Nasljedne i metaboličke nefropatije u djece: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Kongenitalne malformacije bubrega i mokraćnog sustava čine do 30% ukupnog broja kongenitalnih anomalija u populaciji. Nasljedna nefropatija i bubrežna displazija komplicirane su kroničnim zatajenjem bubrega već u djetinjstvu i čine otprilike 10% svih slučajeva terminalnog kroničnog zatajenja u djece i mladih odraslih osoba. Praktično je važno identificirati "kongenitalnu komponentu" u svakom konkretnom slučaju. Postoje fundamentalno različiti pristupi liječenju kongenitalne i stečene nefropatije u djece; stečene bolesti bubrega koje su se razvile na pozadini kongenitalnih imaju posebnosti u tijeku, pristupu liječenju, prognozi; pitanja prevencije kongenitalne nefropatije često zahtijevaju genetsko savjetovanje.

S gledišta kliničkih manifestacija, sve nasljedne i kongenitalne nefropatije mogu se podijeliti u 7 skupina:

1. Anatomske anomalije strukture genitourinarnog sustava: anomalije broja, položaja, oblika bubrega, anomalije strukture bubrežne zdjelice i čašica; anomalije razvoja uretera, mjehura i uretre. Ova skupina uključuje anomalije krvnih i limfnih bubrežnih žila.
2. Anomalije u formiranju bubrežnog tkiva s nedostatkom parenhima ili bubrežnom hipoplazijom - normonefronske i oligonefronske.
3. Anomalije bubrežne diferencijacije ili displazija:
   • acistični oblici - jednostavna totalna displazija, jednostavna fokalna displazija, segmentalna bubrežna displazija;
   • cistična displazija - fokalna cistična ili multilakunarna cista, totalna cistična displazija, multicistični bubreg, medularna cistična bolest ili Fanconijeva nefronoftiza, kortikalna bubrežna displazija;
   • totalna policistična bolest bubrega dva tipa - autosomno dominantna policistična bolest, ili tip odraslih, i autosomno recesivna policistična bolest, ili policistična bolest infantilnog tipa;
   • kortikalna policistična bolest bubrega ili glomerulocistični bubreg;
   • mikrocistični korteks, uključujući kongenitalnu obiteljsku nefrozu i nefrozu finskog tipa.
4. Primarne i sekundarne tubulopatije.

Primarne tubulopatije koje se manifestiraju predominantnim oštećenjem proksimalnih tubula su bubrežna tubularna acidoza tipa 2, glicinurija, bubrežna meliturija, De Toni-Debre-Fanconijev sindrom, fosfatni dijabetes, cistinurija. Primarne tubulopatije s predominantnim oštećenjem distalnih tubula i sabirnih kanala su bubrežna tubularna acidoza tipa 1, nefrogeni dijabetes insipidus, pseudohiperaldosteronizam (Lidlov sindrom) i pseudohipoaldosteronizam. Fanconijeva nefronoftiza je varijanta tubulopatije koja se javlja oštećenjem cijelog tubularnog aparata.

Sekundarne tubulopatije razvijaju se s nasljednom metaboličkom patologijom. Ova velika skupina uključuje galaktozemiju, hepatocerebralnu distrofiju (Wilson-Konovalovljeva bolest), familijarnu hiperkalciuriju, poremećaje metabolizma purina, primarni hiperparatireoidizam, hipofosfaturiju, glikogenoze, dijabetes melitus, ksantinuriju, Loweov sindrom, oksaluriju, tirozinozu, Fabryjevu bolest, fruktozemiju, celijakiju, cistinozu.

5. Nasljedni nefritis: Alportov sindrom, obiteljski kronični nefritis bez gluhoće, nefritis s polineuropatijom, obiteljska benigna hematurija.
6. Nefro- i uropatije u strukturi kromosomskih i monogenskih sindroma.
7. Embrionalni tumor bubrega (Wilmsov tumor).

Uobičajene karakteristike kongenitalnih nefropatija:

1. Patološka opstetrička anamneza i patološka trudnoća s proband djetetom. Činjenica je da se fenotipske manifestacije patološkog gena (ili gena) manifestiraju pod utjecajem vanjskih čimbenika; penetracija patoloških gena povećava se pod nepovoljnim vanjskim utjecajima.
2. Obično se otkriva u ranoj dobi (do 6-7 godina).
3. Za većinu vrsta kongenitalne patologije postoji duga kompenzirana faza, pa su "slučajna" otkrivanja tipična.
4. Tijekom detaljnijeg pregleda u kompenziranom stadiju često se otkriva rano smanjenje parcijalnih tubularnih funkcija nefrona.
5. Tipični znakovi nestabilnosti staničnih membrana: povećane koncentracije etanolamina, fosfatidiletanolamina i 2-aminoetilfosfonata u krvi, povećane fosfolipaze u mokraći, kristalurija. Značajna učestalost ovih poremećaja očito se može smatrati manifestacijom disembriogeneze na subcelularnoj razini.

Indikacije za pregled djece na nasljedne i metaboličke nefropatije su sljedeće.

1. Otkrivanje bubrežne patologije kod male djece (do 3-4 godine).
2. „Slučajno“ otkrivanje patologije u urinu tijekom rutinskih pregleda.
3. Otkrivanje bubrežