Dilatirana kardiomiopatija

Dilatativna kardiomiopatija je disfunkcija miokarda koja dovodi do zatajenja srca, u kojoj prevladavaju ventrikularna dilatacija i sistolička disfunkcija.

Simptomi dilatirane kardiomiopatije uključuju kratkoću daha, umor i periferni edem. Dijagnoza se temelji na kliničkim nalazima, rendgenskoj snimci prsnog koša i ehokardiografiji. Liječenje dilatirane kardiomiopatije usmjereno je na uklanjanje uzroka, a transplantacija srca može biti potrebna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija dilatirane kardiomiopatije

Incidencija dilatativne kardiomiopatije je 5-7,5 slučajeva na 100 000 stanovnika godišnje. Kod muškaraca se javlja 2-3 puta češće, posebno u dobi od 30-50 godina. Ova bolest također uzrokuje kronično zatajenje srca u 30% slučajeva. Među svim vrstama kardiomiopatija, DCM čini 60%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Uzroci dilatirane kardiomiopatije

Dilatativna kardiomiopatija (DCM) ima mnogo poznatih i vjerojatno mnogo neprepoznatih uzroka. Najčešći uzrok je difuzna koronarna bolest arterija (BKA) s raširenom ishemičnom miopatijom. Više od 20 virusa može uzrokovati dilatiranu kardiomiopatiju. U umjerenim zonama, koksaki virus skupine B je najčešći. U Srednjoj i Južnoj Americi najčešći uzrok je Chagasova bolest uzrokovana Trypanosoma cruzi. Dilatativna kardiomiopatija postaje sve češća među pacijentima s AIDS-om. Ostali uzroci uključuju toksoplazmozu, tireotoksikozu i beriberi. Mnoge otrovne tvari, posebno alkohol, razna organska otapala i određeni kemoterapijski lijekovi (npr. doksorubicin), uzrokuju oštećenje srca.

U većini slučajeva etiologija ove bolesti nije poznata, ali u razvoju primarne dilatativne kardiomiopatije trenutno se velika pozornost posvećuje trima točkama:

• obiteljski i genetski čimbenici;
• preneseni virusni miokarditis;
• imunološki poremećaji.

U genetskim studijama, u razvoju idiopatske dilatativne kardiomiopatije, u trećini slučajeva utvrđena je obiteljska predispozicija, u kojoj prevladava autosomno dominantno nasljeđivanje (autosomno dominantna DCM). Uz autosomno dominantni, opisani su i autosomno recesivni, X-vezani i mitohondrijski oblici dilatativne kardiomiopatije.

Autosomno dominantne oblike karakterizira klinička varijabilnost i genetska heterogenost. Povezani su sa šest različitih lokusa: jednostavna dilatativna kardiomiopatija - s lokusima lq32, 2p31, 9ql3, 10q21-q23; DCM s poremećajima provođenja - s lokusima lql-lql, 3p22-3p25, a nije poznato za sintezu kojih srčanih proteina su ovi lokusi odgovorni.

Mitohondrijske dilatacijske kardiomiopatije povezane su s abnormalnostima u mitohondrijskoj strukturi i disfunkcijom procesa oksidativne fosforilacije. Kao rezultat mutacije, poremećen je energetski metabolizam kardiomiocita, što dovodi do razvoja DCM-a. Točkaste mutacije i višestruke delecije u mitohondrijskoj DNA opisane su i u sporadičnim i u obiteljskim slučajevima DCM-a. Mnoge mitohondrijske miopatije povezane su s neurološkim poremećajima.

Trenutno se proučava molekularna osnova X-vezanog DCM-a. Opisane su mutacije u različitim dijelovima gena odgovornog za sintezu proteina distrofina (kromosom 21). Distrofin je protein miokarda koji je dio multiproteinskog kompleksa koji veže mišićni citoskelet kardiomiocita za izvanstanični matriks, čime se kardiomiociti pričvršćuju za izvanstanični matriks. Vezanjem za aktin, distrofin obavlja niz važnih funkcija:

• stabilizacija membrane;
• prenosi kontraktilnu energiju kardiomiocita u izvanstanično okruženje;
• osigurava membransku diferencijaciju, tj. specifičnost membrane kardiomiocita.

