Lissencefalija mozga

Među organskim cerebralnim patologijama ističe se takva urođena anomalija u razvoju mozga kao lissencephaly, čija je bit u gotovo glatkoj površini korteksa njegovih hemisfera - s nedovoljnim brojem nabora i utora. [1]

U potpunom odsustvu konvolucija određuje se agirija, a prisutnost nekoliko širokih ravnih konvolucija naziva se pachigiria. Ovi nedostaci, poput nekih drugih redukcijskih deformacija mozga, u ICD-10 imaju kod Q04.3.

Epidemiologija

Prema statistikama o rijetkim bolestima, postoji 1-1,2 slučaja lizencefalije na 100 tisuća novorođenčadi. [2], [3]

Prema nekim izvješćima, do 25-30% slučajeva klasične lissencefalije opaža se u djece s Miller-Dicker sindromom; gotovo 85% pacijenata pokazuje točkaste mutacije i delecije gena LIS1 i DCX. [4]

Genetska ispitivanja 17 gena povezanih s lizencefalijom pokazala su da mutacija ili delecija LIS1 čini 40% pacijenata, a 23% povezanih s DCX mutacijom, a slijede TUBA1A (5%) i DYNC1H1 (3%). [5]

Uzroci lizencefalija

Svi poznati razlozi za stvaranje moždane kore (cortex cerebri) gotovo ili potpuno bez savijanja i utora koji povećavaju "radno područje" ljudskog mozga i pružaju "performanse" središnjeg živčanog sustava povezani su s poremećajima njegovog perinatalnog razvoj. Odnosno, lissencephaly se razvija u fetusu. [6]

Neuspjeh u stvaranju slojeva moždane kore fetalnog mozga s lizencefalijom rezultat je abnormalne migracije neurona koji ga tvore ili preranog zaustavljanja ovog procesa. 

Ovaj proces, najvažniji za cerebrokortikalnu histogenezu, odvija se u nekoliko faza od 7 do 18 tjedana trudnoće. A, s obzirom na povećanu osjetljivost na genetske mutacije, kao i razne negativne fizikalne, kemijske i biološke utjecaje, svako odstupanje od norme može dovesti do pogrešne lokalizacije neurona s mogućim stvaranjem zadebljalog sloja sive tvari korteksa bez karakteristična struktura. [7]

U nekim je slučajevima lizencefalija u djece povezana sa sindromima Miller-Dicker, Walker-Warburg ili Norman-Roberts.

Pročitajte također -  Malformacije mozga

Faktori rizika

Uz mutacije nekih gena, čimbenici rizika za rađanje djeteta s tako ozbiljnom manom uključuju i gladovanje fetusa kisikom (hipoksija); nedovoljna opskrba mozga krvlju (hipoperfuzija); akutni poremećaj cerebralne cirkulacije u obliku perinatalnog moždanog udara; patologija posteljice; virusne infekcije trudnice (uključujući TORCH); [8]problemi s općim metabolizmom i radom štitnjače; pušenje, alkohol, psihotropne i opojne supstance; uporaba brojnih lijekova; povećano pozadinsko zračenje. [9]

Patogeneza

Nemaju svi slučajevi lizencefalije patogenezu zbog kromosomskih abnormalnosti i genskih mutacija. No, poznati su neki geni koji kodiraju proteine koji igraju važnu ulogu u ispravnom kretanju neuroblasta i neurona duž stanica radijalne glije - za stvaranje moždane kore. A mutacije ovih gena dovode do ove patologije. [10]

To su posebno sporadične mutacije (bez nasljedstva) gena LIS1 na kromosomu 17, koji regulira citoplazmatski motorni protein mikrotubula dineina, kao i DCX gen na X kromosomu, koji kodira protein dvostruke koritine (lizencefalin-X).. [11]U prvom slučaju stručnjaci definiraju klasičnu lizencefaliju (tip I), u drugom - X-vezanu. [12]

Kada se briše gen FLN1, koji kodira fosfoprotein filamin 1, proces usmjerene migracije neurona možda uopće neće započeti, što dovodi do potpunog odsustva konvolucija (agirija). [13]

Mutacije u genu CDK5, koji kodira enzim kinaze, katalizator unutarstaničnog metabolizma, regulira stanični ciklus u neuronima središnjeg živčanog sustava i osigurava njihovu normalnu migraciju tijekom prenatalnog stvaranja moždanih struktura.

