra se brzom i točnom metodom za otkrivanje patogena u 60-90% slučajeva bakterijskog meningitisa, specifičnost metode doseže 100%, korelira s koncentracijom specifičnih bakterijskih antigena i bakterija. Pri koncentraciji bakterija od 103 CFU/ml, vjerojatnost otkrivanja bakterija pomoću bojenja po Gramu je 25%, pri koncentraciji od 105 i više - 97%. Koncentracija bakterija može se smanjiti kod pacijenata koji su već primali antibiotike (do 40-60% pri otkrivanju bojenjem i ispod 50% pri kulturi). Pokazalo se da je kod novorođenčadi i djece s bakterijskim meningitisom i izolacijom bakterija iz uzorka likvora dobivenog tijekom dijagnostičke lumbalne punkcije, obnova sterilnosti likvora u 90-100% nastupila unutar 24-36 sati nakon početka adekvatne antibakterijske terapije.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Gljivični meningitis

Kod meningitisa uzrokovanog Candidom, pleocitoza u prosjeku iznosi 600 stanica na 1 μl, priroda pleocitoze može biti i limfocitna i neutrofilna. Mikroskopija otkriva gljivične stanice u približno 50% slučajeva. U većini slučajeva moguće je dobiti rast gljivica iz cerebrospinalne tekućine. Kod meningitisa uzrokovanog kriptokokima, cerebrospinalna tekućina obično ima nisku pleocitozu (20-500 stanica), neutrofilna pleocitoza se primjećuje u 50%, koncentracija proteina je povećana na 1000 mg% ili više, što može ukazivati na blokadu subarahnoidnog prostora. Za identifikaciju gljivica koristi se posebno bojenje koje omogućuje dobivanje pozitivnih rezultata u 50-75%. Kod meningitisa uzrokovanog kokcidijama primjećuje se eozinofilna pleocitoza, patogen se izolira u 25-50% slučajeva.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Etiološka dijagnoza meningitisa

Virusni meningitis

Razvojem molekularnih dijagnostičkih metoda (PCR), učinkovitost dijagnosticiranja virusnih infekcija središnjeg živčanog sustava značajno se povećala. Ova metoda identificira konzervativne (karakteristične za određeni virus) dijelove DNA ili RNA, ima visoku osjetljivost i specifičnost pri proučavanju normalno sterilnih okruženja. Ova metoda je praktički zamijenila virološke i serološke dijagnostičke metode zbog svoje visoke učinkovitosti i brzine (studija traje <24 sata).

Bakterijski meningitis

Postoji nekoliko metoda za potvrdu etiologije meningitisa:

• Kontraimunoforeza (trajanje studije je oko 24 sata) omogućuje detekciju antigena N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, streptokoka skupine B, E. coli. Osjetljivost metode je 50-95%, specifičnost je veća od 75% - omogućuje detekciju antigena N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, streptokoka skupine B, E. coli.
• Lateks aglutinacija (trajanje testa kraće od 15 minuta) omogućuje detekciju antigena N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, streptokoka skupine B, E. coli.
• PCR dijagnostika (trajanje testa kraće od 24 sata) omogućuje detekciju DNA N. meningitidis i L. monocytogenes, osjetljivost metode je 97%, specifičnost oko 100%.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Radiološka dijagnostika meningitisa

CT i MRI pregled lubanje ne koriste se za dijagnosticiranje meningitisa. Međutim, ove se metode široko koriste za dijagnosticiranje komplikacija ove bolesti. Indikacije za primjenu uključuju neuobičajeno dugo razdoblje vrućice, kliničke znakove visokog intrakranijalnog tlaka (ICP), pojavu trajnih lokalnih neuroloških simptoma ili napadaja, povećanje veličine glave (novorođenčad), prisutnost neuroloških poremećaja i neuobičajeno trajanje procesa sanitacije likvora. Ove su studije najučinkovitije u dijagnosticiranju likvoreje kod pacijenata s meningitisom zbog frakture bazalne lubanje te u otkrivanju nakupljanja tekućine u lubanji i paranazalnim sinusima.

Liječenje meningitisa

Ako su prisutni simptomi meningitisa, antibakterijsko liječenje meningitisa započinje odmah nakon hemokulture. Ako postoji sumnja u dijagnozu i tijek bolesti nije težak, propisivanje antibiotika može se odgoditi dok se ne dobiju rezultati kulture cerebrospinalne tekućine.

Razina proteina u cerebrospinalnoj tekućini <100 mg/dL pri prvoj lumbalnoj punkciji nalazi se u otprilike 14% pacijenata.

NAPOMENA: Krvni tlak, citoza i razine proteina su približne vrijednosti; iznimke su česte. PML može također prevladavati kod bolesti karakteriziranih limfocitozom, posebno u ranim fazama virusnih infekcija ili tuberkuloznog meningitisa. Promjene glukoze su manje varijabilne.