Identificirane su mutacije koje uključuju supstituciju nukleotida, što dovodi do supstitucije aminokiselina. To može uzrokovati poremećaj polariteta molekule distrofina i promijeniti druga svojstva ovog proteina, smanjujući njegovo svojstvo stabilizacije membrane. Kao rezultat toga, dolazi do disfunkcije kardiomiocita. Mutacije gena distrofina opisane su kod DCM-a povezanih s Duchenneovom i Beckerovom mišićnom distrofijom; delecije se najčešće nalaze u tim slučajevima.

Velika važnost pridaje se i ulozi enterovirusne infekcije (posebno Coxsackie B, hepatitis C, herpes, citomegalovirus-y) u razvoju DCM-a. Perzistentni virusi ugrađuju svoju RNA u genetski aparat kardiomiocita, oštećujući mitohondrije i remeteći energetski metabolizam stanica. Postoje dokazi o prisutnosti kardiospecifičnih autoantitijela, poput antimiozina, antiaktina, antimioleme, anti-alfa-miozina i anti-beta-miozina teških lanaca. Također je otkriven anti-adenozin difosfat-adenozin trifosfat, koji je antitijelo na mitohondrijsku membranu kardiomiocita i ima štetan učinak na funkcioniranje membranskih kalcijevih kanala, što zauzvrat dovodi do poremećaja metabolizma miokarda. Kod nekih pacijenata otkriven je porast proinflamatornih citokina (IL-1, IL-6, TNF-a) u krvi. Vjerojatno je da su pacijenti s temeljnim autoimunim nedostatkom osjetljiviji na štetne učinke virusa i razvoj dilatativne kardiomiopatije.

Smatra se da kod nekih pacijenata dilatativna kardiomiopatija počinje akutnim miokarditisom (vjerojatno virusnim u većini slučajeva), nakon čega slijedi varijabilna latentna faza tijekom koje se razvija raširena nekroza kardiomiocita (zbog autoimune reakcije na miocite promijenjene virusom), nakon čega slijedi kronična fibroza. Bez obzira na uzrok, preostali miokard se kompenzacijski širi, stanjuje i hipertrofira, što često dovodi do funkcionalne mitralne ili trikuspidalne regurgitacije i atrijske dilatacije.

U većine pacijenata bolest zahvaća obje klijetke, u nekih samo lijevu klijetku (LV), a mnogo rjeđe samo desnu klijetku (RV).

Nakon što dilatacija srčanih komora dosegne značajnu veličinu, posebno tijekom akutne faze miokarditisa, često se stvaraju muralni trombi. Aritmije često kompliciraju tijek akutnog miokarditisa i kasnu fazu kronične dilatacije, a može se razviti i atrioventrikularni blok (AV blok). Atrijalna fibrilacija često se javlja zbog dilatacije lijevog atrija.

Uzroci kardiomiopatije

Oblik	Etiologija
Dilatativna kongestivna kardiomiopatija (akutna ili kronična)	Kronična raširena ishemija miokarda (oštećenje koronarnih arterija). Infekcije (akutne ili kronične) uzrokovane bakterijama, spirohetama, riketijama, virusima (uključujući HIV), gljivicama, protozoama, helmintima. Granulomatozne bolesti: sarkoidoza, granulomatozni ili gigantocelularni miokarditis, Wegenerova granulomatoza. Metabolički poremećaji: nutritivni poremećaji (beriberi, nedostatak selena, nedostatak karnitina, kwashiorkor), obiteljske bolesti nakupljanja, uremija, hipokalemija, hipomagnezijemija, hipofosfatemija, dijabetes melitus, tireotoksikoza, hipotireoza, feokromocitom, akromegalija, morbidna pretilost. Lijekovi i toksini: etanol, kokain, antraciklini, kobalt, antipsihotici (triciklički i kvadriciklički antidepresivi, fenotiazini), kateholamini, ciklofosfamid, zračenje. Tumori. Sistemske bolesti vezivnog tkiva. Izolirani obiteljski sindrom (dominantan prema Mendelu). Nasljedne neuromuskularne i neurološke bolesti (Friedreichova ataksija). Trudnoća (postporođajno razdoblje)
Hipertrofična kardiomiopatija	Autosomno dominantno nasljeđivanje, feokromocitom, akromegalija, neurofibromatoza
Restriktivna kardiomiopatija	Amiloidoza, sistemska skleroza, endokardijalna fibroza, Fabryjeva bolest, fibroelastoza, Gaucherova bolest, hemokromatoza, hipereozinofilni Löfflerov sindrom, sarkoidoza, hipereozinofilni sindrom, tumori

Opisano je oko 75 etioloških čimbenika u nastanku sekundarnog/specifičnog DCM-a.

