Leukemija kod djece

Dječja leukemija je opći naziv za maligne tumore koji nastaju iz hematopoetskih stanica, a koji čine otprilike 1/3 svih onkoloških oboljenja kod djece. Onkološki morbiditet (leukemija, limfomi i solidni tumori) u Ukrajini iznosi oko 15 slučajeva godišnje na 10 000 djece i adolescenata, što je u apsolutnim brojkama više od 15 000 djece s novodijagnosticiranom bolešću godišnje.

Incidencija leukemije u različitim regijama varira od 4 do 5 na 100 000 djece mlađe od 15 godina s vrhuncem u dobi od 3,5-4 godine. 75% pacijenata su djeca s akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL); 15-20% - s akutnom nelimfoblastičnom leukemijom (ANLL); 1-3% - s kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML); ostatak - s neidentificiranim varijantama akutne leukemije (AL).

Akutna leukemija je heterogena skupina tumorskih bolesti krvnog sustava (hemoblastoza), kod kojih primarno oštećenje koštane srži nastaje tumorskim stanicama hematopoetskog podrijetla, uz supresiju normalne hematopoeze i infiltraciju različitih tkiva i organa tumorskim stanicama.

Prvi opis pacijenta s leukemijom napravio je francuski liječnik Alfred Velpeau, koji je 1827. liječio 63-godišnjeg cvjećara s teškom slabošću, vrućicom, hepatosplenomegalijom i kamencima u mokraćnom sustavu. Velpeau je primijetio sličnost krvi ovog pacijenta s tekućom zobenom kašom i sugerirao da je bolest povezana s nekim "bijelim krvnim zrncima". Izraz "leukemija" (u prijevodu s grčkog - "bijela krv") u znanstvenu je cirkulaciju uveo 1856. njemački patolog Rudolf Virchow. Budući da Virchow nije mogao objasniti uzrok naglog porasta broja bijelih krvnih stanica (leukocita), jednostavno je naveo sliku koju je vidio u perifernoj krvi. Nakon što su 1920-ih dobiveni neki podaci o patogenezi bolesti, sovjetski znanstvenici (Ellerman, Kassirsky) predložili su nove termine za opisivanje bolesti - "leukemija" i "hemoblastoza", koji su, po njihovom mišljenju, bolje odgovarali biti bolesti, budući da se leukemija ne javlja kod svih pacijenata, a sama bolest nije povezana s krvlju, već s koštanom srži. U drugim europskim jezicima još uvijek je sačuvan tradicionalni, virchowski termin "leukemija".

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologija leukemije u djece

Incidencija akutne leukemije u djetinjstvu iznosi 2-5 slučajeva na 100 000 djece godišnje. Akutna limfoblastna leukemija (ALL) javlja se u 75-85% slučajeva leukemije u djece, što je čini najčešćom onkološkom bolešću u djetinjstvu. ALL se najčešće javlja kod djece u dobi od 2 do 5 godina. Dječaci nešto češće obolijevaju od djevojčica (1,3:1).

Akutna nelimfoblastična leukemija (ANLL) javlja se s učestalošću od 0,6-0,8 slučajeva na 100 000 djece i čini 18-20% svih leukemija u djece. Kod odraslih, ANLL je najčešći oblik leukemije, s udjelom od 70% slučajeva. Prosječna dob oboljelih je 60 godina. Kod djece je ANLL češća u prvim godinama života, češće kod dječaka.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Uzroci leukemije kod djece

Poznato je da je akutna leukemija "klonska" bolest. Mutacija koja se javlja u hematopoetskoj stanici dovodi do neuspjeha njezine diferencijacije u fazi najnezrelih oblika (tzv. blasta) s njihovom naknadnom proliferacijom. U tom slučaju nastaje maligni tumor koji zamjenjuje koštanu srž i sprječava normalnu hematopoezu. Tumorske stanice (blasti) napuštaju koštanu srž u krv i šire se po tijelu svojim tokom, uzrokujući leukemijsku infiltraciju različitih tkiva i organa. Prodiranje blasta kroz krvno-moždanu barijeru s naknadnom infiltracijom membrana i moždane tvari blastnim stanicama naziva se neuroleukemija.

Sve tumorske stanice imaju zajedničke biokemijske, morfološke, imunološke karakteristike, što dokazuje njihovo zajedničko podrijetlo iz jedne mutirane stanice. Glavno pitanje je koji su uzroci ove somatske mutacije, kao i nemogućnost obrambenih sustava tijela da se odupru tumorskom procesu.

