Sindrom primarne rezistencije receptora na glukokortikoide

Sindrom primarni receptor glukokortikoida otpora - bolest koja se manifestira hypercortisolemic, normalno cirkadijurni ritam izlučivanja kortizola, povišene razine ACTH u krvi, čime se povećava izlučivanje slobodnog izlučivanja kortizola u odsutnosti kliničkih manifestacija Cushing-ovog sindroma.

Uzroci sindrom primarne rezistencije receptora na glukokortikoide

Po prvi put ovaj sindrom, pod naslovom "Spontani hiperkortisolizam bez Cushingovog sindroma", opisao je 1976. Otac i sin, Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F..

Povećanje razine serumskog kortizola pronađeno je u 52-godišnjem pacijentu koji je pregledan za arterijsku hipertenziju u kombinaciji s hipokalemijskom alkalozom nepoznate geneze. Pored povećanja kortizola u krvi, primijećeno je povećanje izlučivanja 17 CS s urinom. Klinički znakovi Cushingovog sindroma bili su odsutni. Aktivnost renina u plazmi bila je normalna, a oslobađanje aldosterona u mokraći je smanjeno. Sina u dobi od 20 godina također je pronašla povećanje serumskog kortizola i povećanje brzine njegove sekrecije. Povećana je izolacija 17 CS s urinom. Arterijski tlak i elektroliti bili su unutar normalnih granica. Klinički znakovi Cushingovog sindroma bili su odsutni. Prema SAD-u, veličina nadbubrežne žlijezde nije predstavljala odstupanja od norme. Geneza sindroma u ispitivanim pacijentima ostala je nejasna.

1980 g. K. Kontula et al., Ispitivanje perifernih receptora kod bolesnika s nadbubrežne bolesti izvijestili bolesnika s visokim razinama serumskog kortizola (u odsutnosti kliničkih Cushing-ovog sindroma), u kojem je značajno smanjuje broj glukokortikoidne receptore na limfocitima njihova normalna afinitet ,

Godine 1982-1983. Chrousos et al. Objavili su rezultate ponovljenog detaljnog ispitivanja dva prvo opisana bolesnika s hiperkortisolizmom. Šest godina nakon hiperkortisolemije u pacijenata, nije bilo kliničkih znakova Cushingovog sindroma. Razine serumskog kortizola, dehidroepiandrosterona, androstenediona i dnevnog izlučivanja slobodnog kortizola povećane su u oba pacijenta i značajnije kod oca.

17-hidroksiprogesteron i 11-deoksikortisol su povećani samo kod oca. Sadržaj ACTH-a bio je dvostruko veći od oba. Supresivno deksametazon suzbijanje test pozitivan (tj smanjen osnovne razine kortizola na normalu ..) nakon jednokratne doze od 3 mg lijeka u oca i 1.2 mg - y sina. Autori sugeriraju da otkriveni stupanj rezistencije hipofize na deksametazon korelira s stupnjem ozbiljnosti sindroma. Studija na glukokortikoidnog receptora mononuklearnih leukocita, fibroblasta, te svjedoče normalne količine, ali smanjenje afiniteta kortizola u bolesnika dozvoljeno da autori koristiti izraz „primarni otpornost kortizol” okarakterizirati ovog sindroma.

Pojam „Obitelj primarni otpor glukokortikoida” nedavno u literaturi, kao što je u postupku istraživanja je otkriven i djelomični otpornost glukokortikoidnog receptora (GR) u deksametazon.

Sindrom primarne rezistencije receptora na glukokortikoide je rijetka bolest. Do 1999. Godine u literaturi je objavljeno oko 50 slučajeva koji uključuju bolesnike s obje polimorfne kliničke manifestacije i asimptomatske oblike koje se manifestiraju samo hormonskim poremećajima. Većina objavljenih slučajeva su obiteljski oblici bolesti karakterizirani autosomnom dominantnom nasljednošću. Međutim, također su opisani sporadični slučajevi sindroma. Istraživanje mogućih uzroka djelomične rezistencije glukokortikoidnih receptora na kortizol, provedeno u svim objavljenim slučajevima, kako u problemima tako i rodbini, dovelo je do miješanih rezultata.

Nađeno je da primarna glukokortikoidni receptori sindrom rezistencije može biti s obzirom na kvantitativne i / ili kvalitativnih štete glukokortikoidni receptori u smanjenju broju, afiniteta, termolabilnosti i / ili poremećaja GR nuklearne interakcije s DNA. Dodatno dovesti može služiti glukokortikoidni receptor gena mutacije koje smanjuju vezanje GH u DNA i brisanja gena glukokortikoidnog receptora. Točkasta mutacija gena i mikrodelecije receptor glukokortikoida, uz smanjenje broja receptora glukokortikoida i njihova afiniteta za deksametazon, je uzrok sindroma primarne otpornosti na glukokortikoida. Mutacija gena glukokortikoidne receptore pronađenih kod srodnika četiri od pet obitelji s sindrom otpornosti na glukokortikoida, kao i prisustvo smanjenja osjetljivosti na kortizola receptora hipofizi i hipotalamusu.

