Liječenje glomerulonefritisa

Liječenje glomerulonefritisa ima sljedeće ciljeve:

• procijeniti kolika je aktivnost i vjerojatnost progresije nefritisa te opravdavaju li one rizik korištenja određenih terapijskih intervencija;
• postići preokretanje oštećenja bubrega (idealno, potpuni oporavak);
• zaustaviti napredovanje nefritisa ili barem usporiti brzinu porasta bubrežne insuficijencije.

Etiološko liječenje glomerulonefritisa

Preokret oštećenja bubrega može se postići prvenstveno etiološkim pristupom liječenju, ali takvo liječenje glomerulonefritisa moguće je samo kod nekoliko pacijenata. Etiološko liječenje je primjena antibiotika za poststreptokokni nefritis i nefritis povezan sa subakutnim infektivnim endokarditisom; antivirusni lijekovi za glomerulonefritis povezan s virusom; specifično liječenje sifilitičkog i malarijskog, paratuberkuloznog nefritisa s oslobađanjem od imunoloških kompleksa i potpunim izlječenjem; uklanjanje tumora kod paraneoplastičnog nefrotskog sindroma; prekid uzimanja odgovarajućeg lijeka koji je uzrokovao lijekom izazvani nefritis; trajna apstinencija kod alkoholnog nefritisa, isključivanje alergenih čimbenika kod atopijskog nefritisa.

Mogućnost obrnutog razvoja uz pravovremeno uklanjanje etiološkog faktora sasvim je stvarna, što dokazuju naša opažanja pacijenata s nefritisom uzrokovanim subakutnim infektivnim endokarditisom, paraneoplastičnim nefritisom, paratuberkuloznim IgA nefritisom itd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patogenetsko liječenje glomerulonefritisa

Patogenetsko liječenje glomerulonefritisa, usmjereno na određene karike patogeneze: imunološke procese, upalu, intravaskularnu koagulaciju, može dovesti do obrnutog razvoja glomerulonefritisa, zaustaviti ili usporiti njegovo napredovanje. Do određene mjere, antihipertenzivna terapija, a u nekim slučajevima i diuretička terapija, također su povezane s patogenetskim liječenjem.

Većina sredstava patogenetskog liječenja nefritisa ( glukokortikoidi, citostatici, uključujući selektivne, heparin, plazmafereza) imaju širok raspon djelovanja, ometaju homeostatske procese, često uzrokuju teške komplikacije, što im omogućuje da se nazovu metodama "aktivne" ili "agresivne" terapije nefritisa. Propisivanje aktivne terapije indicirano je u onim fazama nefritisa kada je uloga imunološko-upalnih procesa ili procesa intravaskularne koagulacije u progresiji bolesti očita.

Sveobuhvatna procjena kliničkih manifestacija i morfološke slike bolesti optimalan je pristup određivanju stupnja aktivnosti procesa i težine nefroskleroze.

Liječenje glomerulonefritisa je sljedeće:

• u slučaju visoke aktivnosti glomerulonefritisa, posebno glomerulonefritisa s nefrotskim sindromom, imunosupresivna terapija je neophodna. Samo u prisutnosti kontraindikacija za aktivnu terapiju ili nemogućnosti njezine provedbe iz nekog razloga simptomatsko liječenje je ograničeno, kao i propisivanje ACE inhibitora i statina;
• u slučaju novonastalog nefrotskog sindroma, posebno bez hematurije i hipertenzije, indicirano je liječenje glomerulonefritisa glukokortikoidima. Kod sljedećih recidiva liječenje započinje glukokortikoidima (ako je prva epizoda liječenja glukokortikoidima bila učinkovita), zatim se propisuju citostatici ili ciklosporin;
• kod progresivnih oblika nefritisa (s brzim porastom razine kreatinina) propisuju se velike doze glukokortikoida i citostatika oralno i/ili u obliku pulseva;
• kod latentnog nefritisa s proteinurijom > 1 g/dan indicirani su ACE inhibitori;
• Ne postoji jedinstvena taktika za hematurične oblike (vidi „Liječenje IgA nefropatije“).

Trenutno se za liječenje nefritisa koriste sljedeće skupine lijekova: glukokortikoidi, citostatici, ACE inhibitori, antikoagulansi, antitrombocitni lijekovi, lijekovi za snižavanje lipida; u nekim situacijama, metoda "mehaničke" imunosupresije - plazmafereza - je od velike važnosti.

Glukokortikoidi i liječenje glomerulonefritisa

Glukokortikoidi su već nekoliko desetljeća jedno od glavnih sredstava patogenetske terapije nefritisa.

Mehanizmi djelovanja

Glukokortikoidi imaju i protuupalne i imunosupresivne učinke, ometajući, s jedne strane, funkciju svih upalnih stanica i stvaranje humoralnih upalnih čimbenika, a s druge strane, imunološki odgovor, više stanični nego humoralni.