U velikoj većini slučajeva nemoguće je pronaći bilo koji etiološki faktor bolesti kod određenog pacijenta. Samo se nekoliko faktora rizika može pouzdano raspravljati. Poznato je da je incidencija ALL-a kod djece naglo porasla u Japanu nakon bombardiranja Hirošime i Nagasakija. Međutim, trenutno nema dokaza o učinku niskih doza zračenja (na primjer, rendgenskih zraka) na razvoj akutne leukemije. Primjena radioterapije, kemoterapije, posebno lijekova poput etopozida, tenipozida, ciklofosfamida (ciklofosfamida), prokarbazin hidroklorida (prokarbazina) za liječenje bilo koje onkološke bolesti dovodi do razvoja akutne leukemije (obično ALL) kod nekih pacijenata nakon 2-9 godina, koja ima posebna svojstva. Ta je činjenica omogućila razlikovanje sekundarnog ALL-a kao zasebne varijante akutne leukemije prema modernoj klasifikaciji.

B-stanična ALL povezana je s infekcijom uzrokovanom Epstein-Barr virusom. Uloga drugih virusa, posebno retrovirusa koji uzrokuju leukemiju u laboratorijskih životinja, a također su odgovorni za razvoj T-leukemije u odraslih, u nastanku akutne leukemije u djece nije dokazana.

Akutna leukemija se značajno češće javlja kod osoba koje boluju od određenih genetskih bolesti. To su, prije svega, bolesti popravka DNK, poput Fanconijeve anemije, Bloomovog sindroma, Nijmegenovog sindroma i drugih. Kod primarnih imunodeficijencija (ataksija-telangiektazija Louis-Barr, X-vezana agamaglobulinemija, teška kombinirana imunodeficijencija itd.), antitumorski imunitet prije svega pati, što dovodi do razvoja malignih neoplazmi. Akutna leukemija se također češće od prosjeka javlja u populaciji kod djece s drugim genetskim bolestima, poput Downovog sindroma.

Što uzrokuje leukemiju kod djeteta?

Simptomi leukemije kod djeteta

Klinički simptomi akutne leukemije u djece vrlo su varijabilni i sastoje se od simptoma koji nastaju kao posljedica zamjene koštane srži tumorom (i rezultirajućeg prestanka normalne hematopoeze), kao i simptoma infiltracije organa i tkiva blastima (tumorskim stanicama). Pri procjeni kliničkog stanja pacijenta razlikuju se sljedeći sindromi.

Anemijski sindrom: opća slabost, brzi umor, blijeda koža, sistolički šum na vrhu srca, kao posljedica anemije povezane s nedovoljnim stvaranjem crvenih krvnih stanica u koštanoj srži. To dovodi do razvoja hemijske hipoksije.

Hemoragični sindrom, koji se javlja prema mikrocirkulacijskom (petehijalno-pjegavom) tipu krvarenja. Njegove manifestacije variraju u težini: od malih petehija i ekhimoza na koži i sluznicama do velikih potkožnih krvarenja, teških krvarenja iz sluznica (nosnih, gastrointestinalnih, bubrežnih, materničnih). Glavne karakteristike krvarenja su asimetrija lezije, povezanost sa štetnim agensom mjestom i vremenom nastanka. Uzrok krvarenja kod leukemije je trombocitopenija povezana s nestankom ili supresijom megakariocita i nedovoljnom proizvodnjom trombocita u koštanoj srži, koju u potpunosti zamjenjuju tumorske stanice.

Hiperplastični sindrom: povećanje jetre i slezene (hepatosplenomegalija), limfnih čvorova (limfadenopatija), pojava leukemijskih infiltrata na koži (leukemida), u raznim tkivima i organima (klorome ili - moderniji izraz - mijeloidni sarkomi). Bol u kostima je čest simptom povezan s blastnom infiltracijom koštane srži, osteoporozom i istezanjem periosta. Povećani limfni čvorovi su obično bezbolni, gusti, "hladni", nisu srasli s okolnim tkivima. Prilikom palpacije jetre i slezene određuje se kameni rub, može se javiti bol zbog istezanja kapsule organa.

Česte zarazne bolesti nastaju zbog poremećaja u proizvodnji leukocita u koštanoj srži. U tom slučaju dijete obolijeva od teških bakterijskih, gljivičnih i virusnih infekcija bez ikakvog vidljivog uzroka za svoje bližnje. Tipična je prisutnost nekoliko zaraznih žarišta u nepovezanim područjima (na primjer, upala pluća i felon, otitis i furunkuloza).

Tumorska intoksikacija: nemotivirano povećanje tjelesne temperature bez vidljivih žarišta infekcije, gubitak apetita, gubitak težine, astenija središnjeg živčanog sustava.

Neurološki simptomi leukemije u djece mogu ukazivati na širenje leukemijskog procesa na središnji živčani sustav (neuroleukemija). Klinička slika ovisi o lokalizaciji procesa; lezija često može biti potpuno asimptomatska. Najkarakterističniji klinički znakovi su glavobolja, vrtoglavica, povećan apetit s debljanjem. Mogu se javiti bolovi u mišićima ekstremiteta, grčevi, povraćanje, ukočenost okcipitalnih mišića, Kerningovi i Brudzinskyjevi simptomi, fokalni simptomi.

Uz opisane znakove, karakteristične za sve vrste akutne leukemije općenito, njezine različite varijante također imaju svoje kliničke značajke, koje, međutim, ne proturječe općim znakovima bolesti.

