Lisencefalija mozga

Među organskim cerebralnim patologijama ističe se kongenitalna anomalija razvoja mozga kao što je lisencefalija, čija je bit gotovo glatka površina korteksa njegovih hemisfera - s nedovoljnim brojem vijuga i brazda. [ 1 ]

U potpunom nedostatku konvolucija definira se agirija, a prisutnost nekoliko širokih ravnih konvolucija naziva se pahigirija. Ovi defekti, kao i neke druge redukcijske deformacije mozga, imaju kod Q04.3 u ICD-10.

Epidemiologija

Prema statistikama o rijetkim bolestima, postoji 1-1,2 slučaja lisencefalije na 100 tisuća novorođenčadi. [ 2 ], [ 3 ]

Prema nekim podacima, do 25-30% slučajeva klasične lisencefalije opaža se kod djece s Miller-Diekerovim sindromom; točkaste mutacije i delecije gena LIS1 i DCX otkrivaju se kod gotovo 85% pacijenata. [ 4 ]

Genetske studije 17 gena povezanih s lisencefalijom pokazale su da mutacija ili delecija LIS1 odgovorna je za 40% pacijenata, a 23% ih je povezano s mutacijom DCX, a slijede TUBA1A (5%) i DYNC1H1 (3%).[ 5 ]

Uzroci lisencefalija

Svi poznati uzroci formiranja moždane kore (cortex cerebri) gotovo ili potpuno bez vijuga i brazda, koji povećavaju "radno područje" ljudskog mozga i osiguravaju "produktivnost" središnjeg živčanog sustava, povezani su s poremećajima u njegovom perinatalnom razvoju. To jest, lisencefalija se razvija kod fetusa. [ 6 ]

Neuspjeh u formiranju slojeva moždane kore fetusa kod lisencefalije rezultat je abnormalne migracije neurona koji je tvore ili preranog prestanka tog procesa.

Ovaj proces, koji je bitan za cerebrokortikalnu histogenezu, odvija se u nekoliko faza od 7. do 18. tjedna trudnoće. A s obzirom na povećanu osjetljivost na genetske mutacije, kao i na razne negativne fizičke, kemijske i biološke utjecaje, svako odstupanje od norme može dovesti do netočne lokalizacije neurona s mogućim stvaranjem zadebljanog sloja sive tvari korteksa bez karakteristične strukture. [ 7 ]

U nekim slučajevima, lisencefalija kod djece povezana je s Miller-Diekerovim, Walker-Warburgovim ili Norman-Robertsovim sindromima.

Pročitajte i – Razvojni defekti mozga

Faktori rizika

Osim mutacija u nekim genima, faktori rizika za rođenje djeteta s tako teškim defektom uključuju gladovanje kisikom (hipoksiju) fetusa; nedovoljnu opskrbu mozga krvlju (hipoperfuziju); akutni cerebrovaskularni inzult u obliku perinatalnog moždanog udara; patologije posteljice; virusne infekcije trudnice (uključujući TORCH); [ 8 ] probleme s općim metabolizmom i funkcijom štitnjače; pušenje, alkohol, psihotropne i narkotičke tvari; upotrebu niza lijekova; povećanu razinu zračenja. [ 9 ]

Patogeneza

Nisu svi slučajevi lisencefalije uzrokovani patogenezom kromosomskih abnormalnosti i genskih mutacija. No, poznati su neki geni koji kodiraju proteine koji igraju važnu ulogu u ispravnom kretanju neuroblasta i neurona duž radijalnih glijskih stanica - kako bi formirali moždanu koru. A mutacije tih gena dovode do ove patologije. [ 10 ]

Posebno se radi o sporadičnim mutacijama (bez nasljednosti) gena LIS1 na kromosomu 17, koji regulira citoplazmatski motorni protein mikrotubula dinein, kao i gena DCX na X kromosomu, koji kodira protein doublecortin (lisencefalin-X). [ 11 ]. U prvom slučaju, stručnjaci definiraju klasičnu lisencefaliju (tip I), u drugom - X-vezanu. [ 12 ]

Kada se gen FLN1, koji kodira fosfoprotein filamin 1, izbriše, proces usmjerene neuronske migracije možda uopće neće započeti, što dovodi do potpunog nedostatka konvolucija (agirije). [ 13 ]

Mutacije su identificirane u genu CDK5, koji kodira enzim kinazu – katalizator za unutarstanični metabolizam, regulirajući stanični ciklus u neuronima središnjeg živčanog sustava i osiguravajući njihovu normalnu migraciju tijekom prenatalnog formiranja moždanih struktura.

