Sindrom višestrukih endokrinih tumora

Pojam „više endokrinih tumora sindrom” (SMEO) pomiješa bolesti u kojima tumor otkrivene neuro-ektodermalne porijekla (adenomi ili karcinomi) i / ili (hiperplaziju difuzna, grumena) u više od dva endokrinim organima. 

Uzroci sindrom višestrukih endokrinih tumora

Većina slučajeva sindroma višestrukih endokrinih tumora pojavljuje se kod obitelji s autosomnom dominantnom ekspresijom određenih gena pa se tako zovu sindromima endokrinih tumora u obitelji (SSMEO).

Prva pretpostavka o uključenosti mnogih endokrinih organa u sindrom izražena je N. Erdheimom 1904. Godine. On je opisao pacijenta s adenomom hipofize i hiperplazijom paratireoidnih žlijezda. Nadalje, opisane su različite kombinacije tumora endokrinih žlijezda. 

[1], [2], [3], [4]

Simptomi sindrom višestrukih endokrinih tumora

Do danas postoje tri glavne vrste SSSEO: I, IIa i IIb, III.

Glavni klinički simptomi sindroma višestrukih endokrinih tumora

I (Vermeerov sindrom)	II		III
	IIa (Simple Syndrome)	IIб
Tumori paratireoidnih žlijezda (samotni, rijetko višestruki) ili hiperplazija svih žlijezda Tumori Ostrovye (insulinoma, glukonomija, gastrinoma, VIPoma, itd.) Tumori (somatotropinoma, prolaktinom, kortikotropinom, itd.)	Medularni karcinom štitnjače Feohromocitoma Hiperparatiroidizam (50% slučajeva)	Medularni karcinom štitnjače Feohromocitoma Hyperparathyroidism (rijetko) Neuroni sluznice Patologija mišića i kostura Neyropatiya	Gipyerparatiryeoz Feohromocitoma Karcinoid duodenuma

Sindrom višestrukih endokrinih tumora tipa I

Ova skupina bolesti obuhvaća pacijente primarno s obiteljskim oblikom hiperparatireoidizma. U ovom sindromu otkrivenih hiperplazija paratireoidne žlijezde u kombinaciji s tumor gušterače i / ili hipofize koji se izlučuju gastrina u suvišku, inzulin, glukagon, VIP, PRL, GH, ACTH, uzrokuje razvoj odgovarajućih kliničkih manifestacija. Višestruki lipomi i karcinomi mogu se kombinirati s sindromom višestrukih endokrinih tumora tipa I. Hiperparatireoidizam - najviše eksprimirani u endokrinopatski sindrom multiplu endokrinu tipa I tumora, te je uočeno u više od 95% pacijenata. Manje uobičajene su gastrinomi (37%) i prolaktinomas (23%). Rjeđe, u 5% slučajeva razvija inzulinom, somatotropinoma, ACTH-proizvodi hipofiza tumor, VIPoma, karcinoidi i drugi.

Značaj hiperparatireoidizma u sindromu višestrukih endokrinih tumora tipa I je njegovo brzo ponavljanje nakon inicijalne resekcije paratireoidnih žlijezda. Hyperparathyroidism je često prva manifestacija sindroma. Pacijenata otkrivanje hiperplazije paratireoidne žlijezde je razlog za probir za identifikaciju drugih poremećaja neuroendokrinog (identificiranje patologiju gušterači i hipofizi). U tom sindromu, jedan hiperparatireoidizam se rijetko vidi u dobi od 15 godina. Hiperplasija paratireoidnih žlijezda humoralnog podrijetla, kao i posljednjih godina, pokazalo se da plazma ovih pacijenata sadrži faktor koji stimulira rast stanica paratiroidnih stanica in vitro. Također je utvrđeno da je njegova mitogena aktivnost u prosjeku 2500% veća od plazme zdravih ljudi, a mnogo je puta veća nego kod bolesnika s sporadičnim slučajevima jednog hiperparatireoidizma. Utvrđeno je da je ovaj faktor povezan s glavnim uzrocima rasta fibroblasta, a očito je uključen u hiperplaziju epitelnih stanica paratireoidnih žlijezda. I eventualno nastanak tumora u gušterači i hipofize.

Patologija pankreasa u sindrom multiple endokrine tipa I tumor multifokalnih proliferacija neuroendokrinih stanica Langerhansovih otočića i duktalnih prekursora. Oko% slučajeva u patološkog procesa koji su uključeni uglavnom beta stanice za suvišnu inzulin i hipoglikemija. Insuloma može biti više i izlučuju ne samo inzulin, ali i glukagon, somatostatin, polipeptid gušterače (II), i dr. Uz uključenost u patološki proces drugim neiroendokrinnyh otočića stanica Langerhansovih kliničke manifestacije su različite i ovise o vrsti eutopic i ektopične hormona koji generira neoplastične stanice , U formiranju prekomjerne količine gastrina razvoju peptički ulkus (Zollinger-) s viškom VIP - vodenast proljev (Werner-Morrison sindrom), a više od glukagon - glukagonoma sindrom. Bilo je slučajeva izvanmaternične formiranje tih tumora GH-RH, što dovodi do razvoja kliničke slike akromegalije. U tih bolesnika, uzorak s STH-RH negativnih: uvodi STG-WG ili njegov analog ne utječe na razinu hormona rasta u krvi, koja je pouzdana diferencijal dijagnostički kriterij koji omogućuje razlikovanje ectopic formiranje GH-RH.

Oštećenja hipofize (hiperplastične promjene ili adenomi) razvijaju se u 1/3 bolesnika s sindromom višestrukih endokrinih tumora tipa I. U tom slučaju, mogu postojati klinički znakovi insuficijencije hipofize ili sindroma uzrokovanih viškom raznih hormona hipofize.

Identificirati obitelji s više vrsta endokrinih tumora sindrom I izvedbi godišnje članova probira, koji obuhvaća određivanje razine kalcija u serumu krvi i paratiroidnog hormona u krvi za rano otkrivanje oštećenja epitelnih tjelešaca. Potrebno je provesti radioimunoispitivanjem određivanje koncentracije gastrina i drugih hormona gušterače u krvi za rano otkrivanje aparata otočića gušterače lezija. Za rano otkrivanje lezija prednjeg režnja hipofize je svrsishodno odrediti razinu PRL i drugih hormona hipofize, kao i za obavljanje rendgenski područje Sella.

Sindrom višestrukih endokrinih tumora tipa IIa

Karakterizira ga prisutnost u bolesnika s karcinomom medularnog štitnjače, pheokromocitomom i hiperplazijom ili tumorima paratiroidnih žlijezda. Kombinacija medularnog karcinoma štitnjače s feokromocitom najprije je detaljno opisana u Sippl (1961), pa se ova varijanta sindroma višestrukih endokrinih tumora naziva Sippleov sindrom. Također je naslijeđena u autosomno dominantnom tipu s visokim prodorom, ali s različitim izrazom. Mutacija u većini slučajeva sindroma višestrukih endokriničnih tumora tipa IIa i IIb svodi se na brisanje kratkog kraka kromosoma 20.

Hiperparatireoidizam se javlja u značajnom dijelu bolesnika (otprilike 50% slučajeva) i često je prvi klinički simptom bolesti. Hiperplasija paratireoidne žlijezde ponekad se vidi čak iu odsutnosti kliničkih znakova oštećenja njihove funkcije, tijekom operacije za karcinom medularnog štitnjače. Teška  hiperkalcemija  kod ovih bolesnika je rijetka i, kao u sindromu višestrukih endokrinih tumora tipa I, praćena je stvaranjem kamenja u bubrezima.

Medularni karcinom štitnjače od podrijetla C stanice, često ga prati ili prethodi mučnatom hiperplazijom u C stanicama. Ovaj tumor proizvodi amiloidne i različite polipeptide. Rijetko, ti tumori luče serotonin, koji uzrokuje razvoj karcinoidnog sindroma, ACTH s razvojem sindroma Itenko-Cushing. 32% pacijenata s medularnim karcinomom štitnjače ima proljev zbog izlučivanja tumora od strane VIP-a. Medularni tiroidni karcinom, maligni - uglavnom bilateralne tumori (kao što je za razliku od sporadične slučajeve), često metastazira i cervikalni medijastinalni limfni čvorovi, pluća i jetre. Tipični markeri tumora su kalcitonin i histamin. U krvi pacijenata određuje se visoka razina kalcitona, karcinoembrijskog antigena (KEA), histamina itd.

