Primarni hiperparatireoidizam

Primarni hiperparatireoidizam može se pojaviti u bilo kojoj dobi, ali djeca rijetko obolijevaju. Nasljedni oblici bolesti obično se javljaju u djetinjstvu, adolescenciji i ranoj odrasloj dobi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologija

Koncept prevalencije bolesti dramatično se promijenio početkom 1970-ih, kada su u opću medicinsku praksu u Sjedinjenim Državama, a zatim i u Zapadnoj Europi, uvedeni automatski biokemijski analizatori krvi, a razina ukupnog kalcija u krvi uvrštena je u obvezne komponente redovitog laboratorijskog testiranja svih ambulantnih i hospitaliziranih pacijenata od strane zdravstvenog sustava tih zemalja. Ovaj inovativni laboratorijski i dijagnostički pristup doveo je do neočekivanog otkrivanja ogromnog broja naizgled "asimptomatskih" pacijenata s primarnim hiperparatireoidizmom, koji bi teško bili dijagnosticirani uobičajenim kliničkim putem. Stopa incidencije povećala se 5 puta tijekom nekoliko godina, a koncept bolesti, tradicionalno praćen teškim destruktivnim promjenama kostiju, bubrežnim kamencima, mentalnim i gastrointestinalnim komplikacijama, dramatično se promijenio. Postalo je jasno da bolest ima dugo razdoblje latentnog tijeka s niskim simptomima, a u strukturi patologije dominiraju izbrisani subklinički oblici.

Svake godine u razvijenim zemljama svijeta identificiraju se deseci tisuća (u SAD-u - 100 000) novih pacijenata s hiperparatireoidizmom, od kojih se većina podvrgava kirurškom liječenju.

Tako visoka stopa incidencije objašnjena je učinkom "hvatanja" prethodno akumuliranih slučajeva bolesti s niskim simptomima u populaciji. Do 1990-ih stope incidencije počele su se smanjivati, ali u zemljama u kojima je sustav probira kalcija u krvi uveden kasnije, ponovila se situacija s epidemijski rastućom stopom incidencije (na primjer, u Pekingu, Kina). Trenutna stopa incidencije, procijenjena velikom epidemiološkom studijom u Rochesteru (Minnesota, SAD), pokazuje smanjenje incidencije sa 75 na 21 slučaj na 100 000 stanovnika, što se objašnjava "ispiranjem" prethodno akumuliranih slučajeva bolesti.

Međutim, nedavna detaljna studija incidencije primarnog hiperparatireoidizma kod žena u dobi od 55 do 75 godina u Europi otkrila je još uvijek visoku stopu incidencije od 21 na 1000, što se prevodi u 3 slučaja na 1000 u općoj populaciji.

Ništa manje zanimljivi nisu podaci iz obdukcijskih studija paratireoidnih žlijezda kod osoba koje su umrle od različitih uzroka. Učestalost morfoloških promjena koje odgovaraju različitim oblicima hiperparatireoidizma iznosi 5-10% svih obdukcija.

Raspravlja se o nekoliko čimbenika koji mogu utjecati na promjenu učestalosti primarnog hiperparatireoidizma. Među njima je neočekivano visoka učestalost nedostatka vitamina D kod ljudi, posebno starijih osoba (čak i u južnoeuropskim zemljama), što ublažava hiperkalcemiju (povećava broj tzv. normokalcemijskih slučajeva primarnog hiperparatireoidizma), ali dovodi do težih kliničkih manifestacija bolesti.

Drugi uzroci uključuju mogući utjecaj ionizirajućeg zračenja, koje može uzrokovati porast morbiditeta nakon latentnog razdoblja od 30-40 godina (na primjer, zbog nesreća uzrokovanih ljudskim djelovanjem, uključujući posljedice katastrofe u Černobilu, testiranja nuklearnog oružja i terapijskog zračenja u djetinjstvu).

Društveni čimbenici uključuju nerazvijen sustav laboratorijskog probira na hiperkalcemiju u zemljama s neučinkovitim gospodarstvima i zaostalim zdravstvenim sustavima, kao i smanjenje troškova zdravstvene skrbi u razvijenim zemljama. Tako se u Zapadnoj Europi postupno udaljava od totalnog biokemijskog probira kalcija u krvi, a on se pregledava pri sumnji na metaboličke poremećaje. S druge strane, sve se veća pozornost posvećuje probiru na osteoporozu kod starijih osoba, što neminovno dovodi do identifikacije velikog broja novih pacijenata u ovoj uobičajenoj rizičnoj skupini.

Zanimljiva potvrda da se stvarna stopa incidencije malo mijenja tijekom vremena jest nedavni rad južnokorejskih znanstvenika koji su identificirali paratireoidni adenom kao slučajni nalaz (paratireoidni incidentaloma) kod 0,4% od 6469 pacijenata pregledanih sonografijom i biopsijom iglom zbog prisutnosti čvorova štitnjače.

Stoga se Ukrajina, gdje stopa otkrivanja primarnog hiperparatireoidizma još uvijek ne prelazi 150-200 slučajeva godišnje na 46 milijuna stanovnika, suočava s potrebom radikalne promjene stava prema problemu, uvođenja velikog probira slučajeva hiperkalcemije i povećanja razine znanja liječnika u svim granama medicine o primarnom hiperparatireoidizmu.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Uzroci primarni hiperparatireoidizam

Izvor povećane sinteze i lučenja paratireoidnog hormona kod primarnog hiperparatireoidizma je jedna ili više patološki promijenjenih paratireoidnih žlijezda. U 80% slučajeva takva patologija je jedan sporadično nastali benigni tumor - adenom paratireoidne žlijezde. Hiperplazija paratireoidnih žlijezda, koja obično zahvaća sve žlijezde (međutim, ne uvijek istovremeno), javlja se u 15-20% slučajeva. U 3-10% slučajeva (prema podacima iz različitih kliničkih serija), uzrok primarnog hiperparatireoidizma mogu biti multipli adenomi (u 99% - dvostruki), koji, uz hiperplaziju paratireoidnih žlijezda, čine skupinu tzv. multiglandularnog oblika bolesti. Mnogi autori trenutno dovode u pitanje tako visoku učestalost ili čak samu vjerojatnost pojave multiplih adenoma paratireoidnih žlijezda, tvrdeći da je praktički nemoguće pouzdano razlikovati adenom od hiperplazije.

Čak ni korištenje genetskih markera, princip monoklonalnosti adenoma, kompleks diferencijalnih makroskopskih i histoloških kriterija ne dopušta razlikovanje adenoma od hiperplazije ako u preparatu nije istovremeno prisutan dio normalne, nepromijenjene paratireoidne žlijezde. U većini slučajeva, multiglandularne lezije paratireoidnih žlijezda su nasljedna obiteljska patologija koja se uklapa u jedan od poznatih genetskih sindroma ili nema jasnu sindromsku osnovu.

Rijetko (<1% ili 2-5% u klinički dijagnosticiranim slučajevima, što je pretežno slučaj u zemljama u kojima probir za hiperkalcemiju nije dostupan), hiperparatireoidizam je uzrokovan rakom paratireoidnih žlijezda.

Patomorfološka klasifikacija tumora i tumorolikih formacija paratireoidnih žlijezda temelji se na Međunarodnoj histološkoj klasifikaciji endokrinih tumora koju preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija i identificira sljedeće patološke varijante ovih žlijezda:

1. Adenom:
   • adenom glavnih stanica (adenom glavnih stanica);
   • onkocitom;
   • adenom s vakuoliranim stanicama;
   • lipoadenom.
2. Atipični adenom.
3. Karcinom (rak) paratireoidne žlijezde.
4. Tumoru slične lezije:
   • primarna hiperplazija glavnih stanica;
   • primarna hiperplazija vakuoliranih stanica;
   • hiperplazija povezana s tercijarnim hiperparatireoidizmom.
5. Ciste.
6. Paratireoidizam.
7. Sekundarni tumori.
8. Neklasificirani tumori.

Tipične varijante patomorfološke slike lezija paratireoidnih žlijezda kod primarnog hiperparatireoidizma prikazane su na slikama 6.1-6.6 s kratkim opisom histološke strukture.

Rijedak uzrok primarnog hiperparatireoidizma je paratireoidna cista. U pravilu, klinički i laboratorijski, takva patologija odgovara asimptomatskom ili blagom hiperparatireoidizmu; sonografija otkriva anehoičnu formaciju uz štitnjaču. Prilikom izvođenja diferencijalne dijagnostičke punkcijske biopsije, liječnika treba upozoriti na apsolutno prozirnu (kristalna voda - bistra voda) aspiracijsku tekućinu, što se ne događa tijekom punkcije čvorova štitnjače, gdje cistična tekućina ima žućkastosmeđi, krvavi ili koloidni karakter. Analiza aspirata na sadržaj paratireoidnog hormona može pomoći u postavljanju dijagnoze; u slučaju paratireoidnih cista, bit će oštro povišen čak i u usporedbi s krvlju pacijenta.

Prekomjerno, neadekvatno razini izvanstaničnog kalcija, lučenje paratireoidnog hormona paratireoidnim žlijezdama, koje je u osnovi primarnog hiperparatireoidizma, uzrokovano je ili kršenjem (smanjenjem) osjetljivosti paratireoidnih stanica na normalnu razinu kalcija u krvi ili apsolutnim povećanjem mase i broja stanica koje ga izlučuju. Drugi mehanizam je karakterističniji za hiperplaziju paratireoidnih žlijezda, prvi je mnogo univerzalniji i objašnjava hiperprodukciju paratireoidnog hormona i adenomima i nekim slučajevima hiperplazije žlijezde. Ovo otkriće je učinjeno prije nešto više od deset godina, kada su Kifor i suradnici 1996. godine pokazali da se specifični G-protein membrane paratireoidnih stanica, povezan s receptorom osjetljivim na kalcij, eksprimira 2 puta manje u stanicama adenoma u usporedbi s normalnom paratireoidnom žlijezdom. To pak dovodi do mnogo veće koncentracije izvanstaničnog Ca++, potrebnog za inhibiciju proizvodnje paratireoidnog hormona. Uzroci ove anomalije pretežno su genetski.

Međutim, unatoč očitim uspjesima medicinske genetike, etiologija većine slučajeva primarnog hiperparatireoidizma ostaje nepoznata. Otkriveno je nekoliko skupina genetskih poremećaja koji dovode do primarnog hiperparatireoidizma ili su usko povezani s njegovim razvojem.

Najproučavanije genetske osnove su one nasljednih sindromskih varijanti primarnog hiperparatireoidizma: sindromi multiple endokrine neoplazije - MEN 1 ili MEN 2a, sindrom hiperparatireoidizma-tumora čeljusti (HPT-JT).

Obiteljski izolirani hiperparatireoidizam (FIHPT) i poseban oblik izoliranog obiteljskog hiperparatireoidizma, autosomno dominantni blagi hiperparatireoidizam ili obiteljska hiperkalcemija s hiperkalciurijom (ADMH), imaju genetsku osnovu.

Obiteljska hipokalciurična hiperkalcemija (FHH) i neonatalni teški hiperparatireoidizam (NSHPT) također su nasljedni sindromi povezani s mutacijom gena koji kodira receptor za kalcij (CASR) na kromosomu 3. Homozigotni pacijenti razvijaju teški neonatalni hiperparatireoidizam, što dovodi do smrti od hiperkalcemije u prvim tjednima života, osim ako se ne izvede hitna totalna paratireoidektomija. Heterozigotni pacijenti razvijaju obiteljsku benignu hipokalciursku hiperkalcemiju, koja se mora razlikovati od primarnog hiperparatireoidizma. Obično nije opasna po život i ima mali utjecaj na dobrobit pacijenata. Kirurški zahvat nije indiciran za ovu varijantu nasljedne bolesti.

MEN 1 sindrom, također poznat kao Wermerov sindrom, genetski je posredovana nasljedna tumorska lezija nekoliko endokrinih organa (prvenstveno paratireoidnih žlijezda, hipofize, endokrinih stanica gušterače), čiji je uzrok inaktivirajuća mutacija gena MEN 1. Ovaj gen lokaliziran je u kromosomu llql3, sadrži 10 eksona i kodira protein menin, koji je tumor supresor neuroektodermalnog podrijetla. Istodobno, dokazana je glavna uloga slične mutacije u somatskim stanicama u pojavi sporadičnih (nenasljednih) slučajeva endokrine neoplazije (21% paratireoidnih adenoma, 33% gastrinoma, 17% inzulinoma, 36% bronhijalnih karcinoida), što može ukazivati na prilično visoku univerzalnost ovog genetskog mehanizma.

MEN 2a sindrom, također nazvan Sippleov sindrom, zahvaća štitnjaču (medularni C-stanični karcinom), nadbubrežnu medulu (feokromocitom) i paratireoidne žlijezde (uglavnom hiperplaziju ili adenom 1-2 žlijezde). Sindrom je uzrokovan aktivirajućom mutacijom zametne linije Ret protoonkogena na kromosomu 10.

Germinalna mutacija gena HRPT2, lokalizirana na kraku kromosoma lq, odgovorna je za HPT-JT sindrom, dok je obiteljski izolirani hiperparatireoidizam (FIHPT) genetski heterogena bolest.

Za niz adenoma paratireoidnih žlijezda uzrok njihovog razvoja je prekomjerna sinteza regulatora stanične diobe - ciklina D1. Patologija se temelji na klonskoj kromosomskoj inverziji, u kojoj se 6'-regulatorna regija gena paratireoidnog hormona (normalno se nalazi na kromosomskoj poziciji lip 15) prenosi na mjesto kodirajuće regije onkogena paratireoidnog adenoma 1 (PRADl/ciklin D1), smještene na poziciji llql3. Takvo preuređenje uzrokuje prekomjernu ekspresiju gena i ciklina D1, odgovornog za poremećaj staničnog ciklusa i razvoj paratireoidnih adenoma, kao i nekih drugih tumora. Prekomjerna ekspresija onkogena PRAD1 detektira se u 18-39% paratireoidnih adenoma.

Za više od četvrtine svih paratireoidnih adenoma, karakterističnim uzrokom smatra se gubitak nekih tumor supresorskih gena povezan s gubitkom heterozigotnosti na kromosomskim krakovima lp, 6q, lip, llq i 15q, ali uključenost dobro poznatog tumor supresorskog gena p53 zabilježena je samo u nekoliko paratireoidnih karcinoma.

Za rak paratireoidne žlijezde, karakteristična, ali ne i 100%-tna genetska značajka je delecija ili inaktivacija gena retinoblastoma (gen RB), koji se sada prepoznaje kao važan diferencijalni i prognostički dijagnostički kriterij. Također, visok rizik od razvoja karcinoma paratireoidne žlijezde - 15% - zabilježen je kod sindroma "hiperparatireoidizam-mandibularni tumor" (HPT-JT).

Hipoteza da je glavni uzrok paratireoidnih adenoma mutacija u genu kalcijevog receptora (gen CASR) ostaje kontroverzna, jer ju potvrđuje manje od 10% tumora. Istovremeno, mutacije koje utječu uglavnom na repni, citoplazmatski dio ovog receptorskog proteina odgovorne su za ADMH, FHH i NSHPT sindrome, od kojih je posljednji najteži i postaje letalan za novorođenčad.

Čini se da polimorfizam ili mutacije gena receptora vitamina D (gen VDR) imaju značajnu važnost u etiologiji primarnog hiperparatireoidizma. Abnormalnosti u koncentracijama receptora vitamina D pronađene su u adenomima u usporedbi s normalnim tkivom paratireoidizma. U 60% žena u postmenopauzi s primarnim hiperparatireoidizmom, ekspresija gena je oslabljena u usporedbi s kontrolnom skupinom.

Nijedan od genetskih markera hiperparatireoidizma ne može pomoći u razlikovanju adenoma od hiperplazije paratireoidne žlijezde, budući da se slične genetske promjene nalaze i u prvoj i u drugoj varijanti bolesti.

Nadalje, nije pronađena jasna korelacija između mase adenoma i težine hiperparatireoidizma.

Ionizirajuće zračenje igra određenu ulogu u etiologiji primarnog hiperparatireoidizma. To je prvi put zabilježeno u studiji raka štitnjače izazvanog zračenjem kod osoba koje su u djetinjstvu primile terapijsko zračenje. Latentno razdoblje je dulje od raka štitnjače i iznosi 20-45 godina. Najmanje 15-20% pacijenata s primarnim hiperparatireoidizmom ima povijest prethodnog zračenja. Analiza velikog broja takvih pacijenata (2555 osoba) s dugotrajnim razdobljem praćenja (36 godina) omogućila je utvrđivanje odnosa ovisnog o dozi zračenja, sa značajnim povećanjem relativnog rizika od bolesti (počevši od 0,11 cGy) i bez utjecaja spola ili dobi u vrijeme bolesti.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Simptomi primarni hiperparatireoidizam

Tijekom prvog desetljeća svjesnog proučavanja kliničkih slučajeva primarnog hiperparatireoidizma, fibrocistični osteitis uočen je kod gotovo svih pacijenata, što se smatralo glavnom i, možda, jedinom specifičnom manifestacijom bolesti. Kao što je već naznačeno u povijesnom eseju o primarnom hiperparatireoidizmu, početkom 20. stoljeća istraživači su vjerovali da je uništavanje kostiju primarno i tek tada dovodi do sekundarne kompenzacijske hiperplazije paratireoidnih žlijezda. Tek je 1934. F. Albright primijetio da 80% pacijenata s fibrocističnim osteitisom ima oštećenje bubrega u obliku urolitijaze ili nefrokalcinoze. Uz pomoć ovog autoritativnog znanstvenika, u sljedećih 20-30 godina, urolitijaza je postala definirajući simptom primarnog hiperparatireoidizma. Kasnije, 1946. godine, uočena je veza između primarnog hiperparatireoidizma i peptičkog ulkusa želuca i dvanaesnika. Utvrđena je i česta kombinacija bolesti s gihtom (zbog povećanja koncentracije mokraćne kiseline u krvi) i pseudogihtom (zbog taloženja kristala kalcijevog fosfata).

Godine 1957., sažimajući poznate kliničke simptome primarnog hiperparatireoidizma, WS Goer je prvi predložio sažet mnemonijski opis manifestacija bolesti u obliku trijade „kamenje, kosti i trbušni stenjanje“, kasnije dopunjene drugom komponentom - mentalnim poremećajima, koja je u izvorniku dobila rimovani zvuk: „kamenje, kosti, trbušni stenjanje i psihički stenjanje“.

Simptomi primarnog hiperparatireoidizma danas se rijetko uklapaju u takvu shemu. Zamagljeni klinički oblici postaju dominantni, iako se urolitijaza i dalje javlja u otprilike 30-50% pacijenata. Bolest žučnih kamenaca prilično je često prisutna kao popratna bolest (oko 5-10% slučajeva). Tako je, prema američkim autorima, 1981. godine od 197 pregledanih pacijenata s primarnim hiperparatireoidizmom urolitijaza bila prisutna u 51% slučajeva, a radiološki znakovi oštećenja kostiju u 24%. Krajem 90-ih godina prošlog stoljeća samo 20% imalo je nefrolitijazu, zahvaćenost kostiju postala je vrlo rijetka.

Čak i u zemljama u kojima je probir za hiperkalcemiju i primarni hiperparatireoidizam nizak (uključujući Ukrajinu), pacijenti sve rjeđe pokazuju izražene simptome s teškim oštećenjem koštanog sustava, urolitijazom, gastrointestinalnim manifestacijama, neuromuskularnim i mentalnim poremećajima.

Nagli porast učestalosti otkrivanja bolesti s početkom široke upotrebe biokemijskih testova krvi na automatskim analizatorima u razvijenim zemljama doveo je do "ispiranja" klinički izraženih slučajeva primarnog hiperparatireoidizma, što je zauzvrat promijenilo strukturu klinike novih pacijenata prema ogromnoj prevlasti asimptomatskih ili niskosimptomskih oblika (s 10-20% prije uvođenja probira za hiperkalcemiju na 80-95% takvih pacijenata u posljednja dva desetljeća). U tom smislu, interes za opis kliničke slike bolesti u suvremenoj literaturi značajno je oslabio. Velike monografije posvećene primarnom hiperparatireoidizmu samo se ukratko dotiču pitanja kliničkih simptoma. Naglasak u njima je na potrebi ne selektivnog (ako se sumnja na bolest), već kontinuiranog pregleda populacije periodičnim određivanjem razine kalcija u krvi.

Istodobno, može se pretpostaviti da će u uvjetima ograničenog financiranja medicinskih projekata u zemljama u razvoju klinički orijentirani pristupi dijagnozi primarnog hiperparatireoidizma biti relevantni još dugo vremena. Stoga će poznavanje mogućih manifestacija bolesti donijeti nesumnjivu korist i s gledišta dijagnostike i diferencijalne dijagnostike, te s gledišta predviđanja razvoja određenih patoloških stanja povezanih s primarnim hiperparatireoidizmom.

Samo promjene u koštanom sustavu imaju izravnu vezu s patološkim djelovanjem viška paratireoidnog hormona - sistemska osteoporoza i subperiostalna resorpcija dugih kostiju, koje su popraćene smanjenjem čvrstoće kostura, povećanom sklonošću prijelomima i bolovima u kostima. Djelovanje paratireoidnog hormona na bubrežne tubule može dovesti do smanjenja bubrežne funkcije čak i u odsutnosti urolitijaze. Također se raspravlja o mogućnosti izravnog djelovanja paratireoidnog hormona na srčani mišić, što uzrokuje hipertenziju, hipertrofiju i zatajenje lijeve klijetke. Oba potonja sindroma (bubrežni i srčani) trenutno se pomno proučavaju u kontekstu reverzibilnosti tih promjena nakon izlječenja hiperparatireoidizma, ali kontrolirane randomizirane studije još nisu provedene.

Preostali simptomi su pretežno indirektnog (kroz hiperkalcemiju) porijekla. To uključuje procese stvaranja kalcijevih naslaga (kalcifikacija parenhimskih organa, krvnih žila, rožnice, mekih tkiva) i kamenaca u bubrezima, žuči i gušteračinim kanalima, učinak povećanih koncentracija izvanstaničnog kalcija na neuromuskularnu vodljivost, kontraktilnost mišića, izlučivanje probavnih žlijezda i mnoge druge fiziološke procese (vidi odjeljke "Fiziologija metabolizma kalcija", "Etiologija i patogeneza primarnog hiperparatireoidizma").

Simptomi i tegobe koje se mogu pojaviti kod pacijenata s primarnim hiperparatireoidizmom

Mokraćni sustav

• Poliurija, bol u donjem dijelu leđa, bubrežna kolika, hematurija

Mišićno-koštani sustav

• Bol u kostima, posebno u dugim cjevastim kostima, bol u zglobovima, njihovo oticanje, sklonost prijelomima, patološki prijelomi kostiju (radius, vrat femura, ključna kost, humerus itd.).

Probavni

• Anoreksija, mučnina (u težim slučajevima - povraćanje), dispepsija, zatvor, bol u trbuhu

Psihoneurološki

• Depresija, slabost, umor, apatija, letargija, zbunjenost različitog stupnja težine, psihoza

Kardio-vaskularni

• Arterijska hipertenzija, bradikardija, aritmija

Mnogi pacijenti možda sada ne iznose specifične tegobe, čak ni kada ih se pita. Neki pacijenti procjenjuju svoje stanje tek retrospektivno, nakon uspješnog kirurškog liječenja primarnog hiperparatireoidizma, napominjući da su stekli „novu, bolju kvalitetu života“ koja se sastoji od mnogih komponenti: veća vitalna aktivnost, veća tjelesna izvedba, pozitivan stav prema životu, poboljšano pamćenje, nestanak ukočenosti zglobova i slabosti mišića itd. Indikativni su radovi temeljeni na principima medicine utemeljene na dokazima, koji su koristili suptilne alate za procjenu psihološkog i emocionalnog stanja pacijenata (najpopularniji upitnik psihosocijalne dobrobiti - SF-36 i detaljna skala za procjenu psihosomatskih simptoma - SCL-90R).

Uvjerljivo su pokazali da nakon kirurškog liječenja primarnog hiperparatireoidizma tijekom određenog vremenskog razdoblja (od 6 mjeseci do 2 godine) dolazi do značajnih pozitivnih promjena u kvaliteti života, smanjenja boli, povećanja vitalnosti i drugih pozitivnih promjena koje pacijent rijetko može sam opisati. U kontrolnim skupinama pacijenata pod promatranjem takve promjene nisu se dogodile.

Studije koje su ispitivale dinamiku stanja neliječenih pacijenata bilježe postupnu progresiju tegoba ili njihovu pojavu tijekom 10 godina promatranja. Jedna studija zabilježila je jasne indikacije za kirurško liječenje kod 26% pacijenata i smrt od različitih uzroka kod 24%. Druga dugoročna prospektivna studija tijeka blažih oblika hiperparatireoidizma pronašla je progresiju bolesti kod 24%, pojavu novih kamenaca u mokraćnom sustavu, hiperkalcemijske krize i potrebu za hitnom paratireoidektomijom. Veliki broj studija pokazuje stalnu progresiju smanjenja mineralne gustoće kostiju s povećanjem trajanja bolesti, bez obzira na početno stanje, spol i dob.

Akumulacija takvih podataka dovela je do razumijevanja potrebe za razvojem konsenzusa o indikacijama za kirurško liječenje asimptomatskih kliničkih oblika primarnog hiperparatireoidizma. Takvi su konsenzusi pod pokroviteljstvom američkog Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH) usvojeni i izmijenjeni tri puta od 1991. (posljednja revizija bila je 2009.). Bit ovih preporuka svodi se na pokušaje objektivizacije indikacija za operaciju kod latentnih oblika bolesti, na temelju kriterija kao što su težina hiperkalcemije, težina osteoporoze, bubrežna disfunkcija, prisutnost urolitijaze, dob pacijenata (mlađi ili stariji od 50 godina) i njihova predanost pažljivom medicinskom nadzoru. O tome će biti riječi u odjeljku o kirurškom liječenju primarnog hiperparatireoidizma. Osim toga, temeljita studija psihoneurološkog stanja pacijenata pokazuje prisutnost takvih "manjih" simptoma kod gotovo svih pacijenata, što koncept asimptomatske varijante bolesti čini ne u potpunosti valjanim.

Bubrežne manifestacije bolesti ostaju među najčešćim kliničkim simptomima, iako se njihova težina i učestalost smanjuju. Ostaje neobjašnjivo zašto se bubrežni kamenci ne stvaraju kod nekih pacijenata s dugom anamnezom hiperparatireoidizma, kao i nedostatak korelacije između težine hiperparatireoidizma, težine hiperkalciurije i prisutnosti urolitijaze. Stvaranje bubrežnih kamenaca olakšava tubularna acidoza, koja nastaje zbog povećanog izlučivanja bikarbonata pod utjecajem paratireoidnog hormona. Osim anatomskih promjena u bubrezima (stvaranje kamenaca, nefrokalcinoza, sekundarno smanjen bubreg zbog kroničnog pijelonefritisa na pozadini dugotrajne urolitijaze), primarni hiperparatireoidizam karakteriziraju i funkcionalne promjene koje se razvijaju kako hiperparatireoidizam napreduje, što rezultira kroničnim zatajenjem bubrega i povezano je uglavnom s oštećenjem proksimalnih bubrežnih tubula. Tipične manifestacije funkcionalnih bubrežnih poremećaja su proksimalna tubularna acidoza tipa 2, amino- i glukozurija te poliurija.

Djelovanje paratireoidnog hormona na kosti, koje se prije smatralo jedinom manifestacijom primarnog hiperparatireoidizma, može pokazati destruktivne posljedice kod pacijenata s vrlo teškim i dugotrajnim primarnim hiperparatireoidizmom, iako je sve rjeđe u obliku klasičnog oblika fibrocističnog osteitisa. Prema stranim autorima, ako je 30-ih godina XIX. stoljeća učestalost ovog sindroma prelazila 80%, onda se do 50-ih smanjila na 50%, do 70-ih na 9%, a u eri kalcijevog probira - gotovo na nulu. Danas je izuzetno rijetko vidjeti detaljnu radiografsku sliku koštanih lezija - subperiostalnu resorpciju, stvaranje cista, hipertrofiju periosta, patološke frakture, difuznu demineralizaciju ("prozirne" kosti), neujednačenu resorpciju i reorganizaciju koštane tvari u kostima lubanje, što se manifestira radiografskim simptomom "soli i papra").

Djelovanje paratireoidnog hormona je dvojako, kako je utvrđeno 90-ih godina prošlog stoljeća, i ovisi ne samo o apsolutnoj količini izlučenog hormona, već i o prirodi lučenja - konstantnom ili pulsirajućem. Maksimalni osteoresorptivni učinak opaža se u kostima s izraženom kortikalnom strukturom (duge cjevaste kosti), dok kosti trabekularne strukture (kralješci, ilijakalni greben) mogu održati svoju gustoću ili je čak povećati. Ovaj učinak ima određenu diferencijalno-dijagnostičku vrijednost kada rendgenska apsorpcijska denzitometrija pacijenata s primarnim hiperparatireoidizmom bilježi smanjenje gustoće kostiju u području radijusa, manje u femuru i često odsutno u kralješcima. U tipičnom slučaju postmenopauzalne hipoestrogene osteoporoze u žena starijih od 50 godina, smanjenje gustoće opaža se prvenstveno u kralješcima.

Istodobno, činjenica povećanja mineralne gustoće prvenstveno spužvastih kostiju (kralježaka i proksimalnog femura) i, u manjoj mjeri, radijusa nakon kirurškog liječenja pacijenata s primarnim hiperparatireoidizmom ostaje nerazjašnjena u potpunosti. Ovu činjenicu potvrdile su neovisne studije različitih godina koje su procijenile komparativnu dinamiku gustoće kostiju u skupinama pacijenata s umjerenim hiperparatireoidizmom koji su podvrgnuti operaciji ili su primili konzervativno liječenje (bisfosfonati, kalcijevi mimetici) ili su bili pod promatranjem. Smatra se da je obnova normalnog (pulsirajućeg) tipa lučenja paratireoidnog hormona snažniji poticaj za obnovu gustoće spužvastih kostiju od apsolutnog smanjenja koncentracije hormona. Oštećenje kompaktne tvari tubularnih kostiju ostaje gotovo nepovratno čak i nakon što se hiperparatireoidizam eliminira.

Tijekom promatranja, pa čak i liječenja kalcijevim mimeticima (cinakalcet), nije bilo moguće postići značajno povećanje gustoće kostiju. Iako je cinakalcet doveo do smanjenja razine kalcija u krvi, praktički nije imao utjecaja na razinu paratireoidnog hormona.

Dakle, dugotrajni primarni hiperparatireoidizam prepun je katastrofalnih posljedica za kostur, bez obzira na vrstu koštane strukture. Osim rizika od patoloških prijeloma dugih kostiju, opaža se spljoštenost kralježaka, kifoskolioza i oštar pad ljudske visine.

Rijedak, ali vrlo specifičan radiološki simptom je stvaranje "smeđih" ili "smeđih" tumora (u stranoj literaturi - smeđi tumori), češće u spužvastim kostima - čeljustima, ključnim kostima. Ove pseudotumorske formacije granulomatozne strukture simuliraju koštani neoplastični proces, postaju uzrok tragičnih dijagnostičkih i terapijskih pogrešaka. Tako se zbog lažne dijagnoze sarkoma kostiju izvode amputacije, mutilirajuće operacije na čeljustima, dok su slične promjene kod hiperparatireoidizma reverzibilne i zahtijevaju samo uklanjanje uzroka primarnog hiperparatireoidizma.

Važno je zapamtiti moguću kombinaciju takvog tumora čeljusti i primarnog hiperparatireoidizma u okviru istoimenog nasljednog sindroma (JT-PHPT sindrom), kod kojeg postoji velika vjerojatnost malignog tumora paratireoidne žlijezde (do 20%), što zahtijeva korekciju taktike liječenja.

Zglobovi su također slaba karika u tijelu pacijenata s primarnim hiperparatireoidizmom. Opterećenje na njima se povećava zbog erozivnih promjena u epifizama i poremećaja u geometriji kostiju. Drugi patogenetski faktor artropatije je taloženje kalcijevih soli u sinovijalnim membranama, hrskavici i periartikularno, što dovodi do kronične traume i jakog sindroma boli.

Neuromuskularne promjene kod primarnog hiperparatireoidizma manifestiraju se slabošću i umorom, uglavnom zahvaćajući proksimalne mišiće donjih ekstremiteta. Riječ je o reverzibilnom sindromu koji brzo nestaje nakon operacije, a u teškim slučajevima karakterizira ga tipična tegoba - otežano ustajanje sa stolice bez pomoći.

Psihoneurološke poremećaje ponekad je vrlo teško procijeniti zbog osobnih ili dobnih karakteristika pacijenata. Općenito, odgovaraju simptomima depresivnih stanja, promjena osobnosti, oštećenja pamćenja. Ponekad, posebno kod značajne hiperkalcemije, mogu se uočiti očita psihotična stanja ili zbunjenost, inhibicija, letargija do kome. Komunikacija s rodbinom ili osobama bliskim pacijentu pomaže u prepoznavanju promjena osobnosti. Neki pacijenti, zbog nedostatka pravovremene dijagnoze hiperparatireoidizma, postaju ovisni o antidepresivima, lijekovima protiv bolova, neurolepticima i drugim psihotropnim tvarima.

Gastrointestinalni simptomi mogu uključivati kliničke značajke peptičkog ulkusa želuca ili dvanaesnika, hiperacidnog gastritisa, kolelitijaze, kroničnog, a ponekad i akutnog pankreatitisa. Poremećaji probavnog sustava mogu biti i prave manifestacije hiperparatireoidizma i hiperkalcemije, te posljedice istodobne hipergastrinemije u okviru MEN-1 sindroma ili Zollinger-Ellisonovog sindroma.

Uzročno-posljedična veza između hiperparatireoidizma i pankreatitisa, koji se opaža u 10-25% pacijenata, nije u potpunosti jasna. Vjerojatni uzroci uključuju hiperaciditet želučanog soka i stvaranje kampusa u kanalima. Ne samo hiperkalcemija, već i normokalcemija kod akutnog pankreatitisa trebaju upozoriti kliničare, budući da slobodne masne kiseline zbog prekomjerne lipolize vežu kalcij, što dovodi do smanjenja njegove koncentracije u krvi.

Arterijska hipertenzija je mnogo češća kod pacijenata s primarnim hiperparatireoidizmom nego u općoj populaciji, iako su točni mehanizmi djelovanja ove bolesti još uvijek slabo shvaćeni. Mogući uzroci uključuju izravno djelovanje paratireoidnog hormona na srčani mišić, hipertrofiju lijeve klijetke, kalcifikaciju srčanih zalistaka, miokarda i aorte (kod više od polovice pacijenata). Sama paratireoidektomija ne utječe uvijek značajno na daljnji tijek hipertenzije, iako je hipertrofija lijeve klijetke reverzibilna kod većine pacijenata.

Bradikardija, nelagoda u području srca i prekidi u njegovom radu često se susreću kod primarnog hiperparatireoidizma i koreliraju s težinom hiperkalcemije.

Primarni hiperparatireoidizam, osim postupnog razvoja patoloških promjena u mnogim organima i tkivima, može uzrokovati i hitna po život opasna stanja, od kojih je glavno hiperkalcemijska kriza. Težina kliničkih manifestacija općenito dobro korelira s težinom hiperkalcemije, ali postoje slučajevi s relativno blagim tijekom bolesti s kalcijem preko 4 mmol/l i slučajevi s izraženom kliničkom slikom teške hiperkalcemije s razinom kalcija od 3,2-3,5 mmol/l. To ovisi o brzini porasta koncentracije kalcija u krvi i prisutnosti interkurentnih bolesti.

Teška hiperkalcemija (obično više od 3,5 mmol/l) dovodi do anoreksije, mučnine, povraćanja, što dodatno pogoršava rast koncentracije kalcija. Slabost i letargija povezane s centralnim i neuromuskularnim učincima abnormalno visokih razina kalcija dovode do imobilizacije pacijenta, što pojačava osteoresorptivne procese. Postupno se pogoršavaju patološki poremećaji mozga, javlja se zbunjenost svijesti, a zatim koma (razina kalcija obično prelazi 4,3-4,4 mmol/l). Ako se pacijentu u ovom stanju ne pruži pomoć, razvija se oligurično zatajenje bubrega, srčana aritmija i smrt.

Općenito, čak i umjereni primarni hiperparatireoidizam značajno povećava rizik od prerane smrti, uglavnom od kardiovaskularnih i cirkulatornih komplikacija, posljedica prijeloma kostiju, peptičkog ulkusa i, prema nekim podacima, češćih onkoloških bolesti. Nedavne populacijske studije škotskih znanstvenika na ogromnom skupu podataka (više od 3000 slučajeva bolesti) pokazale su dvostruko povećanje rizika od razvoja malignih tumora i trostruko povećanje rizika od smrti za pacijente s primarnim hiperparatireoidizmom u usporedbi s odgovarajućim kohortama ljudi bez hiperparatireoidizma.

Tipično je da za pacijente operirane u eri prije probira (tj. uglavnom s dugom anamnezom i živopisnom kliničkom slikom) rizik od prerane smrti ostaje povišen 15 ili više godina nakon operacije. Istovremeno, pacijenti kojima je bolest dijagnosticirana u ranim fazama, s kratkom anamnezom, postupno izjednačavaju rizik od prerane smrti s kontrolnim skupinama populacije. Danski znanstvenici potvrdili su slične podatke, utvrdivši povećane rizike od bolesti i smrti od kardiovaskularnih bolesti, bolesti kostiju i peptičkog ulkusa želuca, a ti su se rizici smanjili nakon kirurškog liječenja, iako nisu dosegli razinu kontrolnih skupina. Čak je bilo moguće izračunati matematičku ovisnost očekivanog rizika od smrti o spolu, dobi i težini tumora paratireoidne žlijezde.

Dakle, primarni hiperparatireoidizam je kronična bolest s višestrukom kliničkom slikom (trenutno daleko od klasičnih opisa bolesti), koja uključuje mnoge organe i sustave u patološki proces, što dovodi do značajnog deficita u kvaliteti života, povećanog rizika od prerane smrti i rizika od malignih tumora. Rana dijagnoza i pravovremeno kirurško liječenje mogu značajno smanjiti ili ukloniti gore navedene rizike, značajno poboljšavajući kvalitetu života pacijenata.

Dijagnostika primarni hiperparatireoidizam

Laboratorijska dijagnostika primarnog hiperparatireoidizma osnova je za pravovremeno prepoznavanje primarnog hiperparatireoidizma i što šire otkrivanje bolesti u populaciji.

Ključni kriteriji za laboratorijsku dijagnozu primarnog hiperparatireoidizma su dva pokazatelja: povišene razine paratireoidnog hormona i povišene razine kalcija u krvnoj plazmi. Istovremeno otkrivanje ova dva laboratorijska znaka kod pacijenta praktički ne ostavlja sumnju u dijagnozu primarnog hiperparatireoidizma. Dakle, kod klasičnih svijetlih varijanti bolesti, njezina laboratorijska dijagnoza ne može a da ne zadivi svojom jednostavnošću. Zašto su onda pogreške u dijagnozi tako česte? Zašto se neotkrivena bolest nastavlja razvijati desetljećima, ostavljajući destruktivne tragove u tijelu?..

Zatim ćemo pokušati analizirati moguće zamke u laboratorijskoj dijagnostici primarnog hiperparatireoidizma, uzroke pogrešaka, načine provjere dijagnoze, kao i patološka stanja koja maskiraju ili simuliraju biokemijsku sliku bolesti.

Počnimo s glavnim pokazateljima: kalcijem i paratireoidnim hormonom u krvi.

Kalcij u krvi naučili su određivati u klinici prije nešto više od stotinu godina - 1907. U krvi se kalcij nalazi u tri glavna oblika: ionizirani udio elementa - 50%, udio povezan s proteinima - 40-45%, udio koji se sastoji od složenih fosfatnih i citratnih spojeva - 5%. Glavni kliničko-laboratorijski parametri za proučavanje ovog elementa u tijelu su koncentracija ukupnog kalcija i koncentracija ioniziranog (ili slobodnog) kalcija u krvi.

Normalni raspon vrijednosti ukupnog kalcija je 2,1-2,55 mmol/l; ioniziranog kalcija - 1,05-1,30 mmol/l.

Treba napomenuti da je gornja granica normalnih vrijednosti za ukupni kalcij nekoliko puta revidirana tijekom proteklih 30 godina, svaki put s prilagodbama prema dolje te je u najnovijim smjernicama smanjena s 2,75 na 2,65 i 2,55 mmol/L. Ukupni kalcij je najčešće korišteni pokazatelj, koji se koristi kao jedna od glavnih komponenti složenih biokemijskih testova krvi pomoću modernih automatskih analizatora. Upravo je uvođenje automatskog proučavanja ukupnog kalcija pomoglo u otkrivanju stvarne učestalosti primarnog hiperparatireoidizma u populaciji.

Ovom metodom istraživanja ovaj je parametar prilično pouzdan, budući da malo ovisi o ljudskom faktoru kada su ispunjeni standardni zahtjevi za prikupljanje i određivanje. Međutim, u stvarnoj praksi domaće medicine često se može susresti ručni biokemijski test krvi za ukupni kalcij, kod kojeg su moguća prilično velika odstupanja i u smjeru smanjenja (dugotrajna prisutnost krvi u epruveti na sobnoj temperaturi, pogreške u kalibraciji itd.) i u smjeru povećanja (stakleno posuđe, a ne plastični vacutaineri za prikupljanje i centrifugiranje krvi, nečistoće drugih reagensa itd.).

Osim toga, čak i ispravno provedena analiza za određivanje ukupnog kalcija u krvi zahtijeva prilagodbu za razinu proteina u krvi, prvenstveno albumina. Što je koncentracija albumina niža u usporedbi s normom (40 g/l), to bi stvarna koncentracija kalcija trebala biti viša u usporedbi s registriranom i, obrnuto, s porastom koncentracije albumina, korekcija bi trebala biti u smjeru smanjenja razine kalcija u krvi. Metoda je prilično približna i zahtijeva prilagodbu od 0,2 mmol/l za svakih 10 g/l odstupanja od prosječne normalne vrijednosti albumina.

Na primjer, ako je laboratorijski pokazatelj ukupne koncentracije kalcija u krvi 2,5 mmol/L, a razina albumina 20 g/L, tada će korigirana koncentracija kalcija biti 2,9 mmol/L, tj. 2,5 + (40-20): 10 KAKO

Druga metoda korekcije ukupne vrijednosti kalcija na temelju razine proteina u krvi uključuje prilagodbu ukupne vrijednosti kalcija na temelju ukupne koncentracije proteina u krvi.

Dakle, sasvim je moguće ne propustiti pravu hiperkalcemiju sa smanjenom razinom albumina ili ukupnih proteina u krvi. Suprotna slika može se primijetiti s povećanjem koncentracije proteina plazme, što se događa, na primjer, kod mijeloma. Naglo povećanje udjela kalcija vezanog za proteine dovest će do povećanog pokazatelja ukupnog kalcija u krvi. Takve se pogreške mogu izbjeći izravnim određivanjem ioniziranog kalcija u krvi. Ovaj pokazatelj je manje varijabilan, ali za njegovo određivanje potrebna je posebna oprema - analizator koji koristi ionsko-selektivne elektrode.

Ispravnost određivanja i interpretacije razine ioniziranog kalcija ovisi o tehničkom stanju i pažljivoj kalibraciji opreme, kao i o uzimanju u obzir utjecaja pH krvi na koncentraciju kalcija. Kiselo-bazno stanje utječe na sadržaj ioniziranog kalcija u krvi utječući na proces vezanja kalcija za proteine. Acidoza smanjuje vezanje kalcija za proteine krvi i dovodi do povećanja razine ioniziranog kalcija, dok alkaloza povećava proces vezanja kalcija za proteine i smanjuje razinu ioniziranog kalcija. Ova korekcija ugrađena je u automatski program modernih analizatora ioniziranog kalcija, ali nije korištena u ranijim modelima, što može dovesti do netočne procjene pokazatelja i biti jedan od razloga kašnjenja u postavljanju ispravne dijagnoze primarnog hiperparatireoidizma.

Glavni vanjski čimbenici koji utječu na razinu kalcija u krvi su unos vitamina D i tiazidnih diuretika (oba čimbenika doprinose njegovom povećanju). Više detalja o regulaciji metabolizma kalcija i uzrocima hiperkalcemije navedeno je u odgovarajućim odjeljcima monografije.

Druga od glavnih komponenti laboratorijske dijagnostike primarnog hiperparatireoidizma - razina paratireoidnog hormona u krvi - također zahtijeva kompetentnu procjenu i razmatranje objektivnih i subjektivnih čimbenika koji mogu iskriviti njegovu pravu vrijednost.

Nećemo razmatrati značajke prethodno korištenih laboratorijskih testova za fragmente molekule paratireoidnog hormona (C- i N-terminalni dijelovi molekule). Imali su niz ograničenja i pogrešaka, pa se sada praktički ne koriste, ustupajući mjesto imunoradiometrijskom ili imunoenzimskom određivanju cijele (netaknute) molekule paratireoidnog hormona, koja se sastoji od 84 aminokiselinska ostatka.

Normalni raspon koncentracija paratireoidnog hormona u zdravih osoba je 10-65 μg/L (pg/mL) ili 12-60 pmol/dL.

Imajući nesumnjive prednosti u odnosu na terminalne fragmente molekule paratireoidnog hormona u smislu adekvatnosti parametra proučavanim svrhama, određivanje intaktnog paratireoidnog hormona povezano je s nizom poteškoća. Prije svega, to je vrlo kratko vrijeme poluraspada molekule u tijelu (nekoliko minuta) i osjetljivost analize na vrijeme uzimanja krvi i seruma na sobnoj temperaturi. Zato se ponekad analize provedene istog dana u različitim laboratorijima toliko razlikuju. Uostalom, dovoljno je prikupiti krv ne u vacutaineru, već u otvorenoj epruveti, ostaviti epruvetu na sobnoj temperaturi 10-15 minuta ili koristiti nehlađenu centrifugu - i rezultat analize može se značajno promijeniti u smjeru podcjenjivanja koncentracije. U praksi se u pravilu događa upravo lažno podcjenjivanje rezultata studije, zbog čega od nekoliko serijskih studija u kratkom vremenu treba vjerovati najvišem rezultatu. Stoga je kritično važna ne samo standardizacija same hormonske studije, već i faza uzimanja krvi i pripreme seruma za analizu. To treba učiniti uz što kraće vrijeme nehlađenja krvi. Ukratko, što je proces prikupljanja i analize krvi standardiziraniji i automatiziraniji, to su rezultati pouzdaniji.

U posljednjem desetljeću pojavili su se reagensi 2. i 3. generacije, kao i automatski uređaji za trenutno testiranje krvi na paratireoidni hormon, koji se uglavnom koriste intraoperativno za procjenu radikalnosti operacije. Najnoviji razvoj nizozemske tvrtke Phillips, najavljen na kongresu Europskog društva endokrinih kirurga (ESES-2010, Beč), obećava pojednostavljenje postupka na minimum, automatizaciju svih procesa (u uređaj se ne puni plazma, već puna krv!) i smanjenje vremena studije na 3-5 minuta.

Prilikom procjene rezultata studije paratireoidnog hormona u krvi potrebno je uzeti u obzir dnevni ritam lučenja hormona (s vršnom koncentracijom u 2 sata ujutro i minimalnom u 14 sati) te mogućnost interferencije tijekom noćnog rada.

Neki lijekovi mogu promijeniti prirodnu koncentraciju paratireoidnog hormona. Na primjer, fosfati, antikonvulzivi, steroidi, izoniazid, litij, rifampicin povećavaju koncentraciju, a cimetidin i propranolol smanjuju razinu paratireoidnog hormona u krvi.

Očito je da najznačajniji utjecaj na ispravnu procjenu glavnog laboratorijskog para kriterija - kalcija/paratireoidnog hormona - imaju smanjenje funkcije bubrega i nedostatak vitamina D, čiju učestalost liječnici značajno podcjenjuju.

Oštećena bubrežna funkcija ima višestruki utjecaj i na početnu dijagnozu i na kliničku procjenu tijeka primarnog hiperparatireoidizma. Dakle, 30%-tno smanjenje klirensa kreatinina, a u najnovijem izdanju smjernica za asimptomatski primarni hiperparatireoidizam i smanjenje glomerularne filtracije ispod 60 ml/min prepoznati su kao indikacije za kirurško liječenje varijanti bolesti s niskim simptomima. Međutim, dugotrajna bubrežna disfunkcija, koja bi mogla biti uzrokovana izravnim djelovanjem paratireoidnog hormona ili sekundarnim pijelonefritisom zbog urolitijaze, sama je popraćena povećanim gubitkom kalcija u urinu (prvenstveno kao odgovor na smanjeno izlučivanje fosfata zbog gubitka njegovog izlučivanja zahvaćenim bubrezima). Rana pojava nedostatka aktivnog 1,25(OH)2-vitamina D3 kod zatajenja bubrega (zbog smanjene aktivnosti bubrežne la-hidroksilaze) također doprinosi određenom smanjenju koncentracije kalcija u serumu zbog smanjene apsorpcije u crijevima. Ovi čimbenici mogu uvelike objasniti česte slučajeve normokalcemičnog primarnog hiperparatireoidizma ili odsutnost perzistentne hiperkalcemije, što komplicira dijagnozu.

Normokalcemijski primarni hiperparatireoidizam, prema autoritativnim suvremenim znanstvenicima, pravi je dijagnostički problem i izazov modernoj laboratorijskoj dijagnostici; mora se razlikovati od slučajeva idiopatske hiperkalciurije povezane s povećanom apsorpcijom kalcija u crijevima, smanjenom tubularnom reapsorpcijom kalcija ili primarnom hiperfosfaturijom kako bi se izbjegle nepotrebne operacije. S druge strane, nepravovremena dijagnoza primarnog normokalcemijskog hiperparatireoidizma dovest će do povećanja zatajenja bubrega, stvaranja novih mokraćnih kamenaca.

Test s tiazidnim diureticima može pomoći u razlikovanju ova dva stanja, koja su slična po laboratorijskim znakovima. Potonji će ispraviti hiperkalciuriju povezanu s "izbacivanjem" viška kalcija i normalizirati razinu paratireoidnog hormona. Kod normokalcemičnog primarnog hiperparatireoidizma, tiazidni diuretici će poticati hiperkalcemiju i neće smanjiti razinu paratireoidnog hormona.

U vezi s gore navedenim okolnostima, potrebno je spomenuti još jedan vrlo važan kriterij laboratorijske dijagnostike - razinu dnevne kalciurije. Ovaj pokazatelj ima više diferencijalnu nego dijagnostičku vrijednost. Omogućuje razlikovanje bolesti slične po svojim glavnim kriterijima (istovremeno povećanje razine kalcija i paratireoidnog hormona u krvi) - obiteljske benigne hipokalciurične hiperkalcemije. Ova patologija sada je postala razumljivija i nije jedno, već cijela skupina stanja povezanih s kršenjem regulacije metabolizma kalcija, koja se temelje na mutacijama gena kalcijevog receptora (poznato ih je već više od 30). Temeljna razlika ovog stanja, u kojem će se uočiti stabilna hiperkalcemija i blagi porast razine paratireoidnog hormona, jest smanjenje razine kalciurije (obično manje od 2 mmol/dan), dok kod primarnog hiperparatireoidizma razina kalciurije ostaje normalna ili se povećava (više od 6-8 mmol/l), ovisno o težini procesa i stanju bubrežne funkcije.

Najtočnija metoda za procjenu kalciurije je izračunavanje omjera klirensa kalcija i klirensa kreatinina, budući da je izlučivanje kalcija izravno ovisno o brzini glomerularne filtracije. Formula za izračun je sljedeća:

Klirens Ca / Klirens Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Gdje je Cau kalcij u urinu, Cr je kreatinin u serumu, Cru je kreatinin u urinu, Cas je kalcij u serumu.

Važno je da se svi pokazatelji pretvore u iste mjerne jedinice (npr. mmol/l). Omjer 1:100 (ili 0,01) je diferencirajući (u korist obiteljske hipokalciurične hiperkalcemije), dok je kod primarnog hiperparatireoidizma obično 3:100 - 4:100. Proučavanje krvnih srodnika (braća i sestre prve linije) također će pomoći u dijagnozi, budući da je bolest autosomno dominantna i vjerojatno zahvaća polovicu potomaka (s razvojem laboratorijskih manifestacija već u ranom djetinjstvu). Zbog tijeka bolesti s niskim simptomima, liječenje obično nije potrebno, a operacija nema značajan klinički učinak.

Utjecaj nedostatka vitamina D na kliničke manifestacije i laboratorijsku dijagnostiku primarnog hiperparatireoidizma čini se ne manje složenim.

Vitamin D općenito djeluje sinergistički s paratireoidnim hormonom, ispoljavajući hiperkalcemijski učinak. Međutim, postoji i izravna negativna interakcija vitamina D s paratirocitima, inhibirajući sintezu paratireoidnog hormona (s viškom vitamina) i stimulirajući njegovu proizvodnju (s nedostatkom) putem molekularnih mehanizama transkripcije gena i, moguće, izravnim djelovanjem na određene receptore.

Nedostatak vitamina D, koji se prije povezivao isključivo s pedijatrijskim problemima, pokazao se izuzetno čestim u svim dobnim skupinama, čak i u prosperitetnim razvijenim zemljama. Tako je među hospitaliziranim pacijentima u Sjedinjenim Državama nedostatak vitamina D otkriven s učestalošću od 57%. Problem je sada toliko hitan da se raspravlja o pitanju revizije normalnih granica koncentracija paratireoidnog hormona u krvi (uz uspostavljanje optimalnog minimuma i sigurne gornje granice), uzimajući u obzir stupanj nedostatka vitamina D. Konsenzusne smjernice za dijagnozu i liječenje asimptomatskog primarnog hiperparatireoidizma pozivaju na određivanje razine 25(OH) vitamina D kod svih pacijenata za koje se sumnja da imaju primarni hiperparatireoidizam.

U slučaju otkrivanja snižene (manje od 20 ng/ml) ili niže od normalne razine 25(OH) vitamina D, treba provesti pažljivu korekciju s naknadnim ponovljenim pregledom kako bi se odlučilo o taktici liječenja. Istodobno, mnogi autori usredotočuju se na promjenu kliničkog tijeka primarnog hiperparatireoidizma u uvjetima nedostatka vitamina D (uglavnom prema pogoršanju), unatoč manje izraženim biokemijskim pomacima. Nažalost, određivanje koncentracije vitamina D u Ukrajini ostaje nedostupno zbog visoke cijene studije i njezine provedbe samo u komercijalnim laboratorijima.

Primarni dodatni kriteriji za dijagnosticiranje i razlikovanje primarnog hiperparatireoidizma od nekih drugih stanja sa sličnim kliničkim i laboratorijskim parametrima uključuju razinu fosfora u krvi. Normalna vrijednost fosfatemije za odrasle je unutar 0,85-1,45 mmol/l. Primarni hiperparatireoidizam karakterizira smanjenje ovog pokazatelja na donju granicu norme ili ispod nje kod teške hiperkalcemije, koja se javlja kod približno 30% pacijenata. Ovaj parametar je posebno indikativan kada se otkrije istovremeno povećanje bubrežne ekskrecije fosfora povezane s inhibicijom reapsorpcije fosfata paratireoidnim hormonom. Hipofosfatemija se može pojaviti kod nekih pacijenata s kolestatskom bolešću jetre.

Podsjetimo se da su razine kalcija i fosfora u krvi izuzetno usko povezane u obrnuto proporcionalnom odnosu; produkt serumskih koncentracija ukupnog kalcija i fosfora (Ca x P) vrlo je važan i stabilan parametar ljudske homeostaze, kojim upravljaju mnogi sustavi. Prekoračenje ovog produkta na vrijednosti veće od 4,5 (mmol/l)2 ili 70 (mg/l)2 dovodi do masovnog stvaranja netopljivih spojeva kalcijevog fosfata u krvi, što može uzrokovati sve vrste ishemijskih i nekrotičnih lezija. Osim dijagnostičke vrijednosti (za potvrdu dijagnoze primarnog hiperparatireoidizma), razina fosfora u krvi služi kao kriterij razlikovanja primarnog i sekundarnog hiperparatireoidizma uzrokovanog kroničnim zatajenjem bubrega.

U ovom slučaju, razina fosfora ima tendenciju povećanja ovisno o težini bubrežne disfunkcije, što je povezano s gubitkom sposobnosti aktivnog izlučivanja fosfata. Teška hiperfosfatemija u terminalnim stadijima kroničnog zatajenja bubrega može se ispraviti samo hemodijalizom, stoga se pokazatelj treba procijeniti prije dijalize. Osim hiperfosfatemije, karakteristična značajka sekundarnog hiperparatireoidizma uvijek će biti normalna ili snižena razina kalcija u krvi sve dok bolest ne prijeđe u sljedeću fazu - tercijarni hiperparatireoidizam (razvoj adenoma na pozadini dugotrajne hiperplazije paratireoidnih žlijezda s autonomizacijom njihove funkcije).

Umjerena hiperkloremija također je dodatni laboratorijski dijagnostički kriterij. Povezana je s nestalnim simptomima. Točniji pokazatelj je omjer koncentracije klora i fosfora u krvi - kod primarnog hiperparatireoidizma prelazi 100 kada se mjeri u mmol/l, a normalno je manji od 100.

Pokazatelji povećanog preoblikovanja kostiju i osteoresorpcije pod utjecajem produljenog prekomjernog izlučivanja paratireoidnog hormona u krv korisni su za dijagnozu i određivanje težine bolesti. Markeri osteoresorpcije uključuju povišene razine alkalne fosfataze (njezine koštane frakcije), osteokalcina u krvi te izlučivanje hidroksiprolina i cikličkog adenozin monofosfata urinom. Međutim, ovi pokazatelji su nespecifični i mogu se naći u bilo kojem obliku hiperparatireoidizma i drugim stanjima povezanim s aktivnim preoblikovanjem kostiju (na primjer, kod Pagetove bolesti). Njihove vrijednosti su informativnije kao pokazatelji težine oštećenja kostiju.

Dakle, sažimajući principe laboratorijske dijagnostike primarnog hiperparatireoidizma, mogu se formulirati sljedeće ključne točke.

Probir na hiperkalcemiju je najracionalnija metoda za identifikaciju primarnog hiperparatireoidizma u populaciji.

Najvažniji dijagnostički pokazatelji su istodobni porast kalcija i paratireoidnog hormona u krvi. U tom slučaju treba uzeti u obzir određene proporcije ovog porasta: kalcij u primarnom hiperparatireoidizmu rijetko prelazi 3 mmol/l; tešku hiperkalcemiju obično prati vrlo visoka razina paratireoidnog hormona (najmanje 5-10 puta).

Izražena hiperkalcemija i blagi porast paratireoidnog hormona (ili njegovih gornjih normalnih vrijednosti) karakterističniji su za obiteljsku hipokalciursku hiperkalcemiju. Može se potvrditi proučavanjem dnevne kalciurije (treba biti smanjena), po mogućnosti u odnosu na klirens kreatinina, kao i pregledom krvnih srodnika.

Umjereno povećanje (ili gornje normalne vrijednosti) kalcija u krvi i blago povećanje razine paratireoidnog hormona više ukazuju na primarni hiperparatireoidizam (njegove latentne oblike) zbog nesuzbijene razine paratireoidnog hormona, koja se normalno brzo smanjuje zbog memontalnog reaktivnog smanjenja njegovog lučenja paratireoidnim žlijezdama kao odgovor na blago povećanje razine kalcija u krvi.

Svi slučajevi hiperkalcemije endogenog (maligni tumori, mijelom, granulomatoza, tireotoksikoza itd.) ili egzogenog (hipervitaminoza D, tiazidni diuretici, mliječno-alkalni sindrom itd.) podrijetla popraćeni su potisnutom ili čak nultom razinom paratireoidnog hormona u krvi.

Sekundarni hiperparatireoidizam dijagnostički je problem češće kod primarnog nedostatka vitamina D, kada postoji umjereno povećanje razine paratireoidnog hormona i normalna razina kalcija u krvi. Sekundarni hiperparatireoidizam bubrežne geneze lakše je dijagnosticirati zbog prisutnosti hiperfosfatemije i smanjene ili ispod normalne razine kalcija u krvi, kao i znakova oštećene bubrežne funkcije.

U bilo kojoj kliničkoj varijanti bolesti, uravnotežena odluka o konačnoj dijagnozi, serijski pregled parametara i proučavanje dodatnih dijagnostičkih čimbenika vrlo su važni zbog temeljnih razlika u taktici liječenja primarnog hiperparatireoidizma i drugih stanja.

Potrebni laboratorijski testovi za primarni hiperparatireoidizam trebali bi uključivati i genetsko testiranje na moguće mutacije koje određuju razvoj nasljednih oblika hiperparatireoidizma (MEN-1, MEN-2a, PHT-JT sindrom) i varijante patologije gena koji kodira kalcijev receptor. Međutim, za sada moramo priznati praktičnu nedostupnost genetskih metoda za široku kliničku primjenu u Ukrajini.

Kako se dijagnosticira primarni hiperparatireoidizam?