Glavni mehanizmi djelovanja glukokortikoida koji dovode do supresije upalne reakcije i imunološkog odgovora su:

• preraspodjelu upalnih stanica i imunološkog sustava iz krvotoka u druge organe imunološkog sustava, što smanjuje njihov protok do mjesta upale i time inhibira razvoj upalne reakcije;
• supresija proizvodnje mnogih medijatora uključenih u provedbu i trajnost imunološkog odgovora i upale (citokini, metaboliti arahidonske kiseline, aktivni kisikovi radikali, proteolitički enzimi itd.), kao i smanjenje osjetljivosti upalnih i imunoloških stanica na ove medijatore (supresija sinteze membranskih receptora za citokine, povećana proizvodnja antagonista receptora itd.).

Učinak na upalni odgovor

Glukokortikoidi ometaju sve faze upalnog odgovora. Stupanj protuupalnog djelovanja glukokortikoida povezan je s njihovom koncentracijom na mjestima upale, stoga ovisi o dozi i načinu primjene.

Glukokortikoidi narušavaju adheziju neutrofila na kapilarni endotel, inhibiraju priljev makrofaga, utječu na njihovu funkciju, blokiraju oslobađanje citokina (IL-1, IL-6, TNF-a, itd.), a također potiskuju proizvodnju određenih proteolitičkih enzima makrofagima (kolagenaza, elastaza, aktivator plazminogena); istovremeno, glukokortikoidi inhibiraju antitumorsku i antimikrobnu aktivnost makrofaga.

Osim toga, kada se primjenjuju intravenski u visokim dozama, glukokortikoidi mijenjaju kemijsku strukturu glomerularne bazalne membrane, što rezultira smanjenjem proteinurije.

Utjecaj na imunološki odgovor

U ljudi glukokortikoidi uzrokuju prolaznu limfopeniju, potiskuju prezentaciju antigena T stanicama od strane makrofaga i aktivaciju T limfocita (zbog smanjenja proizvodnje IL-2) - pomagačkih, supresorskih i citotoksičnih subpopulacija.

Za razliku od T stanica, B stanice su manje osjetljive na glukokortikoide. Učinak glukokortikoida na proizvodnju antitijela ovisi o dozi: niske doze ne utječu na nju, dok visoke doze mogu smanjiti razinu imunoglobulina (zbog supresije aktivnosti T pomoćnih stanica).

Kada se primjenjuju intravenozno u visokim dozama, glukokortikoidi imaju izraženiji učinak na T stanice: supresiju proizvodnje niza citokina koji povećavaju propusnost glomerularne bazalne membrane; smanjenje vaskularne propusnosti uzrokovane imunološkim kompleksima.

S kliničkog gledišta, važno je zapamtiti da su niže doze glukokortikoida potrebne za suzbijanje migracije leukocita na mjesta upale i staničnog imunološkog odgovora, dok su veće doze glukokortikoida potrebne za suzbijanje funkcionalne aktivnosti leukocita i humoralnog imuniteta.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Indikacije za primjenu glukokortikoida kod nefritisa

Opće indikacije za primjenu glukokortikoida za nefritis su:

• izražena aktivnost bubrežnog procesa;
• prisutnost nefrotskog sindroma bez izražene hipertenzije i hematurije (morfološki - minimalne promjene u glomerulima, mezangioproliferativni i membranozni nefritis).

Liječenje je manje obećavajuće kod fokalne segmentalne glomeruloskleroze, mezangiokapilarnog glomerulonefritisa i difuzne glomeruloskleroze koja je posljedica bilo koje varijante glomerulonefritisa.

Specifične indikacije za pojedine kliničke i morfološke varijante glomerulonefritisa bit će razmotrene u nastavku.

Metode (sheme) glukokortikoidne terapije za nefritis

Postoje različiti načini (modi) korištenja glukokortikoida kod glomerulonefritisa. Za postizanje učinkovitih koncentracija glukokortikoida u područjima imunološke upale i edema u bubrežnom tkivu, gdje je protok krvi značajno smanjen, učinkovita su 2 načina primjene glukokortikoida - dugotrajna dnevna primjena visokih i umjereno visokih doza glukokortikoida (prednizolon) oralno i intravenska primjena ultravisokih doza (tzv. pulsevi) glukokortikoida (metilprednizolon ili prednizolon).