Generalizirana limfadenopatija je tipičnija za različite varijante ALL-a, kao i za M4 i M5 varijante AML-a. Kod T-linearne ALL-a češće je oštećenje limfoidnih organa medijastinuma (timusa i limfnih čvorova), čija je komplikacija opstrukcija dišnih putova, sindrom kompresije gornje šuplje vene (oticanje gornje polovice tijela). Zreli B-linearni ALL karakterizira brz rast tumorske mase, a hiperplastični sindrom se češće manifestira povećanjem limfoidnog tkiva u području glave i vrata.

U M2 varijanti APL-a, klorome se javljaju češće nego u drugim vrstama leukemije. U M4 i M5 varijantama APL-a češće se opaža gingivalna hiperplazija. Kod akutne promijelocitne leukemije (leukemija t(15; 17) ili M3 prema FAB-u) javlja se teški hemoragijski sindrom, prvenstveno povezan s koagulopatijom i stoga popraćen krvarenjem tipa hematoma. Manifestacije diseminiranog intravaskularnog koagulacijskog sindroma također mogu započeti manifestacijom bolesti u M4 varijanti APL-a. Varijanta M4 karakterizirana je češćom prisutnošću početnog oštećenja središnjeg živčanog sustava - neuroleukemijom. Artralgija, serozitis i hemolitička anemija karakteristični su za eritroblastičnu leukemiju u kliničkoj slici. Megakarioblastična varijanta ONLL-a karakterizirana je mijelofibrozom i osteosklerozom, što uvelike komplicira biopsiju punkcije koštane srži i čini interpretaciju morfološkog pregleda punkcije problematičnom.

Simptomi leukemije kod djece

Klasifikacija leukemije

Već 1889. godine Ebstein je predložio polimorfizam leukemije i predložio njezinu podjelu na akutnu i kroničnu, a Naegeli 1900. na limfoidnu i mijeloidnu. S produbljivanjem znanja o prirodi bolesti, pojavom novih metoda ispitivanja pacijenata i usporedbom rezultata liječenja, koji su se prije činili sličnim varijantama istog oblika leukemije, postaje sve jasnije koliko se velika i heterogena skupina bolesti krije pod nazivom "leukemija".

Francusko-američko-britanska klasifikacija (FAB), predložena 1976. godine, još uvijek je općeprihvaćena u svijetu. Ona predviđa podjelu akutnih leukemija prema morfološkim karakteristikama tumorskih stanica. Razlikuju se akutna limfoblastna leukemija i akutna nelimfoblastna leukemija.

Akutna limfoblastna leukemija (ALL).

• L1 - ALL s malom morfologijom limfoblasta.
• L2 - ALL s velikom polimorfnom morfologijom limfoblasta.
• L3 - ALL s morfologijom velikih polimorfnih limfoblasta s vakuolama.

Akutna nelimfoblastna leukemija (ANLL).

• M0 - nediferencirana leukemija.
• Ml - mijeloblastična leukemija bez sazrijevanja.
• M2 - mijeloblastična leukemija sa sazrijevanjem.
• M3 - promijelocitna leukemija.
• M4 - mijelomonocitna leukemija i mijelomonocitna leukemija s eozinofilijom (M4eo).
• M5 - monoblastična leukemija (M5a) i monocitna leukemija (M5b).
• MB - eritromijeloza.
• M7 - megakarioblastična leukemija.

Nažalost, pokazalo se da nam morfološke značajke tumorskih stanica ne pružaju potpune informacije o sortama, očekivanoj prognozi i ne omogućuju nam uvijek da se snađemo u odabiru taktike liječenja za određenog pacijenta. Stoga je Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) 2001. godine predložila novu klasifikaciju akutne leukemije, koja je trebala pomiriti kliničare i morfologe. Akutna nelimfoblastna leukemija (ANLL).

ONLL s karakterističnim genetskim abnormalnostima:

• ONLL s translokacijom kromosoma 8 na kromosom 21, što rezultira stvaranjem gena AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL s inverzijom ili translokacijom kromosoma 16 (inv 16(p 13q22) ili t(16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL s translokacijom kromosoma 15 na kromosom 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL s raznim anomalijama kromosoma 11 (11 r23).
• ONLL s multilinijskom displazijom:
• ONLL na pozadini preleukemijske bolesti (mijelodisplastični sindrom ili mijeloproliferativna bolest);
• ONLL bez dokazane preleukemijske bolesti, ali s displazijom najmanje 50% stanica, pokazujući znakove nekoliko linija mijeloidne diferencijacije.
• ANLL povezan s terapijom je sekundarni ANLL. Ovaj tip se razvija kod pacijenata koji su prethodno primali kemoterapiju za neku drugu onkološku bolest.
• ONLL, koji nije uključen u prethodne tri skupine, klasificiran je prema morfološkim kriterijima RAV klasifikacije, gdje se razlikuje 8 podtipova. U ovoj skupini razlikuju se varijante koje se javljaju odvojeno (izuzetno rijetko) u djetinjstvu:
  • akutna bazofilna leukemija;
  • akutna panmijeloza s mijelofibrozom;
  • mijeloidni sarkom.