Abnormalne promjene u genu RELN na kromosomu 7 koje uzrokuju kortikalne giralne defekte kod Norman-Robertsovog sindroma rezultiraju nedostatkom izvanstaničnog glikoproteina reelina, koji je potreban za regulaciju migracije i pozicioniranja živčanih matičnih stanica tijekom razvoja korteksa cerebri.[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Gen ARX kodira nearistalens homeobox protein, transkripcijski faktor koji igra važnu ulogu u prednjem mozgu i drugim tkivima.[ 17 ] Djeca s ARX mutacijom imaju druge simptome, poput nedostajućih dijelova mozga (ageneza corpus callosuma), abnormalnih genitalija i teške epilepsije.[ 18 ],[ 19 ]

Nekoliko gena povezano je s lisencefalijom. Ti geni uključuju VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A i CDK5.[ 20 ]

Citomegalovirus (CMV) povezan je s razvojem lisencefalije zbog smanjene opskrbe krvlju fetalnog mozga. Ozbiljnost CMV infekcije ovisi o gestacijskoj dobi. Rana infekcija vjerojatnije će uzrokovati lisencefaliju jer se migracija neurona događa rano u trudnoći.[ 21 ]

Osim toga, mehanizam nastanka ove anomalije uključuje nepotpuni ili kasniji prestanak migracije neurona iz periventrikularne generativne zone u moždanu koru. U takvim slučajevima razvija se ili nepotpuna lisencefalija ili pahigirija, u kojoj se formira nekoliko širokih žljebova i vijuga (ali većina ih je odsutna).

Simptomi lisencefalija

Prvi znakovi ove patologije (u odsutnosti prethodno spomenutih sindroma) možda se neće pojaviti odmah nakon rođenja, već nakon mjesec i pol do dva. Najčešće se opažaju sljedeći klinički simptomi lisencefalije:

• mišićna hipotonija, često u kombinaciji sa spastičnom paralizom;
• konvulzije i generalizirani toničko-klonički napadaji (u obliku opistotonusa);
• teška mentalna retardacija i zaostajanje u rastu;
• oštećenje neuroloških i motoričkih funkcija.

Problemi s gutanjem uzrokuju poteškoće u hranjenju bebe. [ 22 ]

Visok stupanj neuromotornog oštećenja često se manifestira kao tetraplegija - paraliza svih udova. Moguća je deformacija šaka, prstiju na rukama ili nogama.

Kod Norman-Robertsovog sindroma s lisencefalijom tipa I uočavaju se kraniofacijalne anomalije: teška mikrocefalija, nizak nagib čela i izbočen široki nosni most, široko postavljene oči (hiperterlorizam), nerazvijenost čeljusti (mikrognatija). [ 23 ]

Miller-Diekerov sindrom može se također okarakterizirati abnormalno malom veličinom glave sa širokim, visokim čelom i kratkim nosom, udubljenjima u sljepoočnicama (bitemporalnim udubljenjima) i nisko postavljenim, deformiranim ušima.

Teški sindrom lisencefalije karakterizira mikrocefalija, smanjenje veličine očnih jabučica (mikroftalmija), u kombinaciji s retinalnom displazijom, opstruktivnim hidrocefalusom i odsutnim ili hipoplastičnim corpus callosumom.

Komplikacije i posljedice

Među komplikacijama ove anomalije, stručnjaci navode kršenje funkcije gutanja (disfagija) i gastroezofagealni refluks; refraktornu (nekontroliranu) epilepsiju; česte infekcije gornjih dišnih putova; upalu pluća (uključujući kroničnu aspiraciju).

Dojenčad s lisencefalijom može imati kongenitalne organske srčane probleme u obliku defekta atrijskog septuma ili složene srčane mane s cijanozom (tetralogija Fallot). [ 24 ]

Posljedice postnatalnog zaostajanja u rastu u većini slučajeva rezultiraju smrću unutar 24 mjeseca nakon rođenja.

