Ahondroplazija

Rijetke su bolesti urođene prirode, a jedna od njih je kršenje rasta kostiju --hondroplazija, što dovodi do izraženog nerazmjernog niskog rasta.

U odjeljku o razvojnim anomalijama ICD-10, kod ove vrste nasljedne osteohondralne displazije s oštećenjima u rastu cjevastih kostiju i kralježnice je Q77.4 [1]

Epidemiologija

Statistika različitih studija u vezi s prevalencijom ahondroplazije je dvosmislena. Neki tvrde da se ova anomalija javlja kod jednog novorođenčeta od 10 tisuća, drugi - kod jednog od 26-28 tisuća, a treći - 4-15 slučajeva na 100 tisuća. [2]

Također postoje podaci da je, kad je otac stariji od 50 godina, učestalosthondroplazije u djece jedan slučaj kod 1875 novorođenčadi.

Uzroci ahondroplazije

Uzrokhondroplazije leži u kršenju osteogeneze, posebno, jedne od vrsta intrauterinog okoštavanja dijafize cjevastih kostiju kostura - intrakartilaginog (endohondralnog) okoštavanja, tijekom kojeg dolazi do preinačenja hrskavice u koštano tkivo. Za detalje pogledajte -  Razvoj i rast kostiju

Do kršenja okoštavanja dugih kostiju, odnosno fendrohohondroplazije dolazi zbog mutacija gena membranskih tirozin kinaza - receptora faktora rasta fibroblasta 3 (FGFR3 na kromosomu 4p16.3), što utječe na rast i diferencijaciju stanica. Prisutnost FGFR3 mutacija povezana je s genetskom nestabilnošću i promjenama u broju kromosoma (aneuploidija).

Dijete prima ахоndroplaziju kao autosomno dominantnu osobinu, odnosno prima jednu kopiju mutantnog gena (koji je dominantan) i jedan normalan gen na paru nespolnih (autosomnih) kromosoma. Dakle, vrsta nasljeđivanja ovog defekta je autosomno dominantna, a anomalija se može očitovati u 50% potomaka kada se pređe kombinacija alela datog gena (genotipa).

Uz to, mutacije mogu biti sporadične, a, kako pokazuje praksa, u 80% slučajeva djeca s ахоndroplazijom rađaju se roditeljima normalne visine.

Faktori rizika

Glavni čimbenici rizika za rođenje djece s ахоndroplazijom su nasljedni. Ako jedan od roditelja ima tu manu, tada se vjerojatnost da će imati bolesno dijete procjenjuje na 50%; u prisutnosti ove anomalije kod oba roditelja - također 50%, ali s 25% rizika od homozigotne ahondroplazije, što dovodi do smrti prije rođenja ili u ranoj dojenačkoj dobi.

S dobi oca (bliže 40 godina i više) povećava se rizik od nove mutacije (de novo mutacije) gena FGFR3.

Patogeneza

Objašnjavajući patogenezu akondroplazije, stručnjaci ističu važnost transmembranskog proteina tirozin protein kinaze (kodirane genom FGFR3) u regulaciji diobe, diferencijacije i apoptoze stanica u hrskavičnom tkivu pločica rasta - hondrocita, kao i normalne razvoj kostura - osteogeneza i mineralizacija kostiju.

Tijekom embrionalnog razvoja, u prisutnosti genske mutacije, receptori za faktor 3 rasta fibroblasta postaju aktivniji. Jačanje njihovih funkcija remeti prijenos staničnih signala i interakciju izvanstaničnog dijela ovog proteina s faktorima rasta polipeptidnih fibroblasta (FGF). Kao rezultat, dolazi do neuspjeha: stupanj proliferacije stanica hrskavičnog tkiva postaje kraći i njihova diferencijacija započinje prije propisanog vremena. Sve to dovodi do nepravilnog formiranja i stapanja kostiju lubanje i koštane displazije - smanjenja dugih kostiju, što je popraćeno izraženim niskim rastom ili nanizmom.

A dvije trećine slučajeva patuljaka povezano je upravo s akondroplazijom.