Uzimanje visokih doza prednizolona oralno svaki dan

Ovisno o težini glomerulonefritisa, visoke doze prednizolona [1-2 mg/kg/dan) tijekom 1-2 mjeseca] mogu se davati oralno u 2-3 doze (glavni dio ujutro) ili jednom ujutro. U prvom slučaju, frakcijskom primjenom prednizolona postiže se bolja kontrola bubrežne upale, ali se neposredne nuspojave razvijaju češće i izraženije su. Stoga neki autori preporučuju prelazak pacijenta s frakcijske na jednokratnu primjenu pri prvoj prilici (klinički znakovi poboljšanja). Zatim se, nakon postizanja pozitivnog učinka, dnevna doza polako smanjuje na minimalnu moguću dozu održavanja.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Uzimanje visokih doza prednizolona svaki drugi dan

Kada se glukokortikoidi uzimaju svaki drugi dan, funkcija hipotalamičko-hipofizno-adrenalnog sustava je potisnuta u mnogo manjoj mjeri nego kada se uzimaju svakodnevno. U tom slučaju, doza prednizolona koju pacijent uzima svaki drugi dan jednom ujutro jednaka je dvostrukoj dnevnoj dozi dnevnog unosa. Ova se metoda najčešće koristi u pedijatrijskoj praksi, rjeđe kod odraslih. Učinkovitost je blizu općeprihvaćenoj shemi, ali nuspojave se opažaju rjeđe, a usporavanje rasta se ne opaža kod djece. Takav izmjenični režim posebno je indiciran za terapiju održavanja.

Pulsna terapija metilprednizolonom

Kako bi se brzo postigle vrlo visoke koncentracije glukokortikoida u plazmi, intravenski pulsevi metilprednizolona već se dugi niz godina koriste za liječenje kriza odbacivanja bubrežnog alografta. Stope komplikacija općenito su niske. Sličan pristup koristi se za liječenje brzo progresivnog polumjesečastog glomerulonefritisa i drugih teških oblika glomerulonefritisa sa ili bez stvaranja polumjeseca (npr. difuzni proliferativni glomerulonefritis u bolesnika sa sistemskim eritematoznim lupusom). Postupak uključuje intravenoznu infuziju kap po kap 0,5-1,5 g metilprednizolona (ili prednizolona, koji je u ovoj situaciji nešto manje učinkovit) tijekom 20-40 minuta, što se ponavlja još dva puta sljedećih dana kako bi se postigla ukupna doza od 3-4 g. S gotovo 30 godina iskustva u korištenju ove metode primjene glukokortikoida (od 1977.), smatramo je relativno sigurnom metodom za brzo postizanje kontrole nad teškom glomerularnom upalom. Metoda je kontraindicirana kod bolesnika s teškom hipertenzijom, kao i miokarditisom ili teškom kardiomiopatijom.

Potporna terapija

Nakon liječenja visokim dozama (obično tijekom 2 mjeseca), doza se smanjuje (obično tijekom istog razdoblja, a sporije u slučaju sistemskih bolesti) na dozu održavanja (10-20 mg/dan). Trajanje terapije održavanja određuje se empirijski, obično 2 mjeseca, ponekad (osobito u slučaju glomerulonefritisa povezanog sa sistemskim bolestima) potrebna je dulja terapija održavanja, čak i nekoliko godina, dok uzimanje lijeka svaki drugi dan uzrokuje manje nuspojava od svakodnevne terapije glukokortikoidima, uključujući i kada je doza glukokortikoida za izmjeničnu terapiju 2-3 puta veća nego kod svakodnevne primjene. U tom smislu, najboljom taktikom terapije održavanja glukokortikoidima smatra se smanjenje dnevne doze na najnižu moguću razinu, a zatim prijelaz na izmjenični režim primjenom dvostruke doze dnevne primjene.

Ako su potrebne neprihvatljivo visoke doze glukokortikoida za suzbijanje aktivnosti glomerulonefritisa ili održavanje normalne bubrežne funkcije, ako se nuspojave terapije glukokortikoidima brzo pojave, preporučljivo je propisati citostatike. To omogućuje korištenje manjih doza glukokortikoida i time smanjenje rizika od nuspojava.

Nuspojave glukokortikoida

Nuspojave glukokortikoida mogu se pojaviti brzo (euforija, depresija, nesanica, povećan apetit, kortikosteroidna psihoza, zadržavanje tekućine, smanjena tolerancija glukoze) i neko vrijeme nakon početka liječenja (pretilost, miopatija, strije, atrofija kože, hirzutizam, katarakta, usporavanje rasta, steroidni dijabetes, osteoporoza, aseptična nekroza i prijelomi kostiju, akne i oportunističke infekcije). Prve nestaju nakon prekida terapije glukokortikoidima, druge mogu trajati dugo vremena.

Nagli prekid uzimanja glukokortikoida nakon dugotrajne upotrebe dovodi do po život opasne adrenalne krize. Znakovi nadolazeće adrenalne krize uključuju malaksalost, vrućicu, bolove u mišićima i glavobolju, znojenje i hipotenziju s toplim ekstremitetima zbog širenja perifernih žila.

