Addisonova bolest

Addisonova bolest (primarna ili kronična adrenokortikalna insuficijencija) je postupno razvijajuća, obično progresivna insuficijencija kore nadbubrežne žlijezde. Karakteriziraju je različiti simptomi koji uključuju hipotenziju, hiperpigmentaciju i mogu dovesti do adrenalne krize s kardiovaskularnim kolapsom. Dijagnoza se temelji na otkrivanju povišenog ACTH-a u plazmi i niskog kortizola u plazmi. Liječenje ovisi o uzroku, ali općenito uključuje primjenu hidrokortizona, a ponekad i drugih hormona.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Addisonova bolest pogađa 4 osobe na 100 000 godišnje. Javlja se u svim dobnim skupinama, s jednakom učestalošću kod muškaraca i žena, a najčešće se klinički manifestira u metaboličkom stresu ili traumi. Pojavi teških simptoma (adrenalna kriza) može prethoditi akutna infekcija (čest uzrok, posebno kod sepse). Ostali uzroci uključuju traumu, operaciju i gubitak Na zbog povećanog znojenja.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Uzroci Addisonova bolest

Oko 70% slučajeva u Sjedinjenim Državama posljedica je idiopatske atrofije nadbubrežne žlijezde, vjerojatno uzrokovane autoimunim procesima. Preostali slučajevi rezultat su uništavanja nadbubrežne žlijezde granulomima (npr. tuberkuloza), tumorom, amiloidozom, krvarenjem ili upalnom nekrozom. Hipoadrenokorticizam može biti uzrokovan i primjenom lijekova koji blokiraju sintezu glukokortikoida (npr. ketokonazol, anestetik etomidat). Addisonova bolest može biti povezana sa šećernom bolešću ili hipotireozom kod sindroma poliglandularne insuficijencije.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneza

Uočava se nedostatak mineralokortikoida i glukokortikoida.

Nedostatak mineralokortikoida rezultira povećanim izlučivanjem Na i smanjenim izlučivanjem K, uglavnom urinom, ali i znojem, slinom i gastrointestinalnim traktom. Rezultat je niska razina Na u plazmi i visoka razina K u plazmi. Nemogućnost koncentracije urina, u kombinaciji s neravnotežom elektrolita, dovodi do teške dehidracije, hipertoničnosti plazme, acidoze, smanjenog volumena cirkulirajuće krvi, hipotenzije i na kraju cirkulatornog kolapsa. Međutim, kod adrenalne insuficijencije uzrokovane smanjenom proizvodnjom ACTH-a, razine elektrolita su često normalne ili samo umjereno promijenjene.

Nedostatak glukokortikoida doprinosi hipotenziji i uzrokuje promjene u osjetljivosti na inzulin te poremećaje u metabolizmu ugljikohidrata, masti i proteina. U nedostatku kortizola, potrebni ugljikohidrati sintetiziraju se iz proteina; to rezultira hipoglikemijom i smanjenim zalihama glikogena u jetri. Razvija se slabost, dijelom zbog neuromuskularnog zatajenja. Otpornost na infekcije, ozljede i druge vrste stresa također je smanjena.

Slabost miokarda i dehidracija smanjuju minutni volumen srca, a može se razviti i zatajenje cirkulacije. Smanjenje razine kortizola u plazmi dovodi do povećane proizvodnje ACTH-a i povećanja razine beta-lipotropina u krvi, koji ima aktivnost stimuliranja melanocita i, zajedno s ACTH-om, uzrokuje hiperpigmentaciju kože i sluznica karakterističnu za Addisonovu bolest. Posljedično, sekundarna insuficijencija nadbubrežne žlijezde, koja se razvija kao posljedica hipofunkcije hipofize, ne uzrokuje hiperpigmentaciju.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Simptomi Addisonova bolest

Rani simptomi i znakovi uključuju slabost, umor i ortostatsku hipotenziju. Hiperpigmentaciju karakterizira difuzno potamnjenje izloženih i, u manjoj mjeri, neizloženih dijelova tijela, posebno pritisnih točaka (koštanih izbočina), kožnih nabora, ožiljaka i ekstenzornih površina. Crne pigmentne mrlje često se vide na čelu, licu, vratu i ramenima.