Abnormalne promjene gena RELN na kromosomu 7, uzrokujući oštećenja u girusu moždanih hemisfera u Norman-Robertsovom sindromu, dovode do nedostatka izvanstaničnog glikoproteinskog reelina, koji je neophodan za regulaciju migracije i pozicioniranje živčanih matičnih stanica tijekom razvoj kore velikog mozga. [14],  [15], [16]

Gen ARX kodira protein homeobox koji nije povezan s aristalensom, što je faktor transkripcije koji igra važnu ulogu u prednjem mozgu i drugim tkivima. [17]Djeca s ARX mutacijom imaju i druge simptome kao što su dijelovi mozga koji nedostaju (ageneza žuljevitog tijela), abnormalni spolni organi i teška epilepsija. [18], [19]

Nekoliko je gena povezano s lizencefalijom. Ti su geni VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A i CDK5.[20]

Citomegalovirus (CMV) povezan je s razvojem lizencefalije zbog smanjene opskrbe mozga fetusa krvlju. Ozbiljnost CMV infekcije ovisi o duljini trudnoće. Ranija infekcija vjerojatnije će uzrokovati lizencefaliju jer se migracija neurona događa u ranoj fazi trudnoće.[21]

Uz to, mehanizam nastanka ove anomalije uključuje nepotpuno ili kasnije zaustavljanje kretanja neurona iz periventrikularne generativne zone u moždani korteks. I u takvim se slučajevima razvija ili nepotpuna lizencefalija ili pachigiria, u kojima nastaje nekoliko širokih žljebova i savijanja (ali većina ih nema).

Simptomi lizencefalija

Prvi znakovi ove patologije (u nedostatku prethodno imenovanih sindroma) mogu se pojaviti ne odmah nakon rođenja, već nakon jednog i pol do dva mjeseca. I najčešće se opažaju takvi klinički simptomi lizencefalije, kao što su:

• mišićna hipotenzija, često kombinirana sa spastičnom paralizom;
• konvulzije i generalizirani tonično-klonički napadaji (u obliku opisthotonusa);
• duboka mentalna zaostalost i zaostajanje u rastu;
• kršenje neuroloških i motoričkih funkcija.

Problemi s gutanjem otežavaju hranjenje dojenčeta. [22]

Visok stupanj neuromotornih poremećaja često se očituje tetraplegijom - paralizom svih udova. Moguća je deformacija ruku, prstiju ili nogu.

U Norman-Robertsovom sindromu s lizencefalijom tipa I zabilježene su kraniofacijalne abnormalnosti: teška mikrocefalija, nizak nagib čela i izbočeni široki most na nosu, široko postavljene oči (hiperterlorizam), nerazvijenost čeljusti (mikrognatija). [23]

Miller-Dicker-ov sindrom također može imati neobično malu veličinu glave sa širokim, visokim čelom i kratkim nosom, udubljenjima u sljepoočnicama (bitemporalne depresije) i nisko postavljenim, deformiranim ušima.

Teški sindrom lizencefalije karakterizira mikrocefalija, smanjena veličina očnih jabučica (mikroftalmija) u kombinaciji s displazijom mrežnice, opstruktivnom hidrocefalusom i odsutnošću ili hipoplazijom kalozumskog tijela. 

Komplikacije i posljedice

Među komplikacijama ove anomalije stručnjaci nazivaju oštećenu funkciju gutanja (disfagija) i gastroezofagealni refluks; vatrostalna (nekontrolirana) epilepsija; česte infekcije gornjih dišnih putova; upala pluća (uključujući kroničnu aspiraciju).

Dojenčad s lizencefalijom mogu imati urođene srčane probleme organske prirode u obliku defekta pretkomorske pregrade ili složene srčane mane s cijanozom (Fallotova tetralogija). [24]

Posljedice postnatalnog razvojnog zatajenja u većini su slučajeva smrtne u roku od 24 mjeseca nakon rođenja.

Dijagnostika lizencefalija

Dijagnoza započinje fizičkim pregledom djeteta, roditeljskom anamnezom i poviješću trudnoće i poroda.