Simptomi ahondroplazije

Nenormalan rast kosti uzrokuje takve kliničke simptome akondroplazije kao što su:

• izražen nizak rast (nesrazmjerni patuljasti rast) s prosječnom visinom odrasle osobe 123-134 cm; 
• skraćivanje proksimalnih donjih i gornjih udova s relativno normalnom veličinom trupa;
• skraćeni prsti na rukama i nogama;
• povećana glava (makro ili megalocefalija); [3]
• specifične crte lica u obliku izbočenog čela i hipoplazije srednjeg dijela lica - depresivni most na nosu.
• uski kraniocervikalni spoj. Neke bebe s ахоndroplazijom umiru u prvoj godini života od komplikacija povezanih s kraniocervikalnim spojem; Studije stanovništva pokazuju da taj prekomjerni rizik od smrti može doseći i 7,5% bez procjene i intervencije. [4]
• Poremećaj rada srednjeg uha često je problem [5]i ako se ne liječi pravilno, može dovesti do provodnog gubitka sluha dovoljne težine da ometa razvoj govora. Više od polovice djece trebat će cijev za izjednačavanje tlaka. [6] Sveukupno, oko 40% ljudi s ahondroplazijom ima funkcionalno značajan gubitak sluha. Izražajni jezik se također često odgađa, iako je upitna snaga povezanosti između gubitka sluha i problema s izražajnim govorom.
• zakrivljenost nogu vrlo je česta u bolesnika s ahondroplazijom. Više od 90% neliječenih odraslih osoba ima neki stupanj naklonosti. [7] Obožavanje je zapravo složena deformacija koja je rezultat kombinacije bočnog nagiba, unutarnje uvijanja tibije i dinamičke nestabilnosti koljena. [8]

Dojenčad s ахоndroplazijom karakterizira hipotonija mišića, zbog koje kasnije počinju učiti vještine kretanja i hodanja. Ova razvojna poteškoća ne utječe na inteligenciju i kognitivne sposobnosti. [9], [10]

Posljedice i komplikacije

Za ovu vrstu nasljedne osteohondralne displazije karakteristične su sljedeće komplikacije i posljedice:

• ponovljene upale uha;
• opstruktivna apneja za vrijeme spavanja;
• hidrocefalus;
• malokluzija i iskrivljeni zubi:
• deformacija nogu (varus ili valgus) s promjenom hoda;
• hipertrofirana  lordoza lumbalne kralježnice  ili njezina zakrivljenosti (torakolumbalna kifoza ili lumbalna skolioza) - s bolovima u leđima prilikom hodanja;
• bolovi u zglobovima (zbog nepravilnog postavljanja kostiju ili kompresije živčanih korijena);
• kralježnična stenoza i kompresija leđne moždine; Najčešća medicinska pritužba u odrasloj dobi je simptomatska stenoza kralježnice koja uključuje L1-L4. Simptomi se kreću od povremene, reverzibilne klaudikacije izazvane vježbanjem do ozbiljnih, nepovratnih oštećenja funkcije nogu i urinarne kontinencije. [11] Hromost i stenoza mogu uzrokovati i osjetne (utrnulost, bol, osjećaj težine) i simptome pokreta (slabost, posrtanje, ograničena izdržljivost u hodu). Vaskularna hromost nastaje zbog oticanja krvnih žila nakon stajanja i hodanja i potpuno je reverzibilna s mirovanjem. Spinalna stenoza stvarna je lezija leđne moždine ili korijena živca stenotičnom kosti spinalnog kanala, a simptomi su nepovratni. Simptomi lokalizirani na određenom dermatomu mogu rezultirati stenozom određenih otvora korijena živca.
• smanjenje torakalne regije s ograničenjem rasta pluća i smanjenjem njihove funkcije (u obliku jake otežano disanje). Tijekom dojenačke dobi, mala skupina ljudi s akondroplazijom ima restriktivne probleme s plućima. Male dojke i povećana usklađenost grudi rezultiraju smanjenim volumenom pluća i restriktivnom plućnom bolešću  [12]

Ostali ortopedski problemi

• Slabost zglobova. Većina zglobova je hipermobilna tijekom djetinjstva. Općenito, to ima malo utjecaja, s izuzetkom nestabilnosti koljena kod nekih ljudi.
• Diskoidni bočni meniskus. Ova novootkrivena strukturna abnormalnost kod nekih ljudi može dovesti do kronične boli u koljenu. [13]
• Artritis. Konstitutivna aktivacija FGFR-3, kao i u akondroplaziji, može zaštititi od razvoja artritisa. [14]
• Acanthosis nigricans javlja se u oko 10% ljudi s ahondroplazijom. [15]U ovoj populaciji to ne odražava hiperinsulinemiju ili malignu novotvorinu.