[ 14 ], [ 15 ]

Glavni uzroci sekundarne/specifične dilatirane kardiomiopatije

• Poremećaji elektrolita.
  • Hipokalemija.
  • Hipofosfatemija.
  • Uremija.
• Endokrini poremećaji.
  • Itsenko-Cushingova bolest.
  • Šećerna bolest (šećerna bolest).
  • Akromegalija.
  • Hipotireoza/hipertireoza.
  • Feokromocitom.
• Dugotrajna arterijska hipertenzija.
• Ishemijska bolest srca.
• Zarazne bolesti.
  • Bakterijske (bruceloza, difterija, tifus itd.).
  • Gljivično.
  • Mikobakterijski.
  • Parazitske (toksoplazmoza, Chagasova bolest, šistosomijaza).
  • Rickettsia.
  • Virusni (Coxsackie virus A i B, HIV, adenovirus).
• Infiltrativne bolesti.
  • Amiloidoza.
  • Hemokromatoza.
  • Sarkoidoza.
• Neuromuskularna patologija.
  • Miopatije.
  • Friedreichova ataksija.
  • Atrofična miotonija.
• Poremećaj prehrane.
  • Nedostatak selena.
  • Nedostatak karnitina.
  • Nedostatak tiamina.
• Reumatske bolesti.
  • Gigantocelularni arteritis.
  • Sistemska skleroderma.
  • Sistemski eritematozni lupus.
• Izloženost toksinima.
  • Amfetamini.
  • Antivirusni lijekovi.
  • Ugljikov monoksid.
  • Zračenje, kemoterapijski lijekovi.
  • Klorokin, fenotiazin.
  • Kobalt, olovo, živa.
  • Kokain.
  • Etanol.
• Tahiaritmija.
• Kongenitalne i stečene srčane mane.

Patogeneza dilatirane kardiomiopatije

Kao rezultat utjecaja etioloških čimbenika na srce, razvija se oštećenje kardiomiocita sa smanjenjem broja funkcionalnih miofibrila.

To dovodi do progresije zatajenja srca, što se izražava u značajnom smanjenju kontraktilnosti miokarda s brzim razvojem dilatacije srčanih šupljina. U prvim fazama, simpatoadrenalni sustav se kompenzatorno aktivira kako bi održao udarni volumen i ejekcijsku frakciju, s razvojem tahikardije. Kao rezultat toga, formira se kompenzacijska hipertrofija miokarda, dolazi do značajnog povećanja potrebe miokarda za kisikom s pojavom znakova ishemije, razvoja srčane fibroze i progresije zatajenja srca. Kao rezultat patološkog procesa, dolazi do kritičnog smanjenja pumpne funkcije srca, povećanja konačnog dijastoličkog tlaka u ventrikulima i razvoja miogene dilatacije srčanih šupljina s relativnom insuficijencijom mitralnog i trikuspidalnog zaliska. Povećana aktivacija neurohormonalnih sustava tijela dovodi do većeg oštećenja miokarda, periferne vazokonstrikcije, poremećaja koagulacijskog i antikoagulacijskog sustava krvi s razvojem intrakardijalnih tromba i sistemskih tromboembolijskih komplikacija.

Simptomi dilatirane kardiomiopatije

Bolest se najčešće javlja kod mladih i osoba srednje dobi. Početak je obično postupan, osim u slučajevima akutnog miokarditisa. Simptomi ovise o tome koja je klijetka zahvaćena. Disfunkcija lijeve klijetke uzrokuje dispneju tijekom vježbanja, kao i umor zbog povećanog dijastoličkog tlaka u lijevoj klijetki i niskog srčanog minutnog volumena. Zatajenje desne klijetke dovodi do perifernog edema i venske distenzije u vratu. Izolirano zahvaćanje desne klijetke karakterizira razvoj atrijskih aritmija i iznenadna smrt zbog malignih ventrikularnih tahiaritmija. Otprilike 25% svih pacijenata s dilatacijskom kardiomiopatijom prijavljuje atipičnu bol u prsima.