Citostatski (citotoksični) lijekovi i liječenje glomerulonefritisa

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Alkilirajući agensi (ciklofosfamid i klorbutin)

Ciklofosfamid (CFA) i klorbutin su alkilirajući spojevi koji se, kada se uzimaju oralno, apsorbiraju u crijevima, a zatim se u jetri pretvaraju u aktivne metabolite. Glavni mehanizam djelovanja ovih metabolita je umrežavanje nukleinskih kiselina, što remeti proces transkripcijskih informacija potrebnih za sintezu proteina i, shodno tome, diobu stanica.

[ 26 ], [ 27 ]

Ciklofosfamid

Poluvrijeme eliminacije ciklofosfamida je 6 sati, a produljuje se istodobnom primjenom alopurinola. U vrlo visokim dozama, ciklofosfamid potiskuje diobu svih stanica u tijelu, pri čemu su učinci supresije koštane srži klinički najvažniji. Kada se uzima oralno u dozama koje smanjuju broj bijelih krvnih stanica na 3000 stanica/µl (broj neutrofila 1500 stanica/µl), imunološki odgovor na nove antigene (posredovan i T i B stanicama) je potisnut. U tim dozama, ciklofosfamid ima manji učinak na upalu, može potisnuti proliferaciju fibroblasta i time razvoj fibroze, ali njegov glavni učinak je supresija imunološkog sustava.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Oralno uzimanje ciklofosfamida

Ciklofosfamid se obično uzima oralno u dozi od 2-2,5 mg/(kg x dan). Kod teškog oštećenja bubrega (kao što je brzo progresivni glomerulonefritis) kod sistemskog vaskulitisa, može se započeti s dozom od 3,5-4 mg/kg x dan. Očekuje se smanjenje broja leukocita u perifernoj krvi na približno 3500 stanica/μl (ali ne manje od 3000 stanica/μl), dok bi sadržaj neutrofila trebao biti 1000-1500 stanica/μl. Broj leukocita se smanjuje tijekom nekoliko dana ili tjedana. Tijekom ovog razdoblja indukcije imunosupresije vrlo je važno provjeravati broj leukocita u perifernoj krvi barem svaki drugi dan, tako da ako se broj leukocita smanji ispod dopuštene razine, doza lijeka se može smanjiti ili ukinuti.

Od trenutka kada se razina leukocita stabilizira, njihov sadržaj treba pratiti barem jednom svaka 2 tjedna. S vremenom se doza ciklofosfamida potrebna za održavanje leukocita na odgovarajućoj razini mora smanjiti. Ako se prednizolon (koji štiti koštanu srž od supresije) propisuje istodobno s ciklofosfamidom, tada se kada se smanji doza prednizolona, mora smanjiti i doza ciklofosfamida.

Nuspojave liječenja ciklofosfamidom

Nuspojave tijekom liječenja ciklofosfamidom mogu biti kratkotrajne, nestaju nakon prekida liječenja (mučnina, povraćanje, proljev, alopecija i infekcije koje se razvijaju tijekom razdoblja leukopenije), i dugotrajne (zatajenje gonada s mogućnošću naknadne neplodnosti, na što treba upozoriti pacijente; hemoragični cistitis, teratogeni učinak, tumori i kronične infekcije). Kod kumulativne doze do 200 mg/kg vjerojatnost teških nuspojava je niska, ali značajno raste s kumulativnom dozom iznad 700 mg/kg. U tom smislu, prilikom odlučivanja o dugotrajnom liječenju ciklofosfamidom, pacijente (osobito mlade muškarce) treba obavijestiti o mogućim komplikacijama. Kod vrlo visokih doza može se razviti sindrom neodgovarajućeg lučenja ADH.

Intravenska pulsna terapija ciklofosfamidom

Grupa nefrologa na čelu s J. Balowom i A. Steinbergom (Nacionalni institut za zdravlje, SAD) predložila je početkom 1980-ih "pulsnu terapiju" ciklofosfamidom za liječenje pacijenata s lupusnim glomerulonefritisom. Trenutno se smatra vrlo učinkovitom i istovremeno ima manje nuspojava od konvencionalnog oralnog ciklofosfamida. Korištene su doze od 0,5-2,0 g/m2 tjelesne površine ^, što je uzrokovalo pad razine leukocita na maksimalno 2000-3000 stanica/μl, što se događa između 8. i 12. dana, zatim se leukociti vraćaju u normalu otprilike u 3. tjednu. Pulsovi su korišteni svaka 3 mjeseca, trajanje liječenja bilo je 2 godine ili više. Utvrđeno je da je učestalost komplikacija od strane mokraćnog mjehura s ovim režimom (1 puls u 3 mjeseca) značajno smanjena. To je vjerojatno zbog činjenice da je trajanje kontakta toksičnih metabolita ciklofosfamida sa stijenkom mjehura smanjeno na približno 36 sati svaka 3 mjeseca, a ukupna doza lijeka tijekom ta 3 mjeseca također je smanjena. Infekcije, i teške i manje teške (npr. herpes zoster), i dalje su se opažale, posebno tijekom razdoblja maksimalnog pada broja bijelih krvnih stanica. Amenoreja je ostala ozbiljan problem, iako je njezina incidencija donekle smanjena (45% umjesto 71%, što se opaža kod dugotrajne oralne terapije).