Homozigotna ahondroplazija, uzrokovana bialeličnim patogenim inačicama nukleotida 1138 iz FGFR3, ozbiljna je bolest s radiološkim promjenama koje se kvalitativno razlikuju od onih kod androndrozije. Rana smrt nastaje kao rezultat respiratornog zatajenja zbog malog prsa i neuroloških deficita uslijed cervicomedularne stenoze [Hall 1988].

Dijagnostika ahondroplazije

U većine bolesnika ahondroplazija se dijagnosticira na temelju karakterističnih kliničkih znakova i radiografskih nalaza. U dojenčadi ili u nedostatku određenih simptoma, genetsko testiranje - test kariotipa - koristi se za postavljanje točne dijagnoze  . [16]

Kada se provodi  prenatalna dijagnostika  pomoću molekularne genetike, testovi se mogu obaviti na uzorku plodne vode (amnionske) ili horionskih resica.

Znakovi akondroplazije na  fetalnom ultrazvuku  - skraćivanje udova i tipične crte lica - vizualiziraju se nakon 22 tjedna trudnoće.

Instrumentalna dijagnostika također uključuje RTG skeleta ili  ultrazvuk kostiju . I radiografija potvrđuje dijagnozu na podacima poput velike lubanje s uskim okcipitalnim foramenom i relativno malom bazom; kratke cjevaste kosti i skraćena rebra; kratka i spljoštena tijela kralješaka; suženi kralježnični kanal, smanjena veličina ilijačnih krila.

Diferencijalna dijagnoza

Potrebna je diferencijalna dijagnoza s  hipofiznim nanizmom (dwarfizam) , kongenitalnom spondiloepifiznom i dijastrofičnom displazijom, hipohondroplazijom, Shereshevsky-Turner-ovim i Noonanovim sindromima, pseudoahondroplazijom. Dakle, razlika između pseudoahondroplazije i ahondroplazije je u tome što su u bolesnika s patuljaštvom s pseudoahondroplazijom veličina glave i crte lica normalne.

Liječenje ahondroplazije

Preporuke za praćenje zdravlja djece s ахоndroplazijom utvrdio je Odbor za genetiku Američke akademije za pedijatriju. Ove preporuke služe kao putokaz i ne zamjenjuju pojedinačno donošenje odluka. Nedavni pregled [Pauli i Botto 2020] također uključuje smjernice vodiča. Postoje specijalizirane klinike za liječenje koštane displazije; njihove se preporuke mogu malo razlikovati od ovih općih preporuka.

Preporuke uključuju (ali nisu ograničene na) sljedeće.

Hidrocefalus. Ako se pojave znakovi ili simptomi povišenog intrakranijalnog tlaka (na primjer, ubrzani rast glave, stalno ispupčena fontanela, zamjetno povećanje izbočenja površinskih vena na licu, razdražljivost, povraćanje, promjene vida, glavobolja), upućivanje na neophodan je neurokirurg.

Pretpostavljena etiologija hidrocefalusa u ahondroplaziji je povećani intrakranijalni venski tlak zbog stenoze vratnog foramena. Stoga je ventrikuloperitonealno ranžiranje bilo standardni tretman. Međutim, endoskopska treća ventrikulostomija može biti korisna kod nekih ljudi,  [17]što implicira da drugi mehanizmi, poput blokade ventrikularnih izlaza zbog kraniocervikalne stenoze, mogu biti od koristi. [18]

Suženje kraniocervikalnog spoja. Najbolji prediktori potrebe za subokcipitalnom dekompresijom su:

• Hiperrefleksija ili klonus donjih ekstremiteta
• Centralna hipopneja na polisomnografiji
• Smanjenje veličine foramen magnum, određeno računalnom tomografijom kraniocervikalnog spoja i uspoređeno s normama za djecu s ahondroplazijom. [19]
• Znakovi kompresije leđne moždine i / ili abnormalnosti ponderiranog T2 signala; nedavno je predložen kao još jedan čimbenik koji treba uzeti u obzir prilikom odluke o radu. 