U ranim fazama određuju se samo pojedinačni simptomi zatajenja srca, a kardiomegalija se otkriva rendgenskim snimanjem prsnog koša. Kao posljedica progresivnog zatajenja lijeve klijetke karakteristični su kratkoća daha, napadi gušenja, brzi umor i slabost mišića. Auskultacija srca otkriva tahikardiju i treći srčani ton („galopni ritam“), često peti srčani ton i šum relativne mitralne regurgitacije. U 40-50% slučajeva tijek dilatacijske kardiomiopatije kompliciran je pojavom ventrikularnih aritmija, koje su popraćene sinkopom, a u 15-20% slučajeva u početku se razvija paroksizmalna atrijska fibrilacija koja prelazi u stalnu, što naglo povećava rizik od tromboembolijskih komplikacija na pozadini postojeće sistoličke disfunkcije miokarda. Znakovi zatajenja desne klijetke (oticanje nogu, težina u desnom hipohondriju, povećanje jetre i trbuha zbog ascitesa) pojavljuju se kasnije. Dakle, klinički simptomi dilatativne kardiomiopatije variraju od tijeka s niskim simptomima do teškog zatajenja srca.

Klasifikacija dilatirane kardiomiopatije

Prema postojećoj WHO klasifikaciji, među DCM-om se razlikuju sljedeći oblici: idiopatski, obiteljski/genetski, virusni i/ili imunološki, alkoholni/toksični, kao i „specifične kardiomiopatije“ kod drugih srčanih bolesti i sistemskih procesa.

Prema klasifikaciji Marona i suradnika (2006.), svi slučajevi dilatativne kardiomiopatije podijeljeni su u dvije skupine: primarne (genetske, negenetske, stečene), kod kojih je pretežno zahvaćen samo miokard, i sekundarne (kod različitih sistemskih bolesti).

Radna skupina ESC-a (2008.) predložila je novu klasifikaciju kardiomiopatije, koja nas u biti vraća na Goodwinovu definiciju i isključuje prisutnost takvih DCM-a kao što su ishemijska, valvularna i hipertenzivna.

Klasifikacija dilatativne kardiomiopatije uključuje obiteljske/genetske i neobiteljske/negenetske oblike.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dijagnoza dilatirane kardiomiopatije

Dijagnoza dilatativne kardiomiopatije temelji se na anamnezi, fizikalnom pregledu i isključenju drugih uzroka ventrikularnog zatajenja (npr. sistemske hipertenzije, primarnih valvularnih poremećaja). Stoga treba učiniti rendgen prsnog koša, EKG i ehokardiografiju. U prisutnosti akutnih simptoma ili bolova u prsima treba izmjeriti srčane specifične markere. Povišeni troponin tipičan je za koronarnu bolest srca, ali se može pojaviti kod zatajenja srca, posebno sa smanjenom funkcijom bubrega. Identificiraju se potencijalni specifični uzroci (vidi druge odjeljke Priručnika). U nedostatku specifičnog uzroka, treba izmjeriti serumski feritin i kapacitet vezanja željeza, odrediti razinu hormona koji stimulira štitnjaču te provesti serološke testove na toksoplazmu, koksakivirus i ECHO kako bi se identificirali uzroci koji se mogu liječiti.

EKG može otkriti sinusnu tahikardiju, niskovoltažne QRS komplekse, nespecifične depresije ST segmenta i invertirani R val. Ponekad se u torakalnim odvodima mogu pojaviti abnormalni Q valovi, simulirajući prethodni infarkt miokarda. Često se otkriva blok lijeve grane snopa.