Za dijagnozu karcinoma medularnog štitnjače koristi se određivanje razine kalcija u krvi u bazalnim uvjetima iu uvjetima provođenja uzoraka s pentagastrinom i intravenskom primjenom kalcija. Ti spojevi stimuliraju oslobađanje kalcitona i omogućuju dijagnozu hiperplazije C stanica i MTC. Najobojmljiviji test s pentagastrinom (po stopi od 0,5 μg / kg u 5-10 ml fiziološke otopine), intravenozno 60 sekundi. Krv za ispitivanje uzima se prije testa na 2-, 5-, 10-, 15-, 20. I 30. Minuta nakon injekcije.

Opterećenja kalcij: kalcijev klorid u 50 ml fiziološke otopine do konačne koncentracije od 3 mg / kg tjelesne težine, kao sporim intravenskim injektiranjem preko 10 min. Krv za određivanje razine kalcitonina zauzimaju, na kraju ubrizgavanja i na 5, 10 i 20 minuta. Na skandiranje medularni karcinom štitnjače obično izdana kao hladno ognjište ili čvora. Kao feokromocitomi, medularni karcinomi štitnjače ponekad može apsorbirati  ¹³¹ 1-metilyodbenzilguanidin da, s jedne strane, pokazuje svoju sposobnost da proizvodi kateholamina, s druge strane - da ovaj lijek može se koristiti u dijagnostičke i terapijske svrhe, u takvim ostvarenjima, medularni karcinom štitnjača. Tretman bolesnika s medularnog karcinoma štitnjače operacije. To pokazuje potpuno tiroidektomija uklanjanje regionalnih limfnih čvorova.

Feokromocitoma za sindrom multiple endokrine tumora tipa IIa su često (70% pacijenata), multipla bilateralno. Čak i u slučaju jednostranih tumora u suprotnom adrenalne hiperplazije često pojavljuje žlijezde stanice koji pak je izvor tumora ili tumora. Feokromocitoma identificiran u obitelji s tipom II sindrom endokrine tumore u približno 50% slučajeva i 40% kućanstava u kojima je otkriven rak štitnjače medularni. Feokromocitoma pretežno luče epinefrin, za razliku od sporadičnih slučajeva u kojima je glavni hormon tumora norepinefrina. Bilateralna nadbubrežne pheochromocytoma lokalizacija može se kombinirati s paragangliomoi Tsukkerkandlya tijela. Velik dio feokromocitoma u sindromu višestrukih endokrinih tumora tipa IIa je dobroćudan. Njihove kliničke manifestacije uvelike se razlikuju i u većini slučajeva ne dozvoljavaju im brzu dijagnostiku. Većina bolesnika nema klasične paroksizme u kombinaciji s hipertenzivnim krizama. Mnogi se žale na brzu umor, napadaji tahikardije i znojenja. Za dijagnostičke svrhe, korištenjem konvencionalnih metoda za određivanje razine katekolamina u krvi i urina za mjerenje odnos adrenalina / noradrenalina kao provokativne ispitivanjima s inhibicijom (klonidin) i stimulaciju (pentolaminom i histamin) oslobađanje kateholamina. Međutim, kako bi se izbjegle ozbiljne komplikacije, potonji nisu široko korišteni. Štoviše, klonidin ima ograničenu uporabu za detekciju u feokromocitomi sindrom multiplu endokrinu tipa II tumora zbog činjenice da su ti tumori, za razliku od sporadičnih slučajeva, prvenstveno se dobije adrenalinu, i noradrenalinu, što se prvenstveno ne inhibira sekreciju klonidina. Ona se koristi kao jednostavan neinvazivna ispitivanje provokacijom s tjelesnom aktivnošću, koja se može koristiti u bolesnika svih dobi i fizičkom stanju. To je proizveden korištenjem submaksimalna vježbe u električni bicikl koji se postupno povećava dok se pacijent počinje doživjeti stanje blage nelagode i umora. U ovom trenutku izmjerite broj otkucaja srca, krvni tlak, EKG. Krv za studije poduzete prije uzorka nakon laganog doručka kroz venski kateter, nakon 30 minuta odmora i odmah nakon prestanka rada u ležećem položaju. U bolesnika s razinom adrenalina povećanje pheochromocytoma znatno veći nego u onih bez feokromocitoma. Isto je karakteristično za odnos adrenalina -  dopamina. Kompjutorizirana tomografija omogućuje identifikaciju promjer veći feokromocitoma od 1 cm, i  ¹³¹ 1-metilyod benzilguanidin se utvrdila i metastaziranja feokromocitoma. Kirurško liječenje, u pravilu, bilateralna adrenalektomija.