U sljedećim godinama, naš centar i nekoliko drugih centara predložili su nove načine korištenja ciklofosfamida, posebno povećanje pulsa na jednom mjesečno u početnoj fazi terapije lupusa i kroničnog idiopatskog glomerulonefritisa. Učinkovitost liječenja može se procijeniti najranije nakon 6 mjeseci. Ako postoje znakovi poboljšanja, liječenje glomerulonefritisa treba nastaviti još 3 mjeseca; nakon toga, ako je potrebno nastaviti liječenje, intervale između pulseva treba povećati na 2-3 mjeseca. Rizik od razvoja nuspojava ovisi o ukupnoj dozi lijeka.

Prilikom primjene pulsne terapije ciklofosfamidom moraju biti ispunjeni sljedeći uvjeti:

• Kako bi se spriječila teška supresija koštane srži, doza lijeka treba odgovarati razini SCF-a, budući da se metaboliti ciklofosfamida izlučuju putem bubrega (lijek se primjenjuje intravenski u 150-200 ml izotonične otopine natrijevog klorida tijekom 30-60 minuta):
  • s normalnim CF - 15 mg/kg tjelesne težine pacijenta (ili približno 0,6-0,75 g/m2 ^tjelesne površine);
  • s CF-om manjim od 30 ml/min - 10 mg/kg (ili oko 0,5 g/m2 ⁾.
• Strogo praćenje razine leukocita potrebno je 10. i 14. dana nakon pulsne terapije: ako razina leukocita padne na <2000 stanica/μl, smanjite sljedeću dozu za 25%; ako je razina leukocita >4000 stanica/μl, povećajte sljedeću dozu ciklofosfamida za 25% (do 1 g/m2 ⁾;
• Za sprječavanje mučnine i povraćanja preporučuju se antagonisti serotoninskih receptora: cerucal 10 mg 3 puta dnevno, ondansetron 4-8 mg oralno 3-4 puta svaka 4 sata (kao alternativa - navoban ili latran); može se kombinirati s jednom dozom od 10 mg deksametazona oralno;
• za sprječavanje toksičnog učinka metabolita ciklofosfamida na sluznicu mjehura: poticanje čestog mokrenja (povećan unos tekućine) i uzimanje mesne, koja veže toksične metabolite u mjehuru (4 puta svaka 3 sata, ukupna doza odgovara 80% doze ciklofosfamida).

Korištenjem metoda matematičkog modeliranja identificirane su prognostičke značajke koje omogućuju unaprijed predviđanje osjetljivosti pacijenta na terapiju ultravisokim dozama ciklofosfamida, čime se izbjegava neopravdano propisivanje imunosupresiva. Rezultati analize provedene na 44 pacijenta s glomerulonefritisom pokazuju da:

• liječenje glomerulonefritisa ultravisokim dozama ciklofosfamida zadovoljavajuće podnosi većina (89%) pacijenata s kroničnim glomerulonefritisom;
• do kraja liječenja zabilježen je pozitivan učinak kod gotovo 50% pacijenata koji su prethodno bili otporni na oralnu imunosupresivnu terapiju;
• Dobar dugoročni rezultat može se očekivati u bolesnika s normalnom razinom kreatinina i trajanjem bolesti ne duljim od 2 godine. Točnost prognoze (osobito kod povišene razine kreatinina i trajanja bolesti duljeg od 2 godine) povećava se provođenjem biopsije bubrega: veća učinkovitost može se pretpostaviti za MN, MPGN i MCGN, niža - za fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu i sklerozirajući glomerulonefritis. Međutim, stupanj aktivnosti imunološko-upalnog procesa od odlučujuće je važnosti: za sve morfološke varijante preživljavanje je veće s visokim indeksom morfološke aktivnosti;
• za postizanje učinka (kod pacijenata potencijalno osjetljivih na ciklofosfamid) potrebno je dugotrajno liječenje glomerulonefritisa (najmanje 6,0 g ciklofosfamida tijekom 6 mjeseci ili više). Nedovoljno liječenje značajno pogoršava prognozu, posebno kod povišenih razina kreatinina;
• pozitivan odgovor pacijenta na kraju liječenja (potpuna ili djelomična remisija) pokazatelj je dobre dugoročne prognoze;
• Nedostatak trenutnog odgovora čini dobru prognozu malo vjerojatnom.