Rendgenske snimke prsnog koša pokazuju kardiomegaliju, obično s povećanjem svih komora. Pleuralni izljev, posebno s desne strane, često je popraćen povećanim plućnim tlakom i intersticijskim edemom. Ehokardiografija pokazuje dilataciju komora i hipokinezu te isključuje primarne valvularne poremećaje. Fokalne abnormalnosti pokreta stijenke tipične za infarkt miokarda također su moguće kod DCM-a, budući da proces može biti fokalni. Ehokardiografija također može pokazati prisutnost tromba unutar komora. Magnetna rezonancija (MR) se ne izvodi rutinski, ali se može koristiti za prikaz detaljne strukture i funkcije miokarda. Kod kardiomiopatije, MR može otkriti abnormalnu strukturu tkiva miokarda.

Koronarna angiografija je indicirana ako je dijagnoza upitna nakon neinvazivnog testiranja, posebno kod pacijenata s bolovima u prsima ili kod starijih osoba kod kojih je vjerojatna koronarna bolest srca. Međutim, neopstruktivne promjene koronarnih arterija uočene na angiografiji ne moraju biti uzrok DCM-a. Biopsija bilo koje klijetke može se izvesti tijekom kateterizacije, ali se ne izvodi rutinski jer je prinos često nizak, bolest može biti fokalna i rezultati vjerojatno neće promijeniti liječenje.

Dijagnoza i liječenje kardiomiopatija

Znak ili metoda	Dilatirana kongestivna kardiomiopatija	Hipertrofična kardiomiopatija	Restriktivna kardiomiopatija
Patofiziološke značajke	Sistolička disfunkcija	Opstrukcija izbacivanja zbog dijastolne disfunkcije	Dijastolička disfunkcija
Klinički pregled	Neuspjeh RV i LV. Kardiomegalija. Funkcionalna regurgitacija na atrioventrikularnim zaliscima, S3 i S3	Angina pektoris, dispneja pri naporu, sinkopa, iznenadna smrt, mitralna regurgitacija, ejekcioni šumovi, bifazni karotidni puls s brzim porastom i padom	Dispneja i slabost pri naporu, insuficijencija lijeve komore, funkcionalna regurgitacija atrioventrikularnih zalistaka
EKG	Nespecifične promjene ST-T segmenta.	Ishemija i hipertrofija lijeve klijetke. Duboki zubi u odvodima iz septalne regije	Hipertrofija ili niska voltaža lijeve klijetke
Ehokardiografija	Proširene hipokinetične ventrikule stvaraju trombe u srčanim šupljinama. Niska EF	Ventrikularna hipertrofija, mitralni sistoličko kretanje prema naprijed, asimetrična hipertrofija, deformacija lijeve komore	Povećanje debljine stijenke, smanjenje veličine šupljine. Dijastolička disfunkcija lijeve komore
Rendgenski pregled	Kardiomegalija. Zagušenje plućnih vena	Nema kardiomegalije	Odsutnost ili blaga kardiomegalija
Hemodinamske značajke	Normalan ili povećan EDP. Nizak EF. Difuzno proširene hipokinetične klijetke. Regurgitacija na atrioventrikularnim zaliscima.	Visoki EDP, visoki EF, veliki subvalvularni gradijent tlaka, mitralna regurgitacija. Normalan ili smanjen CO	Visoki EDP, duboki i ravni val dijastoličkog tlaka u lijevoj komori. Normalni ili smanjeni SV
Prognoza	70% smrtnosti unutar 5 godina	Stopa smrtnosti od 4% godišnje	70% smrtnosti unutar 5 godina
Liječenje	Diuretici, ACE inhibitori, ARB-ovi, beta-blokatori, spironolakton ili eplerenon, implantabilni kardioverter-defibrilator, biventrikularni pacemaker, inotropni lijekovi, antikoagulansi	Smanjena kontraktilnost primjenom beta-blokatora, verapamila, disopiramida, septalne miotomije, kateterske ablacije s alkoholom. Atrioventrikularni pacemaker	Flebotomija za hemokromatozu. Endokardijalna resekcija. Hidroksiurea kod hipereozinofilije

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Liječenje dilatirane kardiomiopatije

Izlječive temeljne uzroke (npr. toksoplazmozu, hemokromatoz, tireotoksikozu, beriberi) treba ispraviti. Inače, liječenje je isto kao i kod zatajenja srca: ACE inhibitori, beta-blokatori, blokatori aldosteronskih receptora, blokatori angiotenzin II receptora, diuretici, digoksin i nitrati. Glukokortikoidi, azatioprin i konjski antitimocitni globulin više se ne koriste: iako ovi lijekovi mogu skratiti akutnu fazu nekih upalnih kardiomiopatija (npr. akutni virusni miokarditis ili miokarditis kod sarkoidoze), oni ne poboljšavaju dugoročni ishod. Antivirusni lijekovi su neučinkoviti.

