Ahondroplazija

Postoje mnoge rijetke kongenitalne bolesti, a jedna od njih je kršenje rasta kostiju - ahondroplazija, što dovodi do teškog nesrazmjernog niskog rasta.

U odjeljku o razvojnim anomalijama ICD-10, kod za ovu vrstu nasljedne osteohondralne displazije s defektima rasta tubularnih kostiju i kralježnice je Q77.4 [ 1 ]

Epidemiologija

Što se tiče prevalencije ahondroplazije, statistički podaci iz raznih studija su dvosmisleni. Neki tvrde da se ova anomalija javlja kod jednog novorođenčeta od 10 tisuća, drugi - kod jednog od 26-28 tisuća, a treći - kod 4-15 slučajeva od 100 tisuća. [ 2 ]

Također postoje podaci da kada je otac stariji od 50 godina, incidencija ahondroplazije kod djece iznosi jedan slučaj na 1875 novorođenčadi.

Uzroci ahondroplazija

Uzrok ahondroplazije je kršenje osteogeneze, posebno jedna od vrsta intrauterine osifikacije dijafiza cjevastih kostiju kostura - endohondralna osifikacija, tijekom koje se hrskavica modificira u koštano tkivo. Za više detalja pogledajte - Razvoj i rast kostiju

Poremećaj osifikacije dugih kostiju, tj. fetalna ahondroplazija, nastaje zbog mutacija u genu membranske tirozin kinaze - receptoru 3 faktora rasta fibroblasta (FGFR3 na kromosomu 4p16.3), što utječe na rast i diferencijaciju stanica. Prisutnost mutacija FGFR3 povezana je s genetskom nestabilnošću i promjenama u broju kromosoma (aneuploidija).

Ahondroplazija se na dijete prenosi kao autosomno dominantna osobina, odnosno ono prima jednu kopiju mutiranog gena (koji je dominantan) i jedan normalni gen na paru nespolnih (autosomnih) kromosoma. Dakle, tip nasljeđivanja ovog defekta je autosomno dominantan, a anomalija se može manifestirati kod 50% potomstva kada se križa kombinacija alela ovog gena (genotip).

Osim toga, mutacije mogu biti sporadične i, kako pokazuje praksa, u 80% slučajeva djeca s ahondroplazijom rađaju se od roditelja normalne visine.

Faktori rizika

Glavni čimbenici rizika za rođenje djece s ahondroplazijom su nasljedni. Ako jedan od roditelja ima ovaj defekt, vjerojatnost rađanja bolesnog djeteta procjenjuje se na 50%; ako oba roditelja imaju ovu anomaliju, također je 50%, ali s 25% rizika od homozigotne ahondroplazije, što dovodi do smrti prije rođenja ili u ranom djetinjstvu.

S dobi oca (bliže 40 godina i više), povećava se rizik nove mutacije (de novo mutacije) gena FGFR3.

Patogeneza

Objašnjavajući patogenezu ahondroplazije, stručnjaci naglašavaju važnost transmembranske proteinske tirozin proteinske kinaze (kodirane genom FGFR3) u regulaciji diobe, diferencijacije i apoptoze stanica hrskavičnog tkiva ploča rasta - hondrocita, kao i normalnog razvoja kostura - osteogeneze i mineralizacije koštanog tkiva.

Tijekom embrionalnog razvoja, u prisutnosti genske mutacije, receptori faktora rasta fibroblasta 3 postaju aktivniji. Povećanje njihovih funkcija remeti prijenos staničnih signala i interakciju izvanstaničnog dijela ovog proteina s polipeptidnim faktorima rasta fibroblasta (FGF). Kao rezultat toga, dolazi do kvara: faza proliferacije hrskavičnih stanica postaje kraća, a njihova diferencijacija počinje ranije nego što se očekivalo. Sve to dovodi do nepravilnog formiranja i spajanja kostiju lubanje i skeletne displazije - smanjenja dugih kostiju, što je popraćeno izraženim niskim rastom ili patuljastim rastom.

I dvije trećine slučajeva patuljastog rasta povezane su s ahondroplazijom.

Simptomi ahondroplazija

Abnormalni rast kostiju uzrokuje kliničke simptome ahondroplazije kao što su:

• izražen nizak rast (nesrazmjeran patuljast rast) s prosječnom visinom odrasle osobe od 123-134 cm;
• skraćivanje proksimalnih dijelova donjih i gornjih udova uz relativno normalnu veličinu trupa;
• skraćeni prsti na rukama i nogama;
• uvećana glava (makro ili megalocefalija); [ 3 ]
• specifične crte lica u obliku izbočenog čela i hipoplazije srednjeg dijela lica - udubljenog nosa.
• uski kraniocervikalni spoj. Neka dojenčad s ahondroplazijom umire u prvoj godini života od komplikacija povezanih s kraniocervikalnim spojem; populacijske studije sugeriraju da ovaj dodatni rizik od smrti može biti visok i do 7,5% bez procjene i intervencije.[ 4 ]
• Disfunkcija srednjeg uha često je problem [ 5 ] i ako se ne liječi pravilno, može dovesti do konduktivnog gubitka sluha dovoljno ozbiljnog da ometa razvoj govora. Više od polovice djece trebat će cijev za izjednačavanje tlaka. [ 6 ] Sveukupno, oko 40% osoba s ahondroplazijom ima funkcionalno značajan gubitak sluha. Razvoj ekspresivnog jezika također je često odgođen, iako je snaga veze između gubitka sluha i problema s ekspresivnim jezikom upitna.
• Savijanje tibije vrlo je često kod osoba s ahondroplazijom. Preko 90% neliječenih odraslih osoba ima određeni stupanj savijanja.[ 7 ] "Savijanje" je zapravo složena deformacija koja nastaje kombinacijom lateralnog nagiba, unutarnje torzije tibije i dinamičke nestabilnosti koljena.[ 8 ]

Dojenčad s ahondroplazijom karakterizira mišićna hipotonija, zbog koje kasnije počinju učiti motoričke vještine i hodati. Inteligencija i kognitivne sposobnosti nisu pogođene ovim razvojnim defektom. [ 9 ], [ 10 ]

Posljedice i komplikacije

Ovu vrstu nasljedne osteohondralne displazije karakteriziraju sljedeće komplikacije i posljedice:

• ponavljajuće infekcije uha;
• opstruktivna apneja u snu;
• hidrocefalus;
• malokluzija i krivi zubi:
• deformacija nogu (varus ili valgus) s promjenom hoda;
• hipertrofirana lordoza lumbalne kralježnice ili njezina zakrivljenost (torakolumbalna kifoza ili lumbalna skolioza) - s bolovima u leđima pri hodanju;
• bol u zglobovima (zbog nepravilnog položaja kostiju ili kompresije korijena živaca);
• Spinalna stenoza i kompresija leđne moždine; Najčešća medicinska tegoba u odrasloj dobi je simptomatska spinalna stenoza koja zahvaća L1-L4. Simptomi se kreću od povremene, reverzibilne klaudikacije uzrokovane vježbanjem do teške, ireverzibilne disfunkcije nogu i zadržavanja urina.[ 11 ] Klaudikacija i stenoza mogu uzrokovati i senzorne (utrnulost, bol, težina) i motoričke simptome (slabost, spoticanje, ograničena izdržljivost pri hodanju). Vaskularna klaudikacija nastaje zbog oticanja krvnih žila nakon stajanja i hodanja i potpuno je reverzibilna s odmorom. Spinalna stenoza je stvarna lezija leđne moždine ili korijena živca stenotičnom kosti spinalnog kanala, a simptomi su ireverzibilni. Simptomi lokalizirani na određenom dermatomu mogu biti posljedica stenoze specifičnih otvora korijena živca.
• smanjenje prsnog koša s ograničenim rastom pluća i smanjenom funkcijom pluća (teška dispneja). U dojenačkoj dobi, mala skupina ljudi s ahondroplazijom ima restriktivne probleme s plućima. Male grudi i povećana popustljivost prsnog koša zajedno rezultiraju smanjenim kapacitetom pluća i restriktivnom bolešću pluća [ 12 ]

Drugi ortopedski problemi

• Slabost zglobova. Većina zglobova je hipermobilna u djetinjstvu. Općenito, to ima mali učinak, osim nestabilnosti koljena kod nekih ljudi.
• Diskoidni lateralni meniskus: Ova nedavno identificirana strukturna abnormalnost može kod nekih ljudi dovesti do kronične boli u koljenu.[ 13 ]
• Artritis: Konstitutivna aktivacija FGFR-3, kao kod ahondroplazije, može zaštititi od razvoja artritisa.[ 14 ]
• Acanthosis nigricans se javlja kod otprilike 10% osoba s ahondroplazijom.[ 15 ] U ovoj populaciji ne odražava hiperinzulinemiju ili malignitet.

Homozigotna ahondroplazija uzrokovana bialelnim patogenim varijantama na nukleotidu 1138 FGFR3 je težak poremećaj s radiološkim nalazima kvalitativno drugačijim od onih koji se vide kod ahondroplazije. Rana smrt posljedica je respiratornog zatajenja zbog male stijenke prsnog koša i neuroloških deficita zbog cervikomedularne stenoze [Hall 1988].

Dijagnostika ahondroplazija

U većine pacijenata dijagnoza ahondroplazije postavlja se na temelju karakterističnih kliničkih znakova i radiografskih nalaza. Kod dojenčadi ili u odsutnosti nekih simptoma, za postavljanje konačne dijagnoze koristi se genetsko testiranje, poput analize kariotipa.[ 16 ]

Prilikom provođenja prenatalne dijagnostike metodom molekularne genetike mogu se provesti analize amnionske tekućine ili uzorka korionskih resica.

Znakovi ahondroplazije na ultrazvuku fetusa - skraćivanje udova i tipične crte lica - vizualiziraju se nakon 22 tjedna trudnoće.

Instrumentalna dijagnostika također uključuje rendgensku snimku kostura ili ultrazvuk kostiju. Rendgenska snimka potvrđuje dijagnozu na temelju podataka kao što su velika lubanja s uskim okcipitalnim otvorom i relativno malom bazom; kratke cjevaste kosti i skraćena rebra; kratka i spljoštena kralješka; suženi spinalni kanal, smanjena veličina ilijakalnih krila.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnostika s patuljastim rastom hipofize, kongenitalnom spondiloepifiznom i dijastrofičnom displazijom, hipohondroplazijom, Shereshevsky-Turnerovim i Noonan sindromima, pseudoahondroplazijom je neophodna. Dakle, razlika između pseudoahondroplazije i ahondroplazije je u tome što su kod pacijenata s patuljastim rastom u pseudoahondroplaziji veličina glave i crte lica normalni.

Liječenje ahondroplazija

Preporuke za skrb o djeci s ahondroplazijom izradio je Odbor za genetiku Američke akademije za pedijatriju. Ove preporuke namijenjene su pružanju smjernica i nisu namijenjene zamjeni individualnog donošenja odluka. Nedavni pregled [Pauli & Botto 2020] također uključuje smjernice. Postoje specijalizirane klinike koje su specijalizirane za liječenje skeletne displazije; njihove preporuke mogu se neznatno razlikovati od ovih općih preporuka.

Preporuke uključuju (ali nisu ograničene na) sljedeće.

Hidrocefalus. Ako se pojave znakovi ili simptomi povišenog intrakranijalnog tlaka (npr. ubrzani rast glave, uporno ispupčena fontanela, primjetno proširenje površinskih vena na licu, razdražljivost, povraćanje, promjene vida, glavobolja), potrebno je uputiti neurokirurgu.

Pretpostavljena etiologija hidrocefalusa kod ahondroplazije je povećani intrakranijalni venski tlak zbog stenoze jugularnog foramina. Stoga je standardni tretman ventrikuloperitonealno shuntiranje. Međutim, endoskopska treća ventrikulostomija može biti korisna kod nekih osoba,[ 17 ] što implicira da mogu biti uključeni i drugi mehanizmi, poput opstrukcije izlaza četvrte klijetke zbog kraniocervikalne stenoze.[ 18 ]

Stenoza kraniocervikalnog spoja. Najbolji prediktori potrebe za subokcipitalnom dekompresijom:

• Hiperrefleksija ili klonus donjih ekstremiteta
• Centralna hipopneja na polisomnografiji
• Smanjenje veličine foramen magnuma određeno kompjuteriziranom tomografijom kraniocervikalnog spoja i uspoređeno s normama za djecu s ahondroplazijom.[ 19 ]
• Dokazi o kompresiji leđne moždine i/ili abnormalnosti T2-ponderiranog signala nedavno su predloženi kao još jedan čimbenik koji treba uzeti u obzir pri odlučivanju o operaciji.

Ako postoje jasni znakovi simptomatske kompresije, potrebno je hitno uputiti dijete dječjem neurokirurgu radi dekompresijske operacije. [ 20 ]

Liječenje opstruktivne apneje u snu može uključivati:

• Adenotonzilektomija
• Pozitivan tlak u dišnim putovima
• Traheostomija u ekstremnim slučajevima
• Gubitak težine

Ove intervencije mogu rezultirati poboljšanjem poremećaja spavanja i određenim poboljšanjem neurološke funkcije.[ 21 ]

U rijetkim slučajevima kada je opstrukcija dovoljno ozbiljna da zahtijeva traheostomiju, korištena je operacija pomicanja srednjeg dijela lica za ublažavanje opstrukcije gornjih dišnih putova.[ 22 ]

Disfunkcija srednjeg uha. Česte infekcije srednjeg uha, uporna tekućina u srednjem uhu i posljedični gubitak sluha trebaju se agresivno liječiti kada je potrebno. Preporučuju se dugotrajne cijevi jer su često potrebne do sedme ili osme godine života.[ 23 ]

Kada se problemi pojave u bilo kojoj dobi, preporučuje se korištenje odgovarajućih metoda liječenja.

Nizak rast. Nekoliko je studija procijenilo terapiju hormonom rasta (GH) kao mogući tretman za ahondroplaziju niskog rasta.[ 24 ]

Sveukupno, ove i druge serije pokazuju početno ubrzanje rasta, ali učinak se s vremenom smanjuje.

U prosjeku možete očekivati povećanje visine odrasle osobe od samo oko 3 cm.

Produžavanje udova korištenjem različitih tehnika i dalje je opcija za neke. Može se postići porast visine do 30-35 cm. [ 25 ] Komplikacije su česte i mogu biti ozbiljne.

Dok neki zagovaraju izvođenje ovih postupaka već u dobi od šest do osam godina, mnogi pedijatri, klinički genetičari i etičari zagovaraju odgađanje takve operacije dok mlada osoba ne bude u mogućnosti sudjelovati u donošenju informirane odluke.

Barem u Sjevernoj Americi, samo mali dio oboljelih osoba odlučuje se za uznapredovalo produljenje udova. Liječnički savjetodavni odbor Little People of America izdao je izjavu u vezi s korištenjem uznapredovalog produljenja udova.

Pretilost: Mjere za sprječavanje pretilosti trebale bi započeti u ranom djetinjstvu. Standardni tretmani za pretilost trebali bi biti učinkoviti kod osoba s ahondroplazijom, iako su potrebe za kalorijama niže. [ 26 ]

Za praćenje napretka treba koristiti standardne tablice težine i omjera težine i visine specifične za ahondroplaziju. Važno je napomenuti da ove krivulje nisu savršene krivulje omjera težine i visine; izvedene su iz tisuća podataka od osoba s ahondroplazijom.

Standardi indeksa tjelesne mase (ITM) razvijeni su za djecu u dobi od 16 godina i mlađu. [ 27 ] ITM nije standardiziran za odrasle s ahondroplazijom; usporedbe s krivuljama ITM-a za prosječnu visinu dat će obmanjujuće rezultate. [ 28 ]

Varusna deformacija. Preporučuje se godišnje ortopedsko praćenje od strane liječnika koji je upoznat s ahondroplazijom ili ortopedskog kirurga. Kriteriji za kiruršku intervenciju su objavljeni.[ 29 ]

Prisutnost progresivne simptomatske krivulje zahtijeva upućivanje ortopedu. Asimptomatska varus deformacija sama po sebi obično ne zahtijeva kiruršku korekciju. Mogu se odabrati različite intervencije (npr. vođeni rast pomoću osam pločica, valgus osteotomija i derotacijska osteotomija). Ne postoje kontrolirane studije koje uspoređuju rezultate mogućnosti liječenja.

Kifoza. Dojenčad s ahondroplazijom često razvija fleksibilnu kifozu. Dostupan je protokol koji pomaže u sprječavanju razvoja fiksne kutne kifoze, što uključuje izbjegavanje fleksibilnih kolica, ljuljački i nosiljka za bebe. Savjet protiv sjedenja bez potpore; uvijek primijenite protupritisak na leđa kada držite bebu.

• Kifoza se značajno poboljšava ili nestaje kod većine djece nakon što zauzmu ortogradni položaj i počnu hodati. [ 30 ]
• Kod djece koja se spontano ne povuku nakon povećanja snage trupa i početka hodanja, nošenje ortoze je obično dovoljno da spriječi perzistenciju torakolumbalne kifoze.[ 31 ]
• Ako teška kifoza perzistira, možda će biti potrebna operacija kralježnice kako bi se spriječile neurološke komplikacije.[ 32 ]

Spinalna stenoza: Ako se pojave teški znakovi i/ili simptomi spinalne stenoze, potrebno je hitno upućivanje kirurškom specijalistu.