Instrumentalne metode istraživanja primarnog hiperparatireoidizma usmjerene su na:

1. potvrda dijagnoze;
2. određivanje težine bolesti i oštećenja drugih organa i sustava (kosti, bubrezi);
3. topikalna dijagnostika i vizualizacija patološki promijenjenih i hiperfunkcionalnih paratireoidnih žlijezda.

Prava dijagnostička uloga instrumentalnih metoda pregleda pacijenata sa sumnjom na primarni hiperparatireoidizam je mala. Otkrivanje određenih neizravnih simptoma i dalje će biti pomoćne prirode i neće biti valjano u postavljanju dijagnoze bez glavnih laboratorijskih kriterija bolesti. Istovremeno, ne treba zaboraviti da je za značajan dio pacijenata poticaj za ciljanu dijagnostiku i dalje slučajno otkrivanje određenih kliničkih, radioloških, sonografskih ili denzitometrijskih znakova bolesti. Stoga, u ukupnosti podataka koji omogućuju razmišljanje o dijagnozi, svakako vrijedi uzeti u obzir podatke ultrazvučnog pregleda trbušne šupljine i retroperitonealnog prostora: ehopozitivni kamenci u bubrezima i mokraćnom sustavu, kamenci u žučnim kanalima i žučnom mjehuru, nefrokalcinoza. Posebno alarmantni trebali bi biti recidivni bubrežni kamenci i koraljni kamenci. Učestalost primarnog hiperparatireoidizma među njihovim vlasnicima doseže 17%.

Iako se ultrazvučni pregled bubrega ne smatra obveznim pregledom za primarni hiperparatireoidizam, prisutnost urolitijaze, čak i uz manje biokemijske promjene, ukazivat će na klinički izraženu bolest koja zahtijeva kirurško liječenje.

Radiološke metode pregleda primarnog hiperparatireoidizma uključuju nativnu rendgensku snimku prsnog koša, trbušne šupljine (omogućuju slučajno otkrivanje konsolidiranih prijeloma rebara, kalcifikacije srčanih zalistaka, perikarda i aorte, radiopozitivnih bubrežnih kamenaca, tzv. "smeđih" tumora ili granulomatoznih izraslina u spužvastim kostima - ilijačnom grebenu, rebrima, kralješcima, za utvrđivanje kifoskoliotične zakrivljenosti kralježnice, za otkrivanje žarišta metastatske kalcifikacije mekih tkiva, kalcifikacije tetiva, sinovijalnih vrećica, zglobova), kao i ciljani rendgenski pregled kostiju kostura.

Najveće iskustvo u rendgenskoj semiotici primarnog hiperparatireoidizma akumulirano je u vrijeme ogromne prevalencije koštanih oblika primarnog hiperparatireoidizma, u predprobirnom razdoblju prve polovice 20. stoljeća. Sada, kada se bolest prepoznaje uglavnom laboratorijskim metodama u ranim fazama razvoja patologije, učestalost rendgenskih znakova hiperparatireoidizma značajno se smanjila. Još su neprihvatljivije pogreške radiologa koji ne primjećuju ili pogrešno interpretiraju izražene osteodistrofične promjene u kosturu, karakteristične za primarni hiperparatireoidizam.

Prema opadajućoj učestalosti pojave radiografskih promjena na kostima kod primarnog hiperparatireoidizma, razlikuju se sljedeće:

1. difuzno stanjivanje koštane kore;
2. osteoskleroza (uglavnom zdjeličnih kostiju i lubanje);
3. osteoliza nokatnih falangi ruku i stopala;
4. subperiostalna resorpcija (prvenstveno radijalnih površina srednjih falangi prstiju, distalnog dijela ulne);
5. stvaranje koštanih cista u dugim cjevastim kostima te gornjoj i donjoj čeljusti, rebrima, ključnoj kosti;
6. patološki prijelomi i tragovi njihove odgođene konsolidacije.

Radiografski znakovi oštećenja skeleta kod primarnog hiperparatireoidizma (neravnomjerna fokalna resorpcija i preoblikovanje koštane tvari lubanje - "sol i papar").

Jedna od karakterističnih značajki teškog sekundarnog hiperparatireoidizma su masivni difuzni i fokalni depoziti netopljivih kalcij-fosfatnih spojeva u mekim tkivima različitih lokalizacija, koji se jasno vide i na konvencionalnoj planarnoj radiografiji i na kompjuteriziranoj tomografiji. Kod primarnog hiperparatireoidizma i očuvane bubrežne funkcije, metastatski depoziti kalcifikacija su rijetki zbog istovremenog smanjenja razine fosfora u krvi s hiperkalcemijom.

Elektrokardiografske promjene karakteristične za primarni hiperparatireoidizam i koje pretežno odražavaju hiperkalcemijsko stanje pacijenata, kao i hipertrofiju miokarda, također imaju određenu dijagnostičku vrijednost. Takve promjene u EKG krivulji uključuju skraćivanje QT intervala, produljenje PR intervala, proširenje QRS kompleksa, skraćivanje ST intervala, spljoštenost ili inverziju T vala i njegovo proširenje.

Rezultati denzitometrijskih studija kostiju imaju veliku dijagnostičku i prognostičku važnost. Tumoru slično nakupljanje kalcijevih fosfata (metastatska ekstravaskularna kalcifikacija) u zglobu kuka pacijenta s teškim sekundarnim hiperparatireoidizmom dobilo je posebnu važnost u posljednja dva desetljeća, kada su klasični radiografski znakovi oštećenja kostiju izgubili na važnosti za većinu pacijenata. Točne neinvazivne metode za procjenu osteoresorptivnog učinka kroničnog viška paratireoidnog hormona u takvim stanjima pomažu u sprječavanju ozbiljnih skeletnih komplikacija, predviđanju nepovoljnog razvoja bolesti i sprječavanju produženja kirurškim liječenjem.

Metoda proučavanja mineralne gustoće kostiju korištenjem dvostruke rendgenske apsorpciometrije (DXA) postala je široko rasprostranjena u svijetu. Uređaj je računalni kompleks koji sadrži dva izvora rendgenskog zračenja različitih energetskih razina usmjerenih na područja pacijentovog kostura. Nakon oduzimanja zračenja apsorbiranog od strane mekih tkiva, izračunava se apsorpcija energije iz svakog emitera od strane koštanog tkiva i izračunava se konačni pokazatelj mineralne gustoće kostiju. Ova metoda nije samo najtočnija, standardizirana, već i ne nosi rizik od zračenja zbog minimalnih doznih opterećenja (oko 1 μSv). Tipično, studija je usmjerena na proučavanje mineralne gustoće područja kostura najosjetljivijih na prijelome zbog osteoporoze (kuk, kralješci, radius), ali može izmjeriti i gustoću koštane tvari u cijelom tijelu. Važno je ne samo zabilježiti smanjenje mineralne gustoće kostiju, već i točno procijeniti to smanjenje, kao i odgovor koštanog sustava na liječenje i dinamiku promjena pri praćenju pacijenata.

U praksi su poznate i koriste se i druge metode za određivanje koštane mase i gustoće. To uključuje perifernu DXA (pDXA), koja provodi denzitometriju perifernih koštanih fragmenata (prsti, zapešće, peta); perifernu kvantitativnu kompjuteriziranu tomografiju (pQCT), koja zahtijeva posebnu opremu i koristi se uglavnom u istraživačke svrhe za proučavanje kortikalne i spužvaste koštane tvari; kvantitativnu kompjuteriziranu tomografiju na konvencionalnoj opremi, ali sa posebnim volumetrijskim programima (iako uključuje više zračenja, može poslužiti kao alternativa DXA); ultrazvučnu kvantitativnu denzitometriju usmjerenu na proučavanje distalnih koštanih fragmenata (petna kost, lakat, zapešće), korištenjem približne procjene mineralne gustoće kostiju na temelju promjena brzine ultrazvučnih valova (koristi se kao metoda probira i evaluacije, daje izračunati pokazatelj ekvivalentan T-kriteriju); Radiografsku apsorpciometriju (ili fotodenzitometriju), koja koristi konvencionalne rendgenske zrake za snimanje kostiju prstiju, a zatim analizira slike pomoću softvera; Jednostruka rendgenska apsorpciometrija (s jednim rendgenskim emiterom), koja se koristi za proučavanje gustoće perifernih koštanih segmenata (kalkaneus, zapešće) uronjenih u vodu.

Stručnjaci WHO-a za kliničku upotrebu preporučuju samo dvostruku rendgensku apsorpciometriju za dijagnozu i liječenje osteoporoze.

Važno je razumjeti osnovne pokazatelje denzitometrije kostiju. To su T-vrijednost i Z-vrijednost. T-vrijednost pokazuje mineralnu gustoću koštane tvari pojedinca kada se usporedi s prosječnim pokazateljima skupine zdravih mladih odraslih dobrovoljaca za koje se smatra da su dosegli vršnu koštanu masu (obično žene u dobi od 30-40 godina).

Odstupanje od srednje vrijednosti, mjereno brojem standardnih devijacija u jednostavnom dijagramu distribucije, odredit će numeričku karakteristiku T-kriterija.

Godine 1994. radna skupina WHO-a razvila je klasifikaciju osteoporoze na temelju indeksa gustoće kostiju dobivenog dvostrukom rendgenskom apsorpciometrijom. Predložene četiri klasifikacijske kategorije odražavaju ukupni rizik od prijeloma tijekom života:

• norma: gustoća minerala kostiju u proksimalnom femuru je unutar 1 standardne devijacije ispod srednje referentne vrijednosti za mlade odrasle žene - T-rezultat veći od -1;
• niska koštana masa (osteopenija) - T-kriterij u rasponu od -1...-2,5;
• osteoporoza - T-rezultat femura niži od -2,5 u usporedbi s mladim odraslim ženama;
• teška osteoporoza (ili klinički manifestirana osteoporoza) - T-rezultat manji od -2,5 i prisutna je jedna ili više fraktura uzrokovanih krhkošću.

Drugi ključni pokazatelj koji se koristi u proučavanju gustoće kostiju je Z-vrijednost, koja uspoređuje stanje koštane tvari pojedinca s relativnom normom odabranom za dob, spol i etničku skupinu. Dakle, Z-vrijednost omogućuje procjenu kako se gustoća kostiju pojedinca uspoređuje s očekivanom vrijednošću za određenu dob i tjelesnu težinu.

I T- i Z-skor se koriste u smjernicama za liječenje primarnog hiperparatireoidizma. Međutim, dok je prvi konsenzus NIH-a (1991.) predložio procjenu indikacija za operaciju samo na temelju T-skora (manje od -2), kasnije smjernice ukazuju na važnost proučavanja Z-skora i za žene u premenopauzi i muškarce mlađe od 50 godina.

Budući da je osteoresorptivni učinak paratireoidnog hormona najizraženiji u kompaktnom koštanom tkivu, i to u distalnom dijelu radiusa, manje u femuru, koji sadrži jednaku količinu kompaktnog i spužvastog tkiva, a još manje u kralješcima, preporučuje se korištenje sve tri ove točke za denzitometriju kod pacijenata s hiperparatireoidizmom.

Najnovije smjernice Nacionalnog instituta za zdravlje koriste T-rezultat od -2,5 ili manje za žene u postmenopauzi i perimenopauzi te muškarce starije od 50 godina pri pregledu lumbalne kralježnice, vrata bedrene kosti, cijelog femura ili distalnog radijusa kao kriterije za određivanje indikacije za operaciju kod asimptomatskog primarnog hiperparatireoidizma. Za žene u premenopauzi i muškarce mlađe od 50 godina, Z-rezultat od -2,5 ili manje smatra se prikladnijim.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Tehnike snimanja za hiperfunkcionalne paratireoidne žlijezde

Posljednja dva desetljeća obilježena su revolucionarnim promjenama u kliničkoj primjeni modernih metoda snimanja paratireoidnih žlijezda. Klasična paratireoidologija je skeptična prema vrijednosti metoda snimanja za dijagnozu i poboljšanje liječenja primarnog hiperparatireoidizma. Konsenzusne smjernice za liječenje asimptomatskog hiperparatireoidizma iz 2002. godine potvrdile su dobro poznati postulat da je najbolja tehnologija za otkrivanje paratireoidnih žlijezda prisutnost iskusnog kirurga koji provodi tradicionalnu operaciju s revizijom sve četiri paratireoidne žlijezde.

Primjer učinkovitosti takvog pristupa može biti iskustvo jednog od velikana moderne endokrine kirurgije, JA Van Heerdena, koji navodi nenadmašne rezultate (99,5%) kirurškog liječenja pacijenata s primarnim hiperparatireoidizmom u seriji od 384 uzastopne operacije tradicionalnom metodom tijekom dvogodišnjeg razdoblja, postignute bez upotrebe ikakvih tehničkih sredstava preoperativne vizualizacije paratireoidnih adenoma.