Dijagnostika lisencefalija

Dijagnoza započinje fizičkim pregledom djeteta, proučavanjem medicinske anamneze roditelja te povijesti trudnoće i poroda.

Tijekom trudnoće može biti potrebno testiranje fetalne DNK bez stanica, amniocenteza ili uzimanje uzoraka korionskih resica. [ 25 ] Za više informacija pogledajte – Prenatalna dijagnostika kongenitalnih bolesti

Instrumentalna dijagnostika koristi se za vizualizaciju moždanih struktura i procjenu njihovih funkcija:

• kompjuterizirana tomografija mozga;
• magnetska rezonancija (MRI) mozga;
• elektroencefalogram (EEG). [ 26 ]

Tijekom trudnoće, lisencefalija na ultrazvuku fetusa nakon 20-21 tjedna može se posumnjati u odsutnosti parijeto-okcipitalnih i kalkarinskih žljebova te anomalije Sylvijske fisure mozga.

Diferencijalna dijagnoza

Provodi se diferencijalna dijagnostika s drugim sindromima kongenitalnih cerebralnih mana.

Postoji više od 20 vrsta lisencefalije, od kojih se većina svrstava u 2 glavne kategorije: klasična lisencefalija (tip 1) i lisencefalija tipa "cobblestone" (tip 2). Svaka kategorija ima slične kliničke manifestacije, ali različite genetske mutacije.[ 27 ]

Pregled mozga kod lisencefalije tipa I pokazuje moždanu koru s četiri sloja umjesto šest koji se vide kod normalnih pacijenata, dok je kod lisencefalije tipa 2 moždana kora neorganizirana i izgleda grudasto ili nodularno zbog potpunog pomicanja moždane kore nakupinama kortikalnih neurona odvojenih gliomezenhimskim tkivom. Pacijenti su također imali abnormalnosti mišića i očiju.

1. Klasična lisencefalija (tip 1):
   • LIS1: Izolirana lisencefalija i Miller-Diekerov sindrom (lisencefalija povezana s facijalnim dismorfizmom). [ 28 ]
   • LISX1: mutacija gena DCX. U usporedbi s lisencefalijom uzrokovanom mutacijama LIS1, DCX pokazuje korteks sa šest slojeva umjesto četiri.
   • Izolirana lisencefalija bez drugih poznatih genetskih defekata
2. Kaldrmisane lisencefalije (tip 2):
   • Walker-Warburgov sindrom
   • Fukuyamin sindrom
   • Bolest mišića, očiju i mozga
3. Druge vrste ne mogu se svrstati u jednu od dvije gore navedene skupine:
   • LIS2: Norman-Robertsov sindrom, sličan lisencefaliji tipa I ili Miller-Diekerovom sindromu, ali bez delecije kromosoma 17.
   • LIS3
   • LISX2

Mikrolisencefalija: Ovo je kombinacija odsutnosti normalnog kortikalnog nabora i abnormalno male glave. Djeca s pravilnom lisencefalijom imaju normalnu veličinu glave pri rođenju. Djeci s malom veličinom glave pri rođenju obično se dijagnosticira mikrolisencefalija.

Također je važno razlikovati lisencefaliju i polimikrogiriju, koje su različiti defekti u razvoju mozga.

Liječenje lisencefalija

Lisencefalija je neizlječiv organski defekt, stoga je moguće samo potporno i simptomatsko liječenje. [ 29 ]

Prije svega, to je uporaba antikonvulziva i antiepileptika, kao i ugradnja gastrostomske cijevi u želudac (ako dijete ne može samostalno gutati). Masaža je korisna.

U slučajevima teškog hidrocefalusa uklanja se cerebrospinalna tekućina.

Prevencija

Stručnjaci preporučuju budućim roditeljima da potraže genetsko savjetovanje, a trudnicama da se pravovremeno registriraju kod opstetričara i ginekologa te obave sve planirane preglede.

Prognoza

Za djecu s lisencefalijom, prognoza ovisi o njezinom stupnju, ali najčešće mentalni razvoj djeteta ne prelazi razinu od četiri do pet mjeseci. I sva djeca s ovom dijagnozom pate od teških psihomotornih poremećaja i teško liječive epilepsije. [ 30 ]

Prema NINDS-u (Američki nacionalni institut za neurološke poremećaje i moždani udar), maksimalni životni vijek za osobe s lisencefalijom je oko 10 godina.