Obično se preporučuje proširena i široka laminektomija. Relevantnost postupka ovisi o razini (npr. torakalna ili lumbalna) i stupnju stenoze. Pacijenti su imali bolje ishode i poboljšanu funkciju što su prije imali operaciju nakon pojave simptoma [ 33 ].

Cijepljenje: Ništa u vezi s ahondroplazijom ne isključuje sva rutinska cijepljenja. S obzirom na povećani respiratorni rizik, cjepiva protiv difuzije, pneumokokna cjepiva i cjepiva protiv gripe su posebno važna.

Adaptivne potrebe: Zbog niskog rasta, mogu biti potrebne promjene u okruženju. U školi to može uključivati stolice, spuštene prekidače za svjetlo, toalete odgovarajuće visine ili druga sredstva pristupačnosti, niže klupe i oslonce za noge ispred stolica. Sva djeca trebaju moći samostalno izaći iz zgrade u slučaju nužde. Male ruke i slabe tetive mogu otežati finu motoriku. Odgovarajuće prilagodbe uključuju korištenje manje tipkovnice, olovaka s utezima i glatkijih površina za pisanje. Većina djece trebala bi imati IEP ili 504 plan.

Produžeci pedala su gotovo uvijek potrebni za vožnju. Mogu biti potrebne i modifikacije radne stanice kao što su niži stolovi, manje tipkovnice, stepenice i pristup WC-u.

Socijalizacija: Zbog vrlo uočljivog niskog rasta povezanog s ahondroplazijom, oboljele osobe i njihove obitelji mogu imati poteškoća sa socijalizacijom i prilagodbom školi.

Grupe podrške poput Little People of America, Inc (LPA) mogu pomoći obiteljima u rješavanju ovih problema putem vršnjačke podrške, osobnog primjera i programa društvene svijesti.

Informacije o zapošljavanju, obrazovanju, pravima osoba s invaliditetom, posvajanju djece niskog rasta, zdravstvenim problemima, odgovarajućoj odjeći, adaptivnim uređajima i roditeljstvu dostupne su putem nacionalnog biltena, seminara i radionica.

Ne postoji lijek ili tretman bez lijekova koji može izliječiti ovu kongenitalnu manu.

Fizikalna terapija se najčešće koristi; liječenje može biti potrebno i za hidrocefalus (šantom ili endoskopskom ventrikulostomijom), pretilost, [ 34 ] apneju, [ 35 ] infekciju srednjeg uha ili spinalnu stenozu.

U nekim klinikama, nakon što dijete navrši pet do sedam godina, poduzimaju kirurško liječenje: produljenje kostiju potkoljenica, bedara, pa čak i ramenih kostiju ili ispravljanje deformiteta - uz pomoć operacija i posebnih ortopedskih pomagala - u tri do četiri faze, a svaka traje do 6-12 mjeseci.

Terapija pod istragom

Primjena analoga C-tipa natriuretskog peptida trenutno je u kliničkim ispitivanjima. Početni rezultati pokazali su da se dobro podnosi i da rezultira povećanjem brzine rasta u odnosu na početnu vrijednost kod djece s ahondroplazijom ( mjesto ispitivanja ). [ 36 ] Konjugirani C-tip natriuretskog peptida također je trenutno u kliničkim ispitivanjima. [ 37 ] Druga razmatranja uključuju inhibiciju tirozin kinaze [ 38 ], meklizin [ 39 ] i topljivi rekombinantni ljudski FGFR3 mamac. [ 40 ]

Pretražite clinicaltrials.gov u SAD-u i Registru kliničkih ispitivanja EU u Europi za informacije o kliničkim ispitivanjima za širok raspon bolesti i stanja.

Prevencija

Jedina preventivna mjera je prenatalna dijagnoza kongenitalnih bolesti. [ 41 ], [ 42 ]

Prognoza

Koliko dugo žive ljudi s ahondroplazijom? Oko 10 godina kraće od prosječnog životnog vijeka.

Budući da patološke promjene u koštanom tkivu i zglobovima dovode do ograničenja samopomoći i pokretljivosti, djeci s ovom dijagnozom dodjeljuje se status osobe s invaliditetom. Dugoročno gledano, većina pacijenata ima normalnu prognozu, ali s godinama postoji povećan rizik od srčanih bolesti. [ 43 ]