Međutim, razvoj novih metoda snimanja, prvenstveno scintigrafije paratireoidnih žlijezda korištenjem radiofarmaceutika 99mTc-MIBI, pruža jedinstvenu priliku za provjeru ektopične lokacije paratireoidnog adenoma prije operacije, što samo po sebi ne može ne privući kirurge.

Za vizualizaciju paratireoidnih žlijezda koriste se sljedeće metode:

• Ultrazvuk u stvarnom vremenu s Doppler pregledom;
• scintigrafija paratireoidnih žlijezda s raznim radiofarmaceutskim pripravcima i izotopima;
• spiralna kompjuterizirana tomografija;
• magnetska rezonancija;
• angiografija krvnih žila paratireoidnih žlijezda;
• pozitronska emisijska tomografija.

Najpristupačnija i najatraktivnija metoda zbog mogućnosti volumetrijskog i strukturnog pregleda patološke paratireoidne žlijezde je ultrazvučni pregled, koji je sposoban otkriti hiperplastične paratireoidne žlijezde veće od 5-7 mm u njihovoj cervikalnoj lokalizaciji. Nedostaci metode uključuju njezinu beskorisnost u slučaju retrosternalnog (intratimskog ili medijastinalnog) položaja adenoma, kao i izravnu proporcionalnu ovisnost uspjeha lokalizacije o veličini žlijezde i iskustvu liječnika. Osjetljivost sonografske metode za vizualizaciju hiperfunkcionalnih paratireoidnih žlijezda je u prosjeku 75-80% (od 40% do 86% prema različitim podacima). Specifičnost metode je znatno niža (35-50%), zbog mnogih objektivnih i subjektivnih čimbenika (prisutnost povećane štitnjače i stvaranje čvorova u njoj, autoimuni tireoiditis, cervikalni limfadenitis, ožiljne promjene povezane s prethodnim operacijama, individualne značajke anatomske strukture vrata, iskustvo i intuicija sonografa).

Potonji faktor trenutno igra odlučujuću ulogu u Ukrajini. S obzirom na široku upotrebu ultrazvučnih aparata u velikim i malim gradovima, u specijaliziranim i nespecijaliziranim ustanovama, i dalje postoji raširena "strast" sonografa za problemima štitnjače s gotovo potpunim nedostatkom iskustva u dijagnosticiranju primarnog hiperparatireoidizma i povećanih paratireoidnih žlijezda. Uostalom, čak i uz slučajno otkrivanje sumnjive formacije paratireoidnog adenoma na vratu, u zemlji bi se svake godine dijagnosticiralo tisuće novih pacijenata, s obzirom na ogroman broj pregleda štitnjače (često neutemeljenih i beskorisnih) koji se provode u klinikama, dijagnostičkim centrima i bolnicama. U stvarnosti se moramo baviti dugotrajnim (ponekad i 5-10 godina) ultrazvučnim praćenjem čvorova štitnjače, često čak i s punkcijskom biopsijom potonjih (!), koji su zapravo paratireoidni adenomi.

Prisutnost stalne povratne informacije između sonografa, endokrinologa i kirurga unutar jedne specijalizirane ustanove, u uvjetima kada je moguće pratiti proces provjere dijagnoze primarnog hiperparatireoidizma od sumnje (prema podacima sonografije) do laboratorijske i intraoperativne potvrde, omogućuje značajno povećanje kompetencije liječnika i učinkovitosti ultrazvučne dijagnostike povećanih paratireoidnih žlijezda. Potrebno je maksimalno poticati praksu intra- i interinstitucionalnog usavršavanja liječnika, upućivati liječnike ultrazvučne dijagnostike koji pregledavaju organe vrata na tečajeve usavršavanja u specijaliziranim endokrinološkim medicinskim centrima.

Ultrazvučni pregled paratireoidnih žlijezda provodi se u položaju pacijenta koji leži na leđima s blago zabačenom glavom i malim jastučićem ispod ramena (potonje je posebno važno kod kratkog vrata). Koristi se linearni pretvarač (sličan senzoru za štitnjaču) frekvencije 5-7,5 MHz, koji osigurava optimalnu dubinu pregleda od 3-5 cm. Skeniranje se provodi sustavno, bilateralno i usporedno za obje strane. Prvo se provodi transverzalno skeniranje, zatim longitudinalno. U početku se pregledava područje tipične lokacije paratireoidnih žlijezda - od dugih mišića vrata straga do štitnjače sprijeda i od dušnika medijalno do karotidnih arterija lateralno.

Pregled se zatim nastavlja u širim granicama, pokrivajući submandibularna područja, vaskularne snopove vrata i prednje-gornji medijastinum (za to se senzor maksimalno uroni u jugularni usjek). S lijeve strane potrebno je pregledati paraezofagealni prostor, za što se pacijentova glava okreće u suprotnom smjeru. Proučavaju se i linearne dimenzije paratireoidnih žlijezda i njihov oblik, ehogenost, homogenost i lokacija. Na kraju se studija nadopunjuje mapiranjem u boji Dopplerom kako bi se procijenila vaskularizacija, interpozicija s velikim krvnim žilama. Osim toga, proučava se struktura štitnjače, prisutnost fokalnih formacija u njoj i moguća intratiroidna lokacija paratireoidnih žlijezda.

U tipičnim slučajevima, ultrazvučna slika jednog adenoma paratireoidne žlijezde prilično je karakteristična i ima niz specifičnih znakova. Iskusni istraživač ne samo da može otkriti paratireoidni adenom (ili značajnu hiperplaziju) i razlikovati ga od čvorova štitnjače i limfnih čvorova vrata, već i utvrditi njegovu vjerojatnu pripadnost gornjim ili donjim paratireoidnim žlijezdama. Štoviše, potonje pitanje rješava se ne toliko visinom patološkog supstrata duž uzdužne osi štitnjače koliko prostornim odnosima sa stražnjom površinom štitnjače, dušnikom i jednjakom.

Adenomi koji potječu iz gornjih paratireoidnih žlijezda obično se nalaze na razini gornje dvije trećine režnja štitnjače, uz njezinu stražnju površinu, često zauzimajući prostor između lateralne površine dušnika i posteromedijalne površine štitnjače. U ovom slučaju, paratireoidni adenom nastaje pritiskom ovih susjednih organa i, budući da je mnogo mekši i nježniji od njih po konzistenciji, dobiva poligonalno-nepravilne obrise (obično trokutaste, ponekad zaobljene sa suženjima iz obližnjih krvnih žila ili rekurentnog laringealnog živca, obično smještenog duž ventralne površine takvog adenoma).

Tipična sonografska slika paratireoidnog adenoma je mala (1-2 cm), jasno definirana hipoehogena tvorba nepravilnog jajolikog oblika s povećanim intraglandularnim protokom krvi, smještena iza štitnjače, odvojena od nje fascijalnim slojem. Adenoma (hiperplaziju) paratireoidne žlijezde karakterizira vrlo niska ehogenost, koja je uvijek niža od ehogenosti štitnjače, ponekad gotovo nerazlučiva od ehogenosti cistične fluidne tvorbe. Eho struktura paratireoidnog tkiva je vrlo nježna, sitnozrnata, često apsolutno homogena.

Iznimke su dugotrajni adenomi sa sekundarnim promjenama (skleroza, hemoragije, kalcifikacije) ili maligni tumori, koji su obično veliki (preko 3-4 cm) i praćeni kliničkim značajkama teške hiperkalcemije. Poteškoće se mogu pojaviti u razlikovanju intratiroidnog adenoma paratireoidne žlijezde i tiroidnih čvorova.

Također treba imati na umu da se prirodna migracija adenoma gornjih paratireoidnih žlijezda događa u smjeru gornjeg stražnjeg medijastinuma, s lijeve strane - duž traheoezofagealnog žlijeba, s desne strane - retrotrahealno ispred kralježnice. Donji adenomi migriraju u prednji superiorni medijastinum, smješten u površinskijoj ravnini u odnosu na prednju stijenku prsnog koša.

Patološki povećane donje paratireoidne žlijezde obično se nalaze blizu donjih polova štitnjače, ponekad duž stražnje, ponekad duž anterolateralne površine.

U 40-50% slučajeva nalaze se u tirotimskom traktu ili gornjim polovima timusa. Općenito, što je adenom površinskiji, to je vjerojatnije da potječe iz donjih paratireoidnih žlijezda.

Punkcijska biopsija adenoma paratireoidnih žlijezda nepoželjan je element pregleda pacijenta zbog mogućeg paratireoidizma (seminacijskog tumorskog tkiva) okolnog tkiva. Međutim, ako je takva studija provedena (diferencijacija s čvorićima štitnjače), tada treba uzeti u obzir vjerojatnu sličnost citološke slike s koloidnim ili atipičnim (sumnjivim na rak) čvorićima štitnjače. Kriterij razlikovanja u takvim slučajevima bio bi bojenje na tireoglobulin ili paratireoidni hormon, ali stvarne mogućnosti takvih studija vrlo su ograničene i zahtijevaju barem početnu sumnju na hiperparatireoidizam.

Drugi najčešće korišteni i prvi u dijagnostičkim slikovnim mogućnostima je radioizotopski scintigrafski pregled paratireoidnih žlijezda korištenjem radiofarmaceutika 99mTc-MIBI.

Prethodno, 80-ih i 90-ih godina 20. stoljeća, proučavanje paratireoidnih žlijezda izotopom talija (201T1) korišteno je samostalno ili u metodi oduzimanja slike zajedno sa scintigrafijom s 99mTc s osjetljivošću od oko 40-70%. Otkrićem početkom 1990-ih selektivnosti apsorpcije radiofarmaceutika 91raTc-M1B1 - izotopa tehnecija kombiniranog s metoksi-izobutil-izonitrilom (kationski lipofilni derivat izonitrila) od strane paratireoidnog tkiva, drugi izotopski pripravci izgubili su na značaju. Scintigrafija s 99rаTc-MGB1 ima određeni funkcionalni karakter, iako nije apsolutno specifična za paratireoidno tkivo, budući da organski vezani izotop ima tropizam za druga tkiva s visokom mitohondrijskom aktivnošću (u području vrata - to su štitnjača i paratireoidne žlijezde, slinovnice). Slike dobivene tijekom skeniranja mogu biti statička planarna slika ili se mogu kombinirati s računalnom tomografijom (tzv. jednofotonska emisijska računalna tomografija - SPECT), koja daje trodimenzionalnu sliku.

Za dobivanje slike paratireoidnih žlijezda koristi se ili dvofazni protokol ili dvoizotopski (subtrakcija, temeljena na oduzimanju slike) protokol. Dvofazni protokol temelji se na različitim brzinama ispiranja izotopa iz štitnjače i paratireoidnih žlijezda. Statičke slike snimaju se u 10-15, 60 i 120 minutama studije nakon intravenske primjene 740 MBq 99gaTc-M1B1. Pozitivni rezultat smatra se zadržavanjem izotopa u zoni moguće lokalizacije paratireoidnog adenoma na odgođenim slikama. Važno je snimiti slike i u 60. i u 120. minuti (u Ukrajini se uglavnom koristi samo interval od 120 minuta), budući da brzina ispiranja izotopa može značajno varirati (slika 10.14).

Protokol subtrakcije scintigrafije temelji se na "oduzimanju" slike štitnjače dobivene korištenjem 99mTc-MIBI (akumulira se i u štitnjači i u paratireoidnim žlijezdama) od slike dobivene korištenjem trostrukog izotopa samo za njega - poželjno je koristiti jod-123 (u Ukrajini se, zbog visoke cijene potonjeg, koristi tehnecij-99m-natrijev pertehnetat). U tu svrhu se inicijalno propisuje 12 MBq joda-123 2 sata prije pregleda. Dva sata kasnije provodi se prvo snimanje, zatim se primjenjuje 740 MBq 99mTc-MIBI i snimanje se ponavlja. Slika se procjenjuje nakon "oduzimanja" slika normaliziranih položajem pacijenta. Fokus akumulacije dobiven nakon "oduzimanja" smatra se pozitivnim.

SPECT (ili OREST) pregled može se provesti s obje opcije scintigrafskog protokola 45 minuta nakon injekcije 99mTc-MIBI. Skeniranje obuhvaća ne samo područje vrata, već i medijastinum i područje prsnog koša. Velika prednost metode je mogućnost procjene relativnog položaja štitnjače i paratireoidnih žlijezda, kao i žarišta ektopične akumulacije izotopa s njihovom preciznom referencom na anatomske strukture.