Pojavljuju se područja vitiliga, kao i plavkasto-crna obojenost bradavica, sluznice usana, usta, rektuma i vagine. Anoreksija, mučnina, povraćanje i proljev su česti. Može se primijetiti smanjena tolerancija na hladnoću i smanjeni metabolički procesi. Moguće su vrtoglavica i sinkopa. Postupni početak i nespecifičnost ranih simptoma često dovode do netočne dijagnoze neuroze. Gubitak težine, dehidracija i hipotenzija karakteristični su za kasnije stadije Addisonove bolesti.

Adrenalnu krizu karakterizira teška astenija; bol u trbuhu, donjem dijelu leđa, nogama; periferna vaskularna insuficijencija i, konačno, zatajenje bubrega i azotemija.

Tjelesna temperatura može biti niska, iako je visoka vrućica česta, osobito ako je krizi prethodila akutna infekcija. U značajnog broja pacijenata s djelomičnim gubitkom funkcije nadbubrežne žlijezde (ograničena adrenokortikalna rezerva), adrenalna kriza se javlja u uvjetima fiziološkog stresa (npr. operacija, infekcija, opekline, teška bolest). Šok i vrućica mogu biti jedini znakovi.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Dijagnostika Addisonova bolest

Na adrenalnu insuficijenciju može se posumnjati na temelju kliničkih simptoma i znakova. Ponekad se na dijagnozu posumnja tek kada se pronađu karakteristične abnormalnosti elektrolita, uključujući nisku razinu Na (< 135 mEq/L), visoku razinu K (> 5 mEq/L), nisku razinu HCO3 ₍ 15-20 mEq/L) i visoku razinu uree u krvi.

Rezultati testova koji ukazuju na Addisonovu bolest

Biokemijski test krvi	Nizak Na (< 135 mEq/L). Visok K (> 5 mEq/L). Omjer Na:K u plazmi 30:1. Niska glukoza natašte [< 50 mg/dL (< 2,78 mmol/L)] Niska HCO3 ( < 20 mEq/L) Visoka urea u krvi [> 20 mg/dL (> 7,1 mmol/L)]
Kompletna krvna slika	Visoki hematokrit. Leukopenija. Relativna limfocitoza. Eozinofilija
Vizualizacija	Znakovi: kalcifikacije u nadbubrežnim žlijezdama, bubrežna tuberkuloza, plućna tuberkuloza

Istraživanje

Laboratorijske pretrage, počevši od mjerenja kortizola u plazmi i ACTH-a, potvrđuju adrenalnu insuficijenciju. Povišeni ACTH (>50 pg/mL) s niskim kortizolom [<5 mcg/dL (<138 nmol/L)] su dijagnostički pokazatelji, posebno kod pacijenata pod jakim stresom ili šokom. Niski ACTH (<5 pg/mL) i kortizol ukazuju na sekundarnu adrenalnu insuficijenciju; važno je napomenuti da normalne razine ACTH-a ne moraju odgovarati vrlo niskim razinama kortizola.

Ako su razine ACTH i kortizola na graničnoj normalnoj razini, a klinička opažanja ukazuju na insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, posebno kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji, treba provesti provokativni test. Ako je vrijeme od ključne važnosti (npr. hitna operacija), hidrokortizon treba dati empirijski (npr. 100 mg intravenski ili intramuskularno) i naknadno provesti provokativni test.

Addisonova bolest dijagnosticira se u odsutnosti povećanja razine kortizola kao odgovor na uvođenje egzogenog ACTH-a. Sekundarna adrenalna insuficijencija dijagnosticira se pomoću stimulacijskog testa s produljenim ACTH-om, testa tolerancije na inzulin i glukagonskog testa.