Klorbutin

Propisuje se u dozi od 0,1-0,2 mg/kg x dan. Poluvrijeme eliminacije je 1 sat; potpuno se metabolizira. Klorbutin djeluje sporije od ciklofosfamida, a povezana supresija koštane srži razvija se sporije i često je reverzibilna. Nuspojave uključuju gastrointestinalne poremećaje i zatajenje gonada. Manje uobičajene nuspojave uključuju plućnu fibrozu, napadaje, dermatitis i toksično oštećenje jetre. Tumori se razvijaju rjeđe nego kod ciklofosfamida.

Kod mladih muškaraca, ciklofosfamid je poželjniji (manje gonadotoksičan od klorbutina) u dozi <2 mg/(kg x dan); kod žena i starijih muškaraca - klorbutin (jajnici su manje osjetljivi na toksične učinke alkilirajućih lijekova) u dozi od 0,15 mg/(kg x dan).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetaboliti i liječenje glomerulonefritisa

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azatioprin

Azatioprin, analog purinske baze hipoksantina, derivat je 6-merkaptopurina. Metaboliti azatioprina inhibiraju enzime potrebne za sintezu DNA, čime potiskuju svaki imunološki odgovor koji zahtijeva diobu stanica. Azatioprin se uzima u dozi od 1-3 mg/mg/kg/dan, s dozom odabranom na način da se broj bijelih krvnih stanica održi na najmanje 5000 stanica/μl. Glavna nuspojava je supresija koštane srži, posebno neugropenija s razvojem infekcija. Ostale komplikacije uključuju anemiju, trombocitopeniju, hepatitis, dermatitis, stomatitis, alopeciju, gastrointestinalne poremećaje i povećan rizik od tumora, posebno raka kože i limfoma.

Općenito, u usporedbi s ciklofosfamidom, azatioprin djeluje manje aktivno na upalu bubrega, ali uzrokuje manje teških komplikacija. Kod pacijenata sa znakovima zatajenja bubrega, azatioprin se ne preporučuje propisivati zajedno s alopurinolom, koji blokira njegovu inaktivaciju.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selektivni imunosupresivi i liječenje glomerulonefritisa

Ciklosporin A

Ciklosporin A je ciklički polipeptid gljivičnog podrijetla, sintetiziran 1980. godine. Iz tijela se eliminira putem jetre kroz žučne kanale. Učinak ciklosporina A na imunološki odgovor posljedica je supresije ne samo aktivnosti T-pomoćnih stanica u vrijeme prezentacije antigena, već i proizvodnje interleukina-2, proliferacije citotoksičnih T-stanica i neizravno (putem supresije T-stanica) aktivacije B-stanica. Ciklosporin A nema učinka na već razvijeni odgovor antitijelima.

Najveće iskustvo s primjenom ciklosporina A akumulirano je kod transplantacije bubrega. Posljednjih godina koristi se za liječenje nefrotskog sindroma otpornog na steroide, s nižim propisivanim dozama za sprječavanje nefrotoksičnosti nego kod transplantacije bubrega. Prema nekim podacima, za razliku od pacijenata s transplantiranim bubregom, učinkovitost ciklosporina A kod pacijenata s glomerulonefritisom nije tako jasno povezana s koncentracijom lijeka u krvnoj plazmi.

Ciklosporin A može biti alternativni tretman za pacijente s glomerulonefritisom sa steroidno-rezistentnim ili steroidno-ovisnim nefrotskim sindromom. To su uglavnom pacijenti s minimalnim promjenama (lipoidna nefroza) i fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom, u čijoj patogenezi ulogu igra hiperprodukcija limfokina, koju potiskuje ciklosporin A.

Učestalost pozitivnih rezultata liječenja je oko 80% s minimalnim promjenama, a 50% s FSGS-om. U našim opažanjima, liječenje glomerulonefritisa ciklosporinom A bilo je popraćeno remisijom u 20 od 25 pacijenata sa steroidno ovisnim i steroidno-rezistentnim nefrotskim sindromom.

Prije liječenja, biopsija bubrega je obavezna: intersticijska skleroza, tubularna atrofija ili oštećenje krvnih žila sprječavaju primjenu ciklosporina A. U bolesnika starijih od 60 godina, lijek povećava rizik od razvoja tumora.