Screening o tipu II sindrom endokrine tumore obuhvaća tri komponente:. Povijest (detaljno povijest života 2-3 generacije), pacijent ispitivanju, uključujući identifikaciju znakova tumora štitnjače, chromaffin tkiva, itd; manifestacije sindroma u svojim raznim varijantama; laboratorijski pregled pacijenta i njegove neposredne obitelji.

Sindrom višestrukih endokrinih tumora IIb tipa

O kliničkim simptomima, sindrom je sličan sindromu višestrukih endokrinih tumora tipa IIa, ali se genetski razlikuje od toga. Čini se kod ljudi mlađeg doba, paratiroidne žlijezde rijetko su pogođene. Pacijenti obično imaju normokalcemiju i normalnu razinu imunoreaktivnog paratiroidnog hormona (PTH). Istodobno, razina PTH ne smanjuje se intravenoznom primjenom kalcija, što se ne opaža kod bolesnika s sindromom višestrukih endokrinih tumora tipa II.

Glavna razlika od sindroma više endokrinih tumora tipa IIb je prisutnost više neuro oralne sluznice usne, kapke, često su otkrivene u djetinjstvu. Posebno su jasno vidljivi na vrhu i bočne površine jezika u obliku više čvorova promjera 1 cm, neuromi nastaju gotovo cijelom ZHKG do anusa. Mnogi bolesnici s ovim sindromom marfanopodobnaya izgledu i ostalim skeletnim i mišićnog manifestacijama: strephopodia, proklizavanje glave femura, kifoze, skolioze, deformacija ispred grudi. Sve te fenotipske promjene daju pacijentima osobit izgled. Prognoza s ovim sindromom je gora nego u sindromu višestrukih endokrinih tumora tipa IIa, zbog agresivne prirode rasta tumora. U bolesnika s sindromom višestrukih endokrinih tumora IIb tipa, često se pojavljuju kliničke manifestacije povezane s prisutnošću karcinoma medularnog štitnjače. Potonji je u tim slučajevima najčešći uzrok smrti pacijenata.

Je izrazio mišljenje da je tip III sindrom endokrine tumore u kojem su brojne bolesti: feokromocitoma, bolest Recklinghausen, karcinoidnih duodenuma. Postoje i podaci o mješovitim sindromima višestrukih endokrinih tumora. S tim sindromima, specifična specifična komponenta jedne od jasnih tipova sindroma višestrukih endokrinih tumora kombinira se s elementima druge. Dakle, postoje obitelji u kojima je otočić rak gušterače u kombinaciji s feokromocitoma, koji dolaze iz srži nadbubrežne žlijezde, te u tim slučajevima bolest se nasljeđuje autosomno dominantno način. Adenomi hipofize mogu se kombinirati s paragangliomima. U nekim od ovih pacijenata, paratiroidne žlijezde su uključene u patološki proces. U tim se slučajevima otkriva hiperkalcemija. Hipofizni adenomi se također mogu kombinirati s drugim varijantama sindroma višestrukih endokrinih tumora tipa IIa i IIb.

Kombinirani razne sindrome više endokrinih tumora potvrđuju teoriju o postojanju jednog ishodišne stanice do svih stanica APUD-sustava, iako nije isključeno mogućnost da se dogodi rast malignih stanica dediferencijacije, tijekom kojih su tumorske stanice počinju proizvoditi različite polipeptida.

Prognoza

Pravovremeno otkrivanje pojedinaca s višestrukim endokrinim tumorima u raznim manifestacijama i adekvatnim kirurškim zahvatom poboljšava prognozu bolesti i produžuje život pacijenata.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]