Test stimulacije ACTH-om uključuje primjenu sintetskog analoga ACTH-a u dozi od 250 mcg intravenski ili intramuskularno. (Prema nekim autorima, ako se sumnja na sekundarnu adrenalnu insuficijenciju, studiju treba provesti s niskom dozom od 1 mcg intravenski umjesto 250 mcg, budući da se normalan odgovor kod takvih pacijenata razvija kada se primjenjuju veće doze.) Pacijenti koji uzimaju glukokortikoide ili spironolakton trebaju preskočiti dozu na dan studije. Normalne razine kortizola u plazmi prije injekcije kreću se od 5 do 25 mcg/dL (138-690 mmol/L), a unutar 30-90 minuta udvostručuju se, dosežući najmanje 20 mcg/dL (552 mmol/L). Pacijenti s Addisonovom bolešću imaju niske ili niske normalne razine koje se ne dižu iznad 20 mcg/dL unutar 30 minuta. Normalan odgovor na sintetski analog ACTH-a može se vidjeti kod sekundarne adrenalne insuficijencije. Međutim, budući da insuficijencija hipofize može uzrokovati atrofiju nadbubrežne žlijezde, pacijentu može biti potrebno dati 1 mg dugodjelujućeg ACTH intramuskularno jednom dnevno tijekom 3 dana prije testiranja ako se sumnja na bolest hipofize.

Test produljene ACTH stimulacije koristi se za dijagnosticiranje sekundarne (ili tercijarne - hipotalamičke) adrenalne insuficijencije. Sintetski analog ACTH-a primjenjuje se intramuskularno u dozi od 1 mg, razina kortizola određuje se tijekom 24 sata u intervalima. Rezultati tijekom prvog sata slični su rezultatima kratkog testa (određivanje tijekom prvog sata), ali kod Addisonove bolesti nema daljnjeg porasta nakon 60 minuta. Kod sekundarne i tercijarne adrenalne insuficijencije, razina kortizola nastavlja rasti 24 sata ili dulje. Samo u slučajevima produljene atrofije adrenalne žlijezde potrebno je primijeniti dugodjelujući ACTH za stimulaciju nadbubrežnih žlijezda. Obično se prvo provodi kratki test, a ako postoji normalan odgovor, razmatra se daljnje testiranje.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza Addisonove bolesti

Hiperpigmentacija se može uočiti kod bronhogenog karcinoma, intoksikacije solima teških metala (npr. željezo, srebro), kroničnih dermatoza, hemokromatoze. Peutz-Jeghersov sindrom karakterizira pigmentacija sluznice obraza i rektuma. Često se uočava kombinacija hiperpigmentacije i vitiliga, što može ukazivati na Addisonovu bolest, iako se javlja i kod drugih bolesti.

Slabost koja se razvija kod Addisonove bolesti ublažava se odmorom, za razliku od neuropsihijatrijske slabosti koja je gora ujutro u usporedbi s fizičkim naporom. Većina miopatija može se razlikovati po njihovoj rasprostranjenosti, nedostatku pigmentacije i karakterističnim laboratorijskim znakovima.

U bolesnika s adrenalnom insuficijencijom, hipoglikemija natašte razvija se zbog smanjene glukoneogeneze. Nasuprot tome, bolesnici s hipoglikemijom uzrokovanom hipersekrecijom inzulina mogu imati napadaje u bilo kojem trenutku, često imaju povećan apetit s porastom tjelesne težine i imaju normalnu funkciju nadbubrežne žlijezde. Potrebno je razlikovati niske razine Na u bolesnika s Addisonovom bolešću od onih u bolesnika sa srčanim i jetrenim bolestima (osobito onih koji uzimaju diuretike), hiponatremijom u sindromu neodgovarajućeg lučenja ADH-a i nefritisom koji gubi sol. Ovi bolesnici nisu skloni hiperpigmentaciji, hiperkalemiji s povišenim razinama uree u krvi.

[ 26 ], [ 27 ]

Liječenje Addisonova bolest

Normalno, maksimalno izlučivanje kortizola događa se rano ujutro, minimalno - noću. Stoga se hidrokortizon (analog kortizola) propisuje u dozi od 10 mg ujutro, 1/2 te doze za vrijeme ručka i isto toliko navečer. Dnevna doza je obično 15-30 mg. Treba izbjegavati noćni unos, jer može uzrokovati nesanicu. Osim toga, preporučuje se uzimanje 0,1-0,2 mg fludrokortizona jednom dnevno kako bi se nadomjestio aldosteron. Najlakši način za adekvatan odabir doze je postizanje normalne razine renina.