Početna dnevna doza ciklosporina A za odrasle je 2,5-5 mg/kg, za djecu - 6 mg/kg. Ovisno o morfologiji glomerulonefritisa, smanjenje proteinurije obično se opaža unutar 1-3 mjeseca. Razina ciklosporina A u krvi ne korelira uvijek s učinkovitošću liječenja, ali je korisna za praćenje točnosti unosa lijeka od strane pacijenta i otkrivanje mogućih interakcija ciklosporina A s drugim lijekovima. Praćenje bubrežne funkcije je obavezno: porast kreatinina za 30% u odnosu na početnu razinu zahtijeva smanjenje doze ciklosporina A za 30-50%.

Najozbiljnije nuspojave su nefrotoksičnost, koja je ovisna o dozi i obično reverzibilna, te razvoj arterijske hipertenzije, koja je povezana sa spazmom aferentne glomerularne arteriole.

Druge nuspojave uključuju hipertrihozu i hipertrofiju gingive (azitromicin pomaže kod potonjeg; metronidazol također može pomoći).

Nefrotoksičnost ciklosporina tijekom dugotrajne primjene često je teško klinički procijeniti. Kontinuirana primjena ciklosporina tijekom 12-38 mjeseci prati značajno povećanje tubulointersticijske fibroze, a njezina težina u ponovljenim biopsijama korelira s brojem glomerula sa segmentnom sklerozom u prvoj biopsiji, razinom kreatinina u vrijeme prve biopsije i s dozom ciklosporina većom od 5,5 mg/kg dnevno. Razvoj nefrotoksičnosti možda neće biti klinički uočljiv, budući da ne postoji izravna korelacija između težine strukturnog oštećenja i stanja bubrežne funkcije. Kako bi se spriječila nefrotoksičnost, potreban je adekvatan unos tekućine i isključivanje, koliko je to moguće, drugih nefrotoksičnih lijekova, posebno NSAID-a, budući da kod bolesnika s hipovolemijom blokada proizvodnje prostaglandina može naglo pogoršati protok krvi kroz bubrege.

Nakon prestanka uzimanja ciklosporina A, moguć je recidiv nefrotskog sindroma, a nefrotski sindrom ovisan o steroidima može postati ovisan o ciklosporinu A. Međutim, pacijenti s komplikacijama steroidne terapije prilično dobro podnose ciklosporin A.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takrolimus (FK-506) i mikofenolat mofetil

Trenutno se pokušavaju koristiti novi imunosupresivi u nefrologiji - takrolimus i mikofenolat mofetil.

Takrolimus (FK-506) je inhibitor kalcineurina, sličan mehanizmu djelovanja ciklosporinu A, relativno selektivno suzbija CD4 T-pomoćne stanice; moguće je da nešto jače suzbija oslobađanje citokina; ne može se isključiti inhibitorni učinak na proizvodnju faktora vaskularne permeabilnosti. U jednom eksperimentu, primjena FK-506 spriječila je razvoj autoimunog nefritisa kod štakora.

Takrolimus ima isti spektar brojnih nuspojava kao i ciklosporin A: akutnu i kroničnu nefrotoksičnost, neurotoksičnost, hipertenziju, hiperlipidemiju, povišene razine kalija i mokraćne kiseline.

Mikofenolat mofetil, derivat mikofenolne kiseline, inhibitor je inozin monofosfat dehidrogenaze koji smanjuje gvanidin nukleotide u stanicama, selektivno inhibira proliferaciju T i B limfocita, proizvodnju antitijela i stvaranje citotoksičnih T limfocita. Osim toga, inhibira glikozilaciju adhezijskih molekula, što može utjecati na priljev limfocita u mjesta upale u odbačenim transplantatima. Primarno se koristi u transplantologiji. Suzbija proliferaciju štakorskih i ljudskih mezangijskih stanica u kulturi tkiva bez razvoja stanične nekroze ili apoptoze.

Mikofenolat mofetil uzrokuje niz ozbiljnih gastrointestinalnih nuspojava: mučninu, povraćanje, proljev, što zahtijeva smanjenje doze lijeka ili čak prekid liječenja glomerulonefritisa. Leukopenija se razvija istom učestalošću kao i kod propisivanja azatioprina. Povećava se rizik od oportunističkih infekcija.

Novi oblik lijeka (Mayfortic), koji je topljiv samo u crijevima, uzrokuje manje gastrointestinalnih nuspojava i otvara put široj upotrebi ovog lijeka.

Klinička opažanja glomerulonefritisa još su uvijek malobrojna. Tako su F. Schweda i sur. (1997.) postigli remisiju tijekom liječenja takrolimusom mlade žene s minimalnim promjenama u glomerulima i NS, otporne na glukokortikoide i ciklosporin A, tijekom 20 mjeseci bez vidljivih nuspojava. M. Choi i sur. (1997.) koristili su mikofenolat mofetil za liječenje 8 pacijenata sa steroidno- ili ciklosporin A-ovisnim nefrotskim sindromom (s različitom morfološkom osnovom) - stanje se poboljšalo kod 6 pacijenata. Najveće iskustvo dobiveno je u kontroliranim ispitivanjima kod pacijenata s difuznim proliferativnim lupusnim nefritisom, gdje je mikofenolat mofetil korišten kao supresivna [Chan, 2000.] ili održavajuća [Contreras, 2004.] terapija. Glavni zaključak ovih studija je da je mikofenolat mofetil jednako učinkovit kao ciklofosfamid u izazivanju remisije nefritisa, ali povećava preživljavanje pacijenata zbog manjeg broja septičkih komplikacija.