Budući da se mogu stvoriti intrakavitarni trombi, profilaktička oralna antikoagulacija koristi se za sprječavanje sistemskih ili plućnih embolija, iako ne postoje kontrolirane studije koje bi podržale učinkovitost ovog liječenja. Značajne aritmije liječe se antiaritmicima, iako agresivno liječenje zatajenja srca smanjuje rizik od aritmije. Trajni pacemaker može biti potreban kada AV blok napreduje u kroničnu dilatacijsku fazu, ali AV blok koji se javlja tijekom faze akutnog miokarditisa često se povlači, pa trajni pacemaker obično nije potreban. Ako pacijent ima prošireni QRS kompleks i teške kliničke manifestacije, može se razmotriti biventrikularni pacemaker.

Prevencija dilatacijske kardiomiopatije

Pacijenti s rizikom od razvoja dilatacijske kardiomiopatije (obiteljska anamneza ove bolesti, rođaci s razvojem teškog zatajenja srca u mladoj dobi) trebali bi izbjegavati profesionalni sport i odabir profesija povezanih s prekomjernim radom.

Kada se kod pacijenta otkrije dilatirana kardiomiopatija, glavni cilj je spriječiti progresiju zatajenja srca,

Glavni smjerovi procjene faktora rizika za dilatativnu kardiomiopatiju, zatajenje srca i korišteni pokazatelji:

• upitnici;
• psihološko testiranje (razina anksioznosti);
• procjena zdravstvenog stanja u vezi s funkcionalnim statusom i kliničkim manifestacijama, prognoza komplikacija (raspodjela u rizične skupine; identifikacija „visokorizične“ skupine);
• praćenje rizika koji utječu na zdravlje (praćenje i kontrola izloženosti);
• procjena učinkovitosti preventivnih intervencija i liječenja (metode oporavka; pridržavanje medicinskih preporuka i recepata, motivacija, obuka u tehnikama oporavka i njihove komparativne karakteristike).

Prognoza

Budući da je prognoza pesimistična, pacijenti s dilatativnom kardiomiopatijom često su kandidati za transplantaciju srca. Kriteriji odabira uključuju odsutnost pridruženih sistemskih bolesti, psihijatrijskih poremećaja i nepovratno visokog plućnog vaskularnog otpora. Budući da su srca za transplantaciju rijetka, prednost se daje mlađim pacijentima (obično mlađima od 60 godina).

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Povijest problema

Pojam "dilatirana kardiomiopatija" pojavio se relativno nedavno (1957.). Ipak, od velikog je interesa jedno od prvih detaljnih izvješća ruskog znanstvenika S. S. Abramova (1897.) o izoliranoj bolesti miokarda s subakutnim tijekom kod prethodno zdravog 28-godišnjeg seljaka, koja je smrtonosno završila 4 mjeseca nakon pojave prvih manifestacija kongestivnog zatajenja srca. S. S. Abramov primijetio je, prije svega, oštro proširenje svih dijelova srca, dok je "... lijeva klijetka toliko rastegnuta da samo njezin kapacitet premašuje kapacitet ostale tri šupljine srca uzete zajedno. Njezina stijenka je donekle istanjena, mesnate prečke i papilarni mišići čine se tankima zbog pretjeranog istezanja klijetki." Prema Yu.I. Novikovu i M. A. Stulovoj, upravo je S. S. Abramov napisao jedan od prvih opisa DCM-a. Definicija pojma „kardiomiopatija“, njegova klasifikacija i terminologija više su puta razmatrani kako u domaćoj (Vinogradov AV i sur., Mukharlyamov NM, Sumarokov AB, Moiseev VS, Storozhakov GI, Dzhanashia PH i sur.) tako i u stranoj (Goodwin JF, Elliot P., Maron B. i sur.) literaturi te se i danas proučavaju.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]