Posebno se razlikuje akutna bifenotipska leukemija, kod koje tumorske stanice nose morfološke, citokemijske, imunološke znakove mijeloidnih i limfoidnih diferencijacijskih linija ili istovremeno B- i T-linearne znakove. U ovu skupinu akutnih leukemija ubrajaju se i takozvane bilinearne varijante, kada se tumor sastoji od nekoliko neovisnih klonova blastnih stanica.

Akutna limfoblastna leukemija (ALL) dijeli se na varijante prema imunološkim karakteristikama limfoblasta koji reagiraju na neuspjeh u različitim fazama diferencijacije u T- ili B-limfocite.

T-linearne opcije:

• pro-T;
• prije T;
• zreli T.

B-linearne opcije:

• pro-B;
• pred-pred-B (ili opći);
• pred-B;

F je varijanta zrelih B-stanica koja ima morfologiju b3-stanica prema FAB-u.

Osim toga, razlikuje se ALL s karakterističnim genetskim abnormalnostima.

• ALL s Philadelphia kromosomom t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• ALL s translokacijom t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• ALL s translokacijom t(12;21) TEL/AM L.

Klasifikacija WHO omogućuje precizniju identifikaciju različitih terapijskih skupina i određivanje prognoze bolesti. Varijante ONLL-a s t(8;21), t(15;17), inv 16 i približno odgovarajuće morfološke varijante prema FAB-u (M2, M3, M4eo) karakteriziraju se relativno povoljnom prognozom tijekom polikemoterapije. Istovremeno, varijante ONLL-a s llq23 MLL-om, sekundarnim ONLL-om, ONLL-om s multilinearnom displazijom karakteriziraju se izuzetno lošom prognozom, unatoč kemoterapiji provedenoj prema suvremenim protokolima.

Kod ALL-a, najmanje povoljna prognoza uočava se u slučajevima ALL-a s Philadelphia kromosomom i infantilne ALL-a t(4;11), koja se javlja u prvoj godini života. Istovremeno, ALL t(12;21) i hiperdiploidne varijante, kod kojih je broj kromosoma u tumorskim stanicama povećan, relativno dobro reagiraju na liječenje.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kako prepoznati leukemiju kod djece?

Dijagnoza se temelji na karakterističnoj kliničkoj slici, anamnestičkim podacima i laboratorijskim pretragama. Ako se sumnja na akutnu leukemiju, potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku s obveznim izračunom broja leukocita. Glavne karakteristike kompletne krvne slike za akutnu leukemiju također će biti znakovi koji ukazuju na depresiju normalne hematopoeze - anemija, trombocitopenija, agranulocitoza (smanjena razina hemoglobina, eritrocita, trombocita i neutrofila). Prilikom izračuna broja leukocita karakteristično je leukemijsko zjapanje - pojava ranih granulocitnih prekursora (blasti, mijeloblasti, promijelociti), koji normalno nisu prisutni u perifernoj krvi, i zrelih segmentiranih neutrofila u odsutnosti kasnih prekursora, koji mogu biti prisutni u leukemoidnoj reakciji (trakasti neutrofili, metamijelociti). Pojava blastnih stanica u leukocitnoj formuli u prisutnosti anemije, trombocitopenije i agranulocitoze čini dijagnozu akutne leukemije očitom već tijekom općeg krvnog testa, međutim, za potvrdu dijagnoze i određivanje vrste akutne leukemije potrebna je biopsija koštane srži.

Pregled koštane srži obično se provodi punkcijskom biopsijom prednjeg ili stražnjeg gornjeg ilijačnog spina. Ponekad se izvodi punkcija gornje trećine sternuma (sternalna punkcija), a kod djece u prvim tjednima života - punkcija petne kosti ili tibijalne kvrge. Time se dobiva tekuća crvena koštana srž, koja se podvrgava morfološkom, citokemijskom, imunološkom i genetskom testiranju kako bi se utvrdio tip akutne leukemije. Prilikom izvođenja biopsije uvijek treba koristiti princip referentnog testiranja (provođenje sličnih analiza u različitim, neovisnim laboratorijima).

Morfološki (citološki) pregled koštane srži je brojanje hematopoetskih stanica (mijelokariocita) standardnim bojenjem. Mijelogram je rezultat ovog brojanja, on prikazuje postotak populacija stanica koštane srži. Kriterij za dijagnozu akutne leukemije je više od 30% leukemijskih (blastnih) stanica (kriterij WHO - više od 20%). Morfološkim pregledom se također određuju strukturne značajke blastnih stanica, što, zajedno s njihovim citokemijskim karakteristikama, čini osnovu RAB klasifikacije leukemije.