[1], [2], [3], [4]

Patogeneza

Patogeneza kliničkih manifestacija ovog sindroma je trenutno prikazana kako slijedi. Djelomična otpornost na kortizol receptora tkiva, uključujući receptore hipofize, dovodi do poremećaja povratne sprege, pa se izlučivanje kortizola nadoknađuje za prevladavanje otpornosti. Povećana proizvodnja ACTH stimulira izlučivanje androgena i mineralokortikoida, čime se povećava proizvoda doksa kortikosterona i uzrokuje hipertenzija, sa ili bez alkalosis. Možda je povećanje produkcije ovih nadbubrežnih steroida dostupno do povećanja volumena plazme, što dovodi do suzbijanja sekrecije aldosterona i renina bez razvoja hipertenzije u nekim slučajevima.

Povećana sekrecija 8-androstenediona, DHEA i DHEA-sulfata uzrokuje višak androgena. Kod žena to se manifestira kao simptom-kompleks s razvojem anknehirsutizma, ćelavosti, dis- i oposomenoreja, anovulacije, neplodnosti. U muškaraca se mogu pojaviti poremećaji spermatogeneze i neplodnost kao rezultat poremećaja u povratnoj spremi između androgena i FSH. Prikazan je sindrom primarne rezistencije na kortizol kod 6-godišnjeg dječaka, što se očituje isoseksualnom preranom pubertetom.

Velik broj pacijenata ima samo hormonske manifestacije u odsutnosti kliničkih znakova sindroma primarne rezistencije receptora na glukokortikoide. Ti pacijenti su identificirani samo kada se ispitaju rođaci probanda. Tako, M. Karl et al. Opisala je ženu od 26 godina s hirsutizmom, ćelavosti i dismenorejom s bazalnom razinom kortizola 1110-1290 nmol / L bez hipertenzije i hipokalemije. Klinika Cushingovog sindroma bila je odsutna. Cirkadijalni ritam kortizola bio je normalan, a razina ACTH, 8-androstenediona i testosterona povećana. Kao odgovor na hipoglikemiju inzulina dobiven je normalni odgovor ACTH-a i kortizola. Hiperkortisolemija je potisnuta do 580 nmol / l uzimanjem 1 mg deksametazona. Kod oca i dvojice braće jedini znak sindroma primarne rezistencije receptora na glukokortikoide bio je hiperkortisolom.

Tako, priroda kliničkih manifestacija receptora primarni sindrom otpornosti za  glukokortikoida  je uglavnom zbog težine otpora glukokortikoidne receptore u kortizol i ACTH odgovor na većoj ili manjoj mjeri stimulirajućeg steroidogenezu mineralokortikoidni i androgene. Osim toga, ona ima ulogu pojedinog osjetljivosti na hormon, koja može znatno varirati.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Dijagnostika sindrom primarne rezistencije receptora na glukokortikoide

Dijagnoza primarnog otpornosti sindroma glukokortikoidnog receptora daje znatne poteškoće zbog visoke polimorfizam i kliničke manifestacije odsutnost kardinalu klinički znak bolesti. Stoga je dijagnoza sindroma bila uglavnom slučajna, kada je priroda bolesti uključivala sudjelovanje u njegovoj genezi nadbubrežnih hormona. U većini slučajeva, glukokortikoidni receptori sindrom primarni otpor Sumnja se tijekom ispitivanja bolesnika s arterijskom hipertenzijom i hipokalijemije i na pacijentima - žena sa znakovima androgenemii.

Potvrdu dijagnoze za povećanje sadržaja  kortizola  i mineralokortikoida metabolita u krvi steroidogenezu (pod normalnim ili smanjene razine aldosterona) ili nadbubrežnih androgena (dehidroepiandrosteron ili njegov sulfat, androstendiona, u kombinaciji s testosteronom). Glavni simptom je prisutnost hypercortisolemia očekivanom vrpcom rođaka. Normalan dnevnog ritma i supresivnom učinak deksametazona u serumu kortizola, a ako je potrebno provesti testove s inzulinom, CT i MRI dopustiti isključiti druge bolesti i stanja koja nisu u pratnji kliničkih znakova Cushingov sindrom (sindrom izvanmaternične ACTH, koji je u 60% slučajeva ne prati klinički Cushingov sindrom, tumori nadbubrežne kore, otpornost glukokortikoida kortizola receptori uzrokuje liječenje koristeći RU 486) formulacije.

[11], [12]

Liječenje sindrom primarne rezistencije receptora na glukokortikoide

Liječenje sindroma primarne otpornosti na glukokortikoidni receptor je dnevni unos Supresivni doze deksametazona, koja može varirati od 1 do 3 mg, ovisno o težini i stupanj otpornosti na glukokortikoida.

Deksametazon tretman pomaže u normaliziranju ACTH u serumu i izlučuje po danu slobodnog kortizola, sprječavanja mogućih nadbubrežna i hipofiza hiperplaziju. Smanjen na normalne sekrecije kortizola ACTH i eliminira prekomjerne proizvodnje mineralokortikoida i androgenih metabolite, dobivene uklanjanje hipertenzije i kliničke manifestacije hiperandrogenemije.