Kombinirani režimi liječenja glomerulonefritisa

Među kombiniranim režimima liječenja, najčešći režimi liječenja su glukokortikoidi s citostaticima i tzv. 4-komponentni.

Glukokortikoidi u kombinaciji s raznim citostaticima mogu se primjenjivati oralno, kao i parenteralno. Na primjer, primjenjuje se pulsna terapija metilprednizolonom, nakon čega slijedi oralna primjena prednizolona i citostatika, pulsna terapija ciklofosfamidom i metilprednizolonom. Koriste se sljedeći kombinirani režimi pulsne terapije: 1. dana intravenski se primjenjuje 800-1200 mg ciklofosfamida i 1000 mg metilprednizolona ili prednizolona, sljedeća dva dana - samo metilprednizolon ili prednizolon.

Jedinstveni režim liječenja s naizmjeničnom primjenom glukokortikoida i citostatika predložili su S. Ponticelli i suradnici (1984.). Tijekom prva 3 dana 1. mjeseca liječenja metilprednizolon se primjenjuje intravenski (1000 mg), u sljedećih 27 dana metilprednizolon se daje oralno svakodnevno u dozi od 0,4 mg/kg, tj. 28 mg za tjelesnu težinu od 70 kg; tijekom 2. mjeseca liječenja pacijent uzima samo klorbutin u vrlo visokoj dozi - 0,2 mg/kg x dan), tj. 14 mg za tjelesnu težinu od 70 kg. Ovaj dvomjesečni ciklus ponavlja se 3 puta; ukupno trajanje liječenja je 6 mjeseci.

[ 53 ], [ 54 ]

Šestomjesečna terapija metilprednizolonom i klorbutinom (PONTICELLI režim)

A. 1., 3., 5. mjesec

Metilprednizolon - 1000 mg intravenski tijekom 3 dana, nakon čega slijedi oralna primjena prednizolona, 0,5 mg/kg/dan) - tijekom 27 dana.

B. 2., 4., 6. mjesec

Klorbutin - 0,2 mg/kg/dan) - tijekom 30 dana

Preporuke:

Intravenski metilprednizolon - doza se može smanjiti na 500 mg po pulsu kod pacijenata tjelesne težine manje od 50 kg.

Klorbutin - dozu treba smanjiti na 0,1 mg/kg/dan) ako je razina leukocita manja od 5000 stanica/mm3 ⁱ potpuno prekinuti ako je razina manja od 3000 stanica/ ^mm3.

Moguće izmjene

Klorbutin je indiciran u dozi od 0,1 mg/kg dnevno:

• kod mladih muškaraca za sprječavanje azoospermije;
• kod pacijenata koji su razvili leukopeniju nakon 1 mjeseca liječenja.

Godine 1968. P. Kincaid-Smith predložio je kombiniranje imunosupresiva (prednizolon i citostatici) s antikoagulansima (heparin nakon čega slijedi njegova zamjena varfarinom) i antitrombocitnim sredstvima (dipiridamol 400 mg/dan) u liječenju brzo progresivnog glomerulonefritisa. Kasnije je takva kombinacija nazvana 4-komponentnom shemom. Koriste se i slične sheme, gdje se umjesto ciklofosfamida propisuje klorbutin. Osim toga, predložena je modificirana shema: propisuje se prednizolon u dozi od 60 mg/dan, azatioprin u dozi od 2 mg/kg x dan, dipiridamol u dozi od 10 mg/kg x dan, heparin u dozi koja uzrokuje udvostručenje trombina tijekom 8 tjedana. Zatim se tijekom godine dana nastavlja liječenje glomerulonefritisa azatioprinom i dipiridamolom u istim dozama, a heparin se zamjenjuje fenilinom (u dozi koja uzrokuje udvostručenje protrombinskog vremena). Preporučuju se slični režimi bez prednizolona.

U nekih bolesnika s polagano progresivnim zatajenjem bubrega, agresivno liječenje kortikosteroidima i/ili citostaticima može poboljšati bubrežnu funkciju. Međutim, bolesnici s bubrežnim zatajenjem osjetljiviji su na nuspojave imunosupresiva. Stoga liječenje glomerulonefritisa treba koristiti samo ako postoji stvarna šansa za poboljšanje.