Citokemijsko ispitivanje temelji se na detekciji različitih linija diferencijacije blastnih stanica procjenom prisutnosti različitih biokemijskih markera (uglavnom enzima) u njima. Visoka aktivnost mijeloperoksidaze (MPO) specifična je za mijeloidnu, granulocitnu liniju diferencijacije. Limfoblasti i megakarioblasti su uvijek MP O-negativni. Monoblasti mogu biti MPO-pozitivni ili negativni. Reakcija na lipide sa Sudanskom crnom je manje specifična, obično je pozitivna u istim stanicama kao i MPO. U rijetkim slučajevima primjećuju se sudan-pozitivni limfoblasti. Dakle, MPO- i sudan-pozitivne varijante leukemije uključuju M1, M2, M3 i M4 varijante prema FAB-u. Marker monocitne i megakariocitne serije diferencijacije je nespecifična esteraza (alfa-naftil esteraza) inhibirana natrijevim fluoridom, tj. M4, M5 i M7 varijante prema FAB-u mogu se smatrati NE-NaP-pozitivnima. Bojenje glikogena (PAS reakcija) koristi se za diferencijalnu dijagnostiku između ALL i ALL. U limfoblastima se PAS reakcija manifestira kao granule, dok se u stanicama mijeloidnog podrijetla primjećuje difuzno bojenje citoplazme. Postoje i drugi citokemijski testovi, ali ova metoda ne omogućuje određivanje svih vrsta akutne leukemije, koje razlikuje WHO klasifikacija. Njezino glavno područje primjene je mijeloična leukemija. U svakom konkretnom slučaju dijagnoza različitih vrsta akutne leukemije može se postaviti samo na temelju svih istraživačkih metoda (morfoloških, citokemijskih, imunoloških, genetskih).

Imunološko testiranje je od velike važnosti, prije svega, za određivanje ALL varijanti, kao i za diferencijalnu dijagnozu s AML varijantama. Metoda se temelji na određivanju membranskih i citoplazmatskih markera leukemijskih stanica različitih linija diferencijacije i stadija zrelosti pomoću obilježenih monoklonskih antitijela. Skup markera tumorskih stanica određenih ovom metodom naziva se imunofenotip. Posljednjih godina, metoda protočne citometrije postala je najčešće korištena za procjenu rezultata imunofenotipizacije, omogućujući automatsko brojanje broja obilježenih staničnih elemenata i, time, donošenje konačnog zaključka na dan punkcije koštane srži. Međunarodni sustav diferencijacijskih klastera (CD) leukocitnih antigena koristi se za procjenu imunofenotipa blastnih stanica. Za dijagnozu ALL-a važno je odrediti tzv. rane markere prisutne na nediferenciranim limfoblastima (CD34, CD10), te antigene B-staničnih (CD19, CD20, CD22) i T-staničnih (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) linija diferencijacije. Na temelju imunofenotipa može se postaviti konačna dijagnoza ALL varijante u skladu sa suvremenom klasifikacijom. U slučaju ANLL-a potrebno je odrediti antigene krvotvornih matičnih stanica (CD34), mijeloblasta i monoblasta (CD 13, CD33), megakarioblasta (CD61), eritroblasta (glikoforin A) i drugih markera prisutnih na stanicama različitih linija diferencijacije u različitim fazama zrelosti.

Genetsko testiranje obično uključuje traženje najkarakterističnijih i najčešće prisutne genetske abnormalnosti potrebne za postavljanje točne dijagnoze prema klasifikaciji WHO-a. U tu svrhu koristi se molekularno genetsko testiranje, koje se temelji na principu lančane reakcije polimeraze (PCR). Traže se specifične mutacije (kimerni geni). PCR omogućuje ne samo dijagnosticiranje različitih vrsta leukemije, već i procjenu rezultata liječenja, tzv. minimalne rezidualne bolesti (MRD), u situaciji kada u koštanoj srži ostaje populacija blastnih stanica koje se ne mogu razlikovati tijekom morfološkog testiranja. U nekim slučajevima koristi se standardno citogenetsko testiranje (kariotipizacija), koje omogućuje procjenu cijelog skupa kromosoma. Neophodno je za dijagnosticiranje promjena u broju kromosoma, kao i za traženje rijetkih aberacija. Osim toga, koristi se metoda fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) koja omogućuje detekciju kimernih gena s visokom točnošću pomoću DNA sondi, koristeći, na primjer, gotove citološke pripravke koštane srži.

Za otkrivanje oštećenja središnjeg živčanog sustava (neuroleukemija) potrebno je pregledati i cerebrospinalnu tekućinu; za to se izvodi lumbalna punkcija. Određuje se razina proteina i glukoze te se provodi citološki pregled sedimenta (citoza). Otkrivanje 5 ili više blastnih stanica po mikrolitru je dijagnostičko. U prisutnosti karakterističnih neuroloških simptoma i odsutnosti dijagnostičkog broja tumorskih stanica u cerebrospinalnoj tekućini, izvodi se računalna ili magnetska rezonancija glave za dijagnosticiranje neuroleukemije.