Normalna hidratacija i odsutnost ortostatske hipotenzije ukazuju na adekvatnu nadomjesnu terapiju. Kod nekih pacijenata fludrokortizon uzrokuje hipertenziju, koja se korigira smanjenjem doze ili propisivanjem antihipertenzivnih nediuretika. Neki kliničari propisuju prenisku dozu fludrokortizona u pokušaju da izbjegnu propisivanje antihipertenzivnih lijekova.

Popratne bolesti (npr. infekcije) potencijalno su opasne i treba ih liječiti s velikom pažnjom; tijekom bolesti, dozu hidrokortizona treba udvostručiti. Ako se mučnina i povraćanje pojave uz oralni hidrokortizon, potreban je prijelaz na parenteralnu primjenu. Pacijente treba podučiti kada uzimati dodatni prednizolon i kako primijeniti parenteralni hidrokortizon u hitnim slučajevima. Pacijent treba imati napunjenu štrcaljku sa 100 mg hidrokortizona. U adrenalnoj krizi, narukvica ili kartica s dijagnozom i dozom glukokortikoida mogu biti korisne. Ako je gubitak soli ozbiljan, kao u vrućim klimama, dozu fludrokortizona možda će trebati povećati.

U slučaju istodobne dijabetes melitusa, doza hidrokortizona ne smije prelaziti 30 mg/dan, inače se povećava potreba za inzulinom.

Hitna pomoć za adrenalnu krizu

Pomoć se mora pružiti hitno.

OPREZ: Kod adrenalne krize, odgađanje terapije glukokortikoidima, posebno u prisutnosti hipoglikemije i hipotenzije, može biti kobno.

Ako je pacijent akutno bolestan, potvrdu ACTH stimulacijskim testom treba odgoditi dok se pacijentovo stanje ne poboljša.

Hidrokortizon 100 mg primjenjuje se intravenski mlazom tijekom 30 sekundi, nakon čega slijedi infuzija 1 litre 5%-tne dekstroze u 0,9%-tnoj otopini soli koja sadrži 100 mg hidrokortizona tijekom 2 sata. Dodatno se intravenski primjenjuje 0,9%-tna otopina soli dok se ne korigiraju hipotenzija, dehidracija i hiponatremija. Tijekom rehidracije, razina K u serumu može se smanjiti, što zahtijeva nadomjesnu terapiju. Hidrokortizon se primjenjuje kontinuirano brzinom od 10 mg/h tijekom 24 sata. Kada se primjenjuju visoke doze hidrokortizona, mineralokortikoidi nisu potrebni. Ako je stanje manje akutno, hidrokortizon se može primijeniti intramuskularno u dozi od 50 ili 100 mg. Krvni tlak treba se vratiti, a opće stanje poboljšati unutar 1 sata nakon prve doze hidrokortizona. Inotropni agensi mogu biti potrebni dok se ne postigne učinak glukokortikoida.

Tijekom drugog 24-satnog razdoblja, obično se daje ukupna doza od 150 mg hidrokortizona ako se stanje pacijenta značajno poboljšalo, a 75 mg trećeg dana. Nakon toga se svakodnevno daju doze održavanja oralnog hidrokortizona (15-30 mg) i fludrokortizona (0,1 mg) kako je gore opisano. Oporavak ovisi o liječenju temeljnog uzroka (npr. traume, infekcije, metaboličkog stresa) i adekvatnoj hormonskoj terapiji.

Za pacijente s djelomičnom funkcijom nadbubrežne žlijezde koji razviju krizu u prisutnosti stresnog faktora, potrebna je ista hormonska terapija, ali potrebe za tekućinom mogu biti znatno niže.

[ 28 ]

Liječenje komplikacija Addisonove bolesti

Ponekad je dehidracija popraćena vrućicom iznad 40,6°C. Antipiretici (npr. aspirin 650 mg) mogu se davati oralno s oprezom, posebno u slučajevima s padom krvnog tlaka. Komplikacije terapije glukokortikoidima mogu uključivati psihotične reakcije. Ako se psihotične reakcije pojave nakon prvih 12 sati terapije, dozu hidrokortizona treba smanjiti na minimalnu razinu koja održava krvni tlak i dobru kardiovaskularnu funkciju. Antipsihotici mogu biti privremeno potrebni, ali njihova primjena ne smije biti dugotrajna.

Uz liječenje, Addisonova bolest obično ne smanjuje očekivano trajanje života.