Ako postoje jasni znakovi simptomatske kompresije, hitno se obratite dječjem neurokirurgu radi operacije dekompresije. [20]

Opstruktivna apneja za vrijeme spavanja. Liječenje može uključivati sljedeće:

• Adenotonsilektomija
• Pozitivan tlak u dišnim putovima
• Traheostoma u ekstremnim slučajevima
• Smanjenje težine

Te intervencije mogu dovesti do poboljšanih poremećaja spavanja i određenog poboljšanja neurološke funkcije. [21]

U rijetkim slučajevima kada je opstrukcija dovoljno ozbiljna da opravdava traheostomiju, operacija za pomicanje srednje površine korištena je za uklanjanje opstrukcije gornjih dišnih putova. [22]

Disfunkcija srednjeg uha. Ako je potrebno, treba poduzeti agresivno liječenje čestih infekcija srednjeg uha, trajne tekućine u srednjem uhu i naknadnog gubitka sluha. Preporučuju se cijevi dugotrajnog djelovanja, jer su često potrebne do sedam ili osam godina. [23]

Ako se problemi pojave u bilo kojoj dobi, preporuča se primijeniti odgovarajuće metode liječenja.

Niskog rasta. Brojne su studije procijenile terapiju hormonom rasta (GH) kao mogući način liječenja kratke ahondroplazije. [24]

Općenito, ove i druge serije pokazuju početno ubrzanje rasta, ali njegov se učinak s vremenom smanjuje.

U prosjeku možete očekivati porast visine odrasle osobe za samo oko 3 cm. 

Prošireno produljenje udova korištenjem različitih tehnika ostaje opcija za neke. Možete povećati visinu do 30-35 cm.  [25] Komplikacije su česte i mogu biti ozbiljne.

Iako se neki zalažu za izvođenje ovih postupaka već u dobi od šest do osam godina, mnogi pedijatri, klinički genetičari i etičari zalažu se za odgađanje takve operacije dok mlada osoba ne može sudjelovati u utemeljenoj odluci.

Barem u Sjevernoj Americi, samo se mali dio oboljelih pojedinaca odlučuje na produženo produljenje udova. Medicinski savjetodavni odbor Little People of America objavio je izjavu u vezi s korištenjem produženog produženja udova.

Pretilost. Mjere za sprečavanje pretilosti trebale bi započeti rano u djetinjstvu. Standardni načini liječenja pretilosti trebali bi biti učinkoviti u ljudi s ahondroplazijom, iako su potrebe za kalorijama niže. [26]

Za praćenje napretka treba koristiti standardne rešetke težine i težine prema visini, specifične za ahondroplaziju. Važno je napomenuti da ove krivulje nisu idealne krivulje težine i visine; dobiveni su iz tisuća podataka od ljudi s ahondroplazijom.

Standardi indeksa tjelesne mase (BMI) razvijeni su za djecu mlađu od 16 godina. [27]BMI nije standardiziran za odrasle osobe s ахоndroplazijom; usporedba s BMI krivuljama za prosječnu visinu dat će netočne rezultate. [28]

Deformacija varusa. Godišnje ortopedsko praćenje preporučuje ili pružatelj usluga upoznat s ahondroplazijom ili ortopedski kirurg. Objavljeni kirurški kriteriji. [29]

Prisutnost progresivnog simptomatskog savijanja zahtijeva uputu pedijatru. Deformacija samog varusa bez simptoma obično ne zahtijeva kiruršku korekciju. Mogu se odabrati razne intervencije (npr. Vođeni rast pomoću osam ploča, valgus osteotomija i derotacijska osteotomija). Ne postoje kontrolirane studije koje bi uspoređivale ishod mogućnosti liječenja.

Kifoza. Dojenčad s ahondroplazijom često razvija fleksibilnu kifozu. Dostupan je protokol koji pomaže u sprečavanju razvoja fiksne kutne kifoze, što uključuje izbjegavanje savijenih kolica, ljuljački i nošenja. Vijeće protiv zasjedanja bez podrške; uvijek držite povratni pritisak dok držite bebu.

• Kifoza se kod ortograde i hodanja kod većine djece poboljšava ili nestaje. [30]
• U djece koja nemaju spontanu remisiju nakon povećanja snage trupa i početka hodanja, fiksacija je obično dovoljna da spriječi trajnu torakolumbalnu kifozu. [31]
• Ako ozbiljna kifoza i dalje traje, možda će biti potrebna operacija kralježnice kako bi se spriječile neurološke komplikacije. [32]

Spinalna stenoza. Ako se razviju ozbiljni znakovi i / ili simptomi kralježnične stenoze, potrebno je hitno upućivanje kirurgu.