Za dijagnosticiranje neuroleukemije potrebno je potražiti pomoć specijalista konzultanata (neurologa i oftalmologa). U tom smislu, pregled fundusa je od temeljne važnosti. Karakteristično je da razlike u boji arterija i vena nestaju. Vene su proširene, vijugave, punokrvne, spor protok krvi u njima nalikuje sipanju pijeska u pješčani sat. Stijenke vena u perifernim dijelovima prekrivene su bjelkastim "rukavom", koji predstavlja paravazalne nakupine blasta. Ponekad se nalaze bjelkasti čvorići okruženi crvenkastim rubom. Često se primjećuje zamućenje mrežnice, širenje granica diska vidnog živca. Ponekad se mogu vidjeti krvarenja i rezultirajuće odljepljenje mrežnice.

Ultrazvučni pregled (UZV) trbušne šupljine i retroperitonealnog prostora provodi se kod svih pacijenata sa sumnjom na akutnu leukemiju. Omogućuje identifikaciju fokalnih leukemijskih lezija parenhimskih organa, povećanih limfnih čvorova i stvaranja kloromova u visceralnom tkivu. Ultrazvuk testisa kod dječaka od velike je važnosti za dijagnosticiranje njihovih lezija, budući da one često mogu postati izvor recidiva u budućnosti.

Rendgenski snimak prsnog koša koristi se za dijagnosticiranje oštećenja pluća i limfoidnih organa medijastinuma.

Akutna leukemija u djece je teška sistemska bolest koja na ovaj ili onaj način utječe na sve organe i sustave tijela. Stoga se za dijagnosticiranje ovih lezija svi pacijenti podvrgavaju biokemijskom testu krvi s obveznim određivanjem rezidualnog dušika (mokraćna kiselina, urea, kreatinin), aktivnosti enzima jetre i gušterače (ALT, AST, g-GTP, alkalna fosfataza, LDH, amilaza), ukupne koncentracije proteina, izravnog i neizravnog bilirubina, elektrolita, pokazatelja akutnog faznog odgovora (C-reaktivni protein, seromukoid). Od primarne važnosti je određivanje pokazatelja razgradnje stanica (koncentracija kalija, mokraćna kiselina, aktivnost LDH), koji mogu ukazivati na prisutnost tako ozbiljne komplikacije kao što je sindrom akutne lize tumora, koji zahtijeva hitno liječenje.

Za utvrđivanje teških sistemskih poremećaja procjenjuje se i stanje srčanog mišića (elektrokardiografija, ehokardiografija), hemostaznog sustava (koagulogram) i mokraćnog sustava (opća analiza urina). Provode se studije razine imunoglobulina u serumu, serološki testovi za niz infekcija povezanih s transfuzijom (HIV, sifilis, hepatitis, SMU), kao i oportunističke infekcije (mikoplazma, klamidija, herpes virusi, vodene kozice, Epstein-Barr).

Diferencijalna dijagnostika

Diferencijalna dijagnostika provodi se, prije svega, s takozvanim leukemoidnim reakcijama, kod kojih se javljaju promjene u općoj krvnoj slici (otkrivaju se prekursorske stanice, atipični leukociti, anemija), a mogu se pojaviti i hepatosplenomegalija, limfadenopatija. Ove promjene su reaktivne manifestacije bolesti (najčešće infektivnog procesa).

Infektivna mononukleoza je bolest uzrokovana Epstein-Barr virusom. Karakteriziraju je vrućica, hepatosplenomegalija, generalizirana limfadenopatija, atipične mononuklearne stanice u općoj krvnoj slici, anemija i trombocitopenija.

Generalizirani citomegalovirus i druge infekcije uzrokovane oportunističkim patogenima mogu se pojaviti sa sličnim simptomima, što je posebno tipično za malu djecu. Kod starije djece često se mora napraviti diferencijalna dijagnoza s tuberkulozom.

U teškim septičkim procesima, u općoj krvnoj analizi mogu se pojaviti anemija, trombocitopenija, leukocitoza s pojavom prekursorskih stanica, sve do blasta.

Kod niza sistemskih bolesti vezivnog tkiva, prvenstveno sistemskog eritemskog lupusa i panikulitisa, pancitopenija se može pojaviti u kombinaciji s vrućicom, hepatosplenomegalijom i hemoragičnim osipom.

Druge sistemske bolesti krvi su aplastična anemija, kronična mijeloična leukemija u fazi blastne krize itd. Pancitopenija može pratiti tešku megaloblastnu anemiju uzrokovanu nedostatkom B12 i folata. Slične manifestacije hemoragijskog sindroma i trombocitopenije javljaju se i kod idiopatske trombocitopenične purpure, ponekad zajedno s posthemoragičnom anemijom i limfadenopatijom (reaktivnog infektivnog podrijetla). Pancitopenija može pratiti tijek aplastične krize, a anemija i leukocitoza s pojavom ranih prekursora - tijek hemolitičke krize kod različitih hemolitičkih anemija.