„Posteriorni“ položaj žarišta akumulacije izotopa u odnosu na frontalnu ravninu štitnjače na scintigramu, što odgovara gornjoj paratireoidnoj žlijezdi

Žarišta lokalnog nakupljanja izotopa klasificiraju se kao stražnja i prednja (u odnosu na stražnju površinu štitnjače), što je informativnije. Frontalna ravnina koja prolazi kroz vrh donjeg pola štitnjače odvaja stražnja (gotovo uvijek odgovaraju gornjim paratireoidnim žlijezdama) žarišta preuzimanja izotopa od prednjih (češće odgovaraju donjim paratireoidnim žlijezdama

Serijske slike u EFECT studiji su značajno točnije od planarne scintigrafije.

Primjena paratireoidne scintigrafije postaje posebno važna u slučajevima ponovljenih operacija vrata, nakon jednog ili više neuspješnih pokušaja kirurškog liječenja primarnog hiperparatireoidizma, u slučajevima recidiva potonjeg ili u slučajevima sumnje na metastaze paratireoidnog karcinoma.

Učinkovitost metode doseže 80-95%, ali značajno se smanjuje s niskom hormonskom aktivnošću i veličinom adenoma, s hiperplazijom paratireoidnih žlijezda ili oštećenjem više žlijezda. Dakle, osjetljivost za otkrivanje pojedinačnih paratireoidnih adenoma doseže 95-100%, s hiperplazijom žlijezde smanjuje se na 50-62%, a s višestrukim adenomima - na 37%. Potrebno je zapamtiti mogućnost lažno negativnih podataka s dvostrukim adenomom, kada veliki i aktivniji tumor dominira slikom i imitira jednu leziju, iako ispravno otkrivanje dvostrukih adenoma nije rijetkost.

Trenutno se provode studije o drugim radiofarmaceutskim pripravcima koji obećavaju veću dijagnostičku učinkovitost u usporedbi s 99mTc-MIBI - to su spojevi tehnecija-99m s tetrofosminom i furifosminom, ali oni još nisu uvedeni u kliničku praksu.

Druge metode snimanja imaju znatno nižu osjetljivost, znatno nižu specifičnost i koriste se uglavnom kada su gore navedene metode neučinkovite.

Dakle, spiralna multidetektorska računalna tomografija korištenjem 3 mm kriški i intravenoznog kontrastnog pojačanja (potrebno je zapamtiti teškoću naknadnog radioizotopskog pregleda štitnjače).

Magnetska rezonancija nema značajnih prednosti u odnosu na kompjuteriziranu tomografiju i koristi se rjeđe. Njeni nedostaci, kao i kod kompjuterizirane tomografije, uključuju pojavu artefakata povezanih s gutanjem, disanjem i drugim pokretima pacijenta, kao i nisku specifičnost rezultata. Tipično, paratireoidni adenomi pokazuju povećani intenzitet signala s T2-ponderiranim signalom i izointenzitet s T1-ponderiranim signalom. Pojačanje signala moguće je gadolinijevim kontrastom.

Angiografija krvnih žila koje hrane paratireoidne žlijezde koristi se kazuistički rijetko i uglavnom u slučajevima neuspješne lokalizacije rekurentnog ili perzistentnog tumora (ponekad zajedno s uzimanjem uzoraka krvi za određivanje komparativne koncentracije paratireoidnog hormona iz desne i lijeve jugularne vene radi lokalizacije strane lezije).

Metoda pozitronske emisijske tomografije (PET) pokazala je izvanrednu popularnost i obećanje posljednjih godina. Već u prvim komparativnim studijama s 11T-fluorodeoksiglukozom (FDG) pokazala je veću osjetljivost u usporedbi sa scintigrafijom, kao i s primjenom nO-metionina. Visoka cijena studije i dalje je prepreka širokom uvođenju PET metode.

U posljednjih nekoliko godina pojavila su se izvješća o mogućnosti kombiniranja (računalne fuzije) slika dobivenih korištenjem nekoliko metoda vizualizacije - scintigrafije, kompjuterizirane tomografije, PET-a, angiografije, sonografije. Takva "virtualna" slika, prema mišljenju brojnih autora, omogućila je značajno povećanje učinkovitosti liječenja relapsa primarnog hiperparatireoidizma.

Uz prethodno spomenute prednosti ispravne preoperativne lokalizacije patološki promijenjenih paratireoidnih žlijezda, treba spomenuti da su pozitivni i podudarni (ultrazvuk + scintigrafija) rezultati vizualizacijskih studija neizostavan uvjet za izvođenje minimalno invazivnih kirurških zahvata za primarni hiperparatireoidizam, koji su postali toliko popularni u posljednjem desetljeću (u specijaliziranim klinikama ove operacije čine 45-80% svih zahvata).

Liječenje primarni hiperparatireoidizam

Nedostatak učinkovite alternative kirurškom liječenju primarnog hiperparatireoidizma, kao i destruktivni učinak bolesti na mnoge tjelesne sustave tijekom dugog tijeka, čine operaciju jedinom ispravnom taktičkom opcijom za liječenje pacijenata nakon dijagnoze. To je također olakšano napretkom u poboljšanju tehnike kirurškog liječenja primarnog hiperparatireoidizma, visokom razinom izlječenja (do 99%) i niskim rizikom od komplikacija.

Iskustvo kirurga u operacijama paratireoidnih žlijezda, kao i prije 80 godina (tijekom uspostavljanja paratireoidne kirurgije), ostaje glavni faktor koji određuje uspjeh kirurške intervencije. To jasno ilustriraju sljedeće izjave vodećih osoba u proučavanju primarnog hiperparatireoidizma.

"Uspjeh paratireoidne kirurgije mora ovisiti o sposobnosti kirurga da prepozna paratireoidnu žlijezdu kada je vidi, da zna vjerojatna mjesta skrivenih žlijezda i da ima delikatnu operativnu tehniku koja će mu omogućiti primjenu tog znanja."

"Otkrivanje paratireoidnog adenoma od strane iskusnog paratireoidnog kirurga učinkovitije je od korištenja preoperativnih slikovnih testova; paratireoidektomiju trebaju izvoditi samo najiskusniji kirurzi koji su stručnjaci u tom području i oni imaju odgovornost osposobiti sljedeću generaciju stručnjaka za paratireoidnu kirurgiju."

"Kirurgija paratireoidne žlijezde zahtijeva sudjelovanje samo visoko iskusnog stručnjaka u ovom području, inače će učestalost neuspješnih operacija i razina komplikacija biti neprihvatljivo visoke."

Cilj kirurške intervencije je uklanjanje jedne ili više patološki povećanih paratireoidnih žlijezda, osiguravajući obnovu konstantne normokalcemije. Operacija treba biti popraćena minimalnom mogućom traumom okolnih tkiva i normalnih paratireoidnih žlijezda.

Unatoč očitim prednostima brzog i učinkovitog kirurškog liječenja primarnog hiperparatireoidizma, pitanje uravnoteženog određivanja indikacija za operaciju ostaje relevantno za niz pacijenata. Razlog tome je niz okolnosti: sve veći broj slučajeva bolesti s niskim simptomima ili asimptomatskih, njezina vrlo spora progresija u 2/3 pacijenata s asimptomatskom varijantom bolesti, potencijalni (iako niski) rizici kirurške intervencije i anestezije, koji se mogu povećati u interkurentnim patološkim stanjima. Značaj ovog aspekta problema potvrđuju tri međunarodne konsenzusne smjernice za liječenje pacijenata s asimptomatskim primarnim hiperparatireoidizmom, pripremljene pod pokroviteljstvom američkog Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH) i objavljene 1991., 2002. i 2009. godine. Naravno, za Ukrajinu ovo pitanje danas nije toliko akutno, jer se uglavnom otkrivaju još uvijek prilično izraženi slučajevi bolesti, često u uznapredovalom stanju, kada nema alternativa kirurškom liječenju. Međutim, s raširenim uvođenjem probira za primarni hiperparatireoidizam, neizbježno ćemo se suočiti s činjenicom da postoji veliki broj pacijenata s „blagim“ oblicima bolesti, za koje rizik od operacije, zbog zdravstvenih problema povezanih sa starenjem ili drugih problema, može biti veći od potencijalnih koristi kirurškog liječenja.

Indikacije za operaciju

Operacija je indicirana za sve klinički simptomatske oblike primarnog hiperparatireoidizma, odnosno za laboratorijski potvrđenu bolest s tipičnim kliničkim manifestacijama ili posljedicama dugotrajne hiperkalcemije ili povišene razine paratireoidnog hormona.

Kliničke manifestacije već smo raspravljali u relevantnom odjeljku. Treba samo podsjetiti da će uz temeljito ispitivanje i pregled pacijenta, registraciju suptilnih poremećaja psihoneurološkog stanja, biti vrlo malo slučajeva pravih asimptomatskih varijanti bolesti.

Trudnoća nije kontraindikacija za kirurško liječenje. Poželjno je operirati u drugom tromjesečju, ali u slučaju teške hiperkalcemije gestacijska dob nije bitna zbog transplacentarnog negativnog učinka visoke razine kalcija i rizika od komplikacija za fetus (80%), prijetnje pobačaja, slabosti porođaja i drugih komplikacija za majku (67%). Operacija u posljednjim tjednima trudnoće indicirana je u slučaju kritične hiperkalcemije uz istovremeno razmatranje pitanja poroda carskim rezom.

Što je viša razina kalcija u krvi, to je hitnija operacija, budući da je vrlo teško predvidjeti razvoj hiperkalcemijske krize, potencijalno fatalne komplikacije.

Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega treba operirati u uvjetima u kojima je moguća hemodijaliza zbog rizika od privremenog pogoršanja bubrežne filtracije.

Pri odabiru strategija liječenja za pacijente s uistinu asimptomatskim primarnim hiperparatireoidizmom, treba se osloniti na preporuke međunarodne radne skupine koja je prvi put sazvana pod pokroviteljstvom američkih Nacionalnih instituta za zdravlje 1990. godine. Treća revizija ovih smjernica, održana na sastanku 2008. godine, objavljena je 2009. godine. Bit će zanimljivo pratiti trendove u liječenju asimptomatskog hiperparatireoidizma tijekom proteklih 20 godina uspoređujući prethodne i trenutne smjernice.

Autori u ovim preporukama više puta naglašavaju da je samo kirurško liječenje iscrpno i konačno, stoga je pri odabiru opservacijskih taktika liječenja važno ne samo strogo se pridržavati predloženih kriterija, već i uzeti u obzir potrebu redovitog praćenja glavnih pokazatelja (razina kalcija, paratireoidni hormon, brzina glomerularne filtracije ili klirens kreatinina, kao i dinamika gustoće kostiju), barem jednom godišnje.

Osim toga, treba naglasiti da je za pacijente mlađe od 50 godina operacija uvijek poželjnija, budući da je stalan pad gustoće kostiju s rastućim rizikom od prijeloma i doživotnim rizikom od razvoja drugih nepovratnih sistemskih promjena relevantniji za pacijente ove dobi. Drugi ozbiljan kriterij je stupanj hiperkalcemije. Razina kalcija koja prelazi gornju granicu normale za više od 0,25 mmol/l (tj. > 2,8 mmol/l) nije kompatibilna s konceptom asimptomatskog primarnog hiperparatireoidizma i izborom strategije liječenja koja nije operacija.

Posebna se pozornost posvećuje karakteristikama bubrežne funkcije. U skladu s preporukama K/DOQI, odlučeno je da se vrijednost procijenjene brzine glomerularne filtracije manja od 60 ml/min (tj. kronična bolest bubrega stadija 3) smatra ozbiljnim argumentom u korist operacije, unatoč činjenici da uzroci koji utječu na bubrežnu funkciju mogu biti povezani ne samo s hiperparatireoidizmom.

Čini se da su najutemeljenije odredbe one koje se odnose na nužnost operacije u slučaju progresije osteoporoze kod primarnog hiperparatireoidizma. Temelje se na nekoliko randomiziranih kontroliranih studija koje potvrđuju mišljenje da se progresivno smanjenje gustoće kostiju opaža i kod blagog asimptomatskog primarnog hiperparatireoidizma, a s druge strane, da samo operacija može zaustaviti razvoj i dovesti do regresije osteoporoze kod bolesti kao što je primarni hiperparatireoidizam.