Obično se preporučuje široka i široka laminektomija. Relevantnost postupka ovisi o razini (npr. Torakalnoj ili lumbalnoj) i stupnju stenoze. Pacijenti su imali bolje ishode i poboljšanu funkciju nego što su prethodno bili podvrgnuti operaciji nakon pojave simptoma [33]

Imunizacija. Ništa u vezi s hondrondrozijom ne isključuje sva rutinska cijepljenja. S obzirom na povećani respiratorni rizik, posebno su važna DTaP, pneumokokna i cjepiva protiv gripe.

Prilagodljive potrebe. Zbog malog rasta nužne su promjene u okolišu. U školi to može uključivati stolice, spuštene prekidače za svjetlo, toalete odgovarajuće visine ili druge načine pristupa, donji stolovi i nasloni za noge ispred stolica. Sva djeca trebala bi moći samostalno napustiti zgradu u slučaju nužde. Male ruke i slabi ligamenti mogu otežati finu motoriku. Odgovarajuće prilagodbe uključuju upotrebu manjih tipkovnica, težih peraja i glatkijih površina za pisanje. Većina djece mora imati IEP ili 504.

Nastavci papučica gotovo su uvijek potrebni za vožnju. Također će biti potrebne izmjene radnog prostora kao što su donji stolovi, manje tipkovnice, stepenice i pristup WC-u.

Socijalizacija. Zbog vrlo primjetnog niskog rasta povezanog s ahondroplazijom, bolesnim ljudima i njihovim obiteljima može biti teško socijalizirati se i prilagoditi se školi.

Grupe za podršku poput Little People of America, Inc. (LPA) mogu pomoći obiteljima u rješavanju ovih problema putem podrške vršnjaka, primjera i programa socijalne osviještenosti.

Informacije o zaposlenju, obrazovanju, pravima osoba s invaliditetom, posvojenju kratke djece, medicinskim problemima, odgovarajućoj odjeći, prilagodljivom smještaju i roditeljstvu dostupne su putem nacionalnog biltena, seminara i radionica.

Ne postoje lijekovi, kao i ne-ljekovita sredstva koja mogu izliječiti ovu urođenu malformaciju.

Najčešće korišten fizioterapijski tretman; također može zahtijevati liječenje hidrocefalusa (premošćivanje ili endoskopska ventrikulostomija), pretilosti,  [34]apneje u snu,  [35]infekcije srednjeg uha ili stenoze kralježnice.

U nekim klinikama, nakon što dijete navrši pet do sedam godina, podvrgavaju se kirurškom liječenju: produljujući kosti potkoljenice, bedara pa čak i nadlaktičnu kost ili ispravljajući deformacije - operacijama i posebnim ortopedskim uređajima - u tri do četiri faze, s trajanje svakog do 6-12 mjeseci...

Terapija faze istraživanja

Uvođenje analoga natriuretskog peptida tipa C prolazi kroz klinička ispitivanja. Rani rezultati pokazali su da se dobro podnosi i rezultirao je porastom stope rasta od početne vrijednosti u djece s ahondroplazijom (mjesto ispitivanja ). [36]Konjugirana C natriuretskog peptida tipa je trenutno u kliničkim ispitivanjima (ispitivanje na web )  [37]drugih razmatranja uključuju tirozin kinaze inhibicije [38], meklizin [39]i topljivi humani rekombinantni FGFR3 mamac. [40]

Pretražite Clinicaltrials.gov u Registru kliničkih ispitivanja SAD-a i EU-a u Europi kako biste dobili informacije o kliničkim ispitivanjima za širok spektar bolesti i stanja.

Prevencija

Jedina preventivna mjera je  prenatalna dijagnoza urođenih bolesti . [41], [42]

Prognoza

Koliko dugo žive ljudi s ahondroplazijom? Prosječni životni vijek je oko 10 godina kraći.

Budući da patološke promjene u koštanom tkivu i zglobovima dovode do ograničenja samopomoći i kretanja, djeca s ovom dijagnozom dobivaju status osoba s invaliditetom. Dugoročno gledano, većina pacijenata ima normalnu prognozu, ali s godinama postoji povećani rizik od srčanih bolesti. [43]