Pancitopenija s detekcijom blastnih stanica u koštanoj srži može se pojaviti kod metastaza solidnih tumora.

Posebnost reaktivnih promjena u općoj krvnoj slici je odsutnost leukemijskog jaza karakterističnog za akutnu leukemiju, prekursorske stanice imaju morfologiju drugačiju od tumorske. Detaljna anamneza, imenovanje dodatnih, prvenstveno seroloških studija, može biti dobra pomoć u provođenju diferencijalne dijagnoze. U svim sumnjivim slučajevima preporučuje se provođenje punkcijske biopsije koštane srži. Treba imati na umu da otkrivanje zarazne bolesti ne isključuje dijagnozu akutne leukemije, već naprotiv, može biti jedan od simptoma koji omogućuju sumnju na nju.

Dijagnoza leukemije kod djeteta

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Liječenje leukemije kod djece

Liječenje akutne leukemije u djece treba provoditi samo u specijaliziranoj bolnici, gdje postoje potrebne tehničke mogućnosti: laboratorijska oprema, jedinica intenzivne njege ili odjel, oprema za transfuziju krvi, obučeno i kvalificirano osoblje.

Osnova liječenja akutne leukemije u djece je polikemoterapija, koja je, kao i u slučajevima liječenja drugih onkoloških bolesti, propisana protokolom liječenja. Protokol je skup pravila koji odražava vrijeme, doze, način i uvjete primjene određenog kemoterapijskog lijeka, definira popis obveznih studija i za primarnu dijagnostiku i za procjenu učinkovitosti terapije, praćenje tzv. minimalne rezidualne bolesti. Protokol također definira vrijeme i uvjete dispanzerskog promatranja. Ovisno o učestalosti pojave određenog oblika onkološke bolesti u populaciji, postoje međunarodni i nacionalni protokoli koji objedinjuju cijele mreže hematoloških klinika. Jedna od tih klinika preuzima odgovornost za istraživački centar za određeni nozološki oblik onkološke bolesti i bavi se prikupljanjem, znanstvenom i statističkom obradom informacija o liječenju svakog pojedinog pacijenta, pruža savjetodavnu pomoć, referentnu reviziju dijagnostičkih testova, razvija ažuriranje protokola na temelju stečenog empirijskog iskustva i suvremenih temeljnih dostignuća. Druga važna funkcija istraživačkog centra je randomizacija pacijenata. Pacijenti sa sličnom dijagnozom i kliničkim statusom primaju različite tretmane u različitim fazama terapije. Rezultati liječenja dobivenih skupina uspoređuju se, a dobiveni podaci koriste se za poboljšanje protokola.

Suvremeni pristup uključuje specifično liječenje različitih varijanti akutne leukemije u djece, dijeleći ih prema nizu znakova u različite terapijske skupine u skladu s čimbenicima rizika. Različite klinike koriste različite protokole za liječenje različitih oblika akutne leukemije. Kombinacije kemoterapijskih lijekova, doze i načini njihove primjene razlikuju se. U različitim fazama terapije ALL-a obično se koriste glukokortikoidi (prednizolon, deksametazon, metilprednizolon), alkaloidi (vinkristin), antraciklini (daunorubicin), enzimi (beta-asparaginaza), antimetaboliti (metotreksat, merkaptopurin, tiogvanin, citarabin), alkilirajući agensi (ciklofosfamid, ifosfamid) itd. Za liječenje AML-a uglavnom se koriste antraciklini (daunorubicin, idarubicin, mitoksantron), antimetaboliti (citarabin, purinetol), alkaloidi (etopozid) itd.

Klasični principi polikemoterapije za akutnu leukemiju u djece su provedba postupne terapije: indukcija remisije, konsolidacija, terapija održavanja, prevencija ili liječenje komplikacija (na primjer, neuroleukemija).

Glavni cilj indukcije je postizanje kliničke i hematološke remisije - nestanak kliničkih simptoma bolesti i blastnih stanica iz koštane srži (manje od 5% u mijelogramu).

Sljedeća faza je konsolidacija, tijekom koje se obično koriste druge kombinacije kemoterapijskih lijekova, usmjerene na suzbijanje minimalnih manifestacija bolesti (rezidualna tumorska masa u koštanoj srži, koja se ne može otkriti rutinskim citološkim pregledom i zahtijeva korištenje molekularno-genetskih metoda). Nestanak minimalne rezidualne bolesti karakterizira molekularnu remisiju.

Terapija održavanja uključuje dugotrajnu upotrebu niskih doza kemoterapijskih lijekova koji se koriste za sprječavanje ranih recidiva bolesti. Trenutno se terapija održavanja ne koristi za sve vrste akutne leukemije.