Tijekom trudnoće mogu biti potrebni fetalni testovi izvanstanične DNA, amniocenteza ili uzorkovanje horionskih resica. [25]Za više informacija pogledajte -  Prenatalna dijagnostika urođenih bolesti

Instrumentalna dijagnostika koristi se za vizualizaciju moždanih struktura i procjenu njihovih funkcija:

• računalna tomografija mozga ;
• magnetska rezonancija (MRI) mozga ;
• elektroencefalogram (EEG). [26]

Tijekom trudnoće može se posumnjati na lizencefaliju na ultrazvuku fetusa nakon 20-21 tjedna u nedostatku tjemeno-okcipitalnih i ostružnih brazda i anomalija silvijskog utora mozga.

Diferencijalna dijagnoza

Provodi se diferencijalna dijagnostika s drugim sindromima urođenih cerebralnih mana.

Postoji preko 20 vrsta lizencefalije, od kojih većina spada u 2 glavne kategorije: klasična lizencefalija (tip 1) i kaldrmisana lizencefalija (tip 2). Svaka kategorija ima slične kliničke manifestacije, ali različite genetske mutacije.[27]

Ispitivanje mozga na lizenfaliju tipa I pokazuje moždani korteks sa četiri sloja umjesto sa šest kao u normalnih bolesnika, dok je u lizenfaliji tipa 2 moždana kora neorganizirana i izgleda kvrgasto ili nodularno zbog potpunog pomicanja moždane kore u nakupinama. Kortikalni neuroni odvojeni gliomezenhimskim tkivom. Pacijenti su također imali abnormalnosti mišića i oka. 

1. Klasična lissencephaly (tip 1):
   • LIS1: Izolirana lizencefalija i Miller-Dicker-ov sindrom (lizencefalija povezana s dismorfizmom lica). [28]
   • LISX1: DCX mutacija gena. U usporedbi s lizencefalijom uzrokovanom mutacijama LIS1, DCX pokazuje šestoslojnu koru umjesto četiri.
   • Izolirana lizencefalija bez drugih poznatih genetskih nedostataka
2. Kamen za popločavanje lizencefalijom (tip 2):
   • Walker-Warburgov sindrom
   • Fukuyama sindrom
   • Bolest mišića, očiju i mozga
3. Ostale se vrste ne mogu svrstati u jednu od gornje dvije skupine:
   • LIS2: Norman-Robertsov sindrom, sličan lizenfaliji tipa I ili Miller-Dicker sindromu, ali bez brisanja 17. Kromosoma.
   • LIS3
   • LISX2

Mikrolisencefalija: Ovo je kombinacija odsutnosti normalnog korteksnog nabora i abnormalno male glave. Bebe s normalnom lizencefalijom pri rođenju imaju normalnu veličinu glave. Djeca s smanjenom veličinom glave pri rođenju obično imaju dijagnozu mikrolizencefalije.

Također je važno razlikovati lizenfaliju i polimikrogiriju, a to su različite malformacije mozga.

Liječenje lizencefalija

Lissencephaly se odnosi na neizlječive organske nedostatke, stoga je moguće samo podržavajuće i simptomatsko liječenje. [29]

Prije svega, ovo je uporaba antikonvulziva i antiepileptičkih lijekova, kao i ugradnja gastrostomske cijevi u želudac (ako dijete ne može samostalno progutati). Masaža je korisna.

S ozbiljnim hidrocefalusom uklanja se cerebrospinalna tekućina.

Prevencija

Stručnjaci preporučuju budućim roditeljima da traže genetsko savjetovanje, a trudnicama - pravodobnu registraciju opstetričara i ginekologa i podvrgavanje svim rutinskim pregledima.

Prognoza

Za djecu s lizencefalijom prognoza ovisi o njezinu stupnju, ali najčešće djetetov mentalni razvoj ne prelazi razinu od četiri do pet mjeseci. I sva djeca s takvom dijagnozom pate od teških psihomotornih poremećaja i neodoljive epilepsije. [30]

Prema NINDS-u (Američki nacionalni institut za neurološke bolesti i moždani udar), maksimalno očekivano trajanje života za lizencefaliju je oko 10 godina.