Liječenje neuroleukemije je težak zadatak, budući da kemoterapijski lijekovi, kada se primjenjuju oralno ili parenteralno, slabo prodiru u krvno-moždanu barijeru. Kod pacijenata bez oštećenja središnjeg živčanog sustava potrebno je provoditi profilaksu neuroleukemije, koja se sastoji od redovite intratekalne primjene kemoterapijskih lijekova tijekom lumbalnih punkcija i profilaktičkog kranijalnog zračenja. Intratekalna primjena kemoterapijskih lijekova nakon čega slijedi zračenje također se koristi za liječenje neuroleukemije. Međutim, u ovom slučaju ugrađuje se poseban Ommaya spremnik koji omogućuje veću učestalost primjene kemoterapijskih lijekova u središnji živčani sustav (izravno u ventrikule mozga).

Posljednjih godina posebna se pozornost posvećuje uključivanju alternativnih lijekova, poput diferencijacijskih sredstava i monoklonskih antitijela, u protokole liječenja uz kemoterapiju. Za liječenje akutne promijelocitne leukemije [APML 1(15;17)], uz kemoterapiju, koristi se derivat vitamina A, tretinoin (ATRA). Nema citostatski učinak, tj. ne ubija tumorske stanice, već im omogućuje sazrijevanje, diferencijaciju i potom apoptozu, kao i sve netumorske stanice u tijelu. Primjena tretinoina u liječenju APML 1(15;17) omogućila je postizanje neviđeno visoke stope preživljavanja mijeloične leukemije - 85% u ovoj skupini pacijenata.

Osim toga, monoklonska anti-CD20 antitijela (rituksimab) trenutno se koriste za liječenje B-ALL zrelih stanica, omogućujući fiksiranje tumorskih stanica kako bi se pojačao učinak kemoterapijskih lijekova na njih. U fazi kliničkog ispitivanja razvijaju se i drugi agensi za diferencijaciju - inhibitori tirozin kinaze (imatinib mesilat), inhibitori histonske acetilaze (depakin), monoklonska antitijela - anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleukini i mnogi drugi.

Jedno od glavnih područja razvoja terapijskih protokola je razvoj metoda za procjenu tzv. minimalne rezidualne bolesti (MRB) - stanja u kojem ostaje mala populacija tumorskih stanica, neotkrivena svjetlosnom mikroskopijom. U toj situaciji, prisutnost blasta može se utvrditi samo molekularnim metodama. Upravo je na suzbijanje MRB-a usmjerena sva terapija nakon završetka prve faze - indukcije remisije. Standardizacija metoda procjene MRB-a omogućuje novu identifikaciju rizičnih skupina pacijenata već u sljedećim fazama polikemoterapije i učinkovitiju prevenciju recidiva bolesti.

Alogena transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) (koštana srž, periferne krvne matične stanice, krv iz pupkovine) koristi se za liječenje niza varijanti akutne leukemije, uglavnom recidiva i primarnih pacijenata iz visokorizičnih skupina. Indikacije i značajke HSCT metode također se u svakom konkretnom slučaju određuju protokolom liječenja i ovise o varijanti akutne leukemije, rizičnoj skupini, dostupnosti srodnog donora i stupnju histokompatibilnosti transplantata. Glavni princip djelovanja je mijeloablacija (radikalno uklanjanje koštane srži primatelja koja sadrži tumorske stanice), kao i aktivacija antitumorskog imuniteta na temelju fenomena "graft-versus-leukemija".

Kako se leukemija liječi kod djece?

Prognoza leukemije kod djece

Akutna leukemija u djece, kao i druge onkološke bolesti, bez specifičnog liječenja dovodi do smrtnog ishoda u 100% slučajeva. Procjenjujući rezultate moderne terapije, govore o petogodišnjoj stopi preživljavanja, koja može biti opća (isključujući pojavu relapsa) i bez događaja (uzimajući u obzir slučajeve razvoja relapsa). Glavni čimbenik koji određuje ove pokazatelje je biologija tumora, prvenstveno njegova genetska varijanta, kao i morfološke, imunološke varijante, kao što je gore spomenuto. Određenu ulogu igra i klinički status pacijenta u vrijeme dijagnoze. U ovom slučaju, važna je količina leukocitoze u perifernoj krvi, prisutnost ili odsutnost neuroleukemije i dob pacijenta. Za opću skupinu pacijenata s ALL, preživljavanje bez događaja je 70%, za pacijente s ONLL - 50%.

Ambulantno promatranje i preporuke određuju se u svakom konkretnom slučaju protokolom liječenja i ovise o vrsti akutne leukemije i rizičnoj skupini. Ambulantno promatranje mora se provoditi u specijaliziranom hematološkom centru. Njegova glavna načela: potvrda remisije bolesti, redoviti pregledi, opća krvna slika i, ako je indicirano, praćenje minimalne rezidualne bolesti, funkcija unutarnjih organa i stanja središnjeg živčanog sustava.

Pacijenti koji su podvrgnuti HSCT-u podliježu posebnom praćenju. Kod ovih pacijenata potrebno je pratiti stanje transplantata (testiranje na kimerizam - prisutnost molekularnih markera hematopoetskog sustava donora), pratiti tzv. bolest "graft versus host" i procjeniti infektivni status (prvenstveno redoviti probir na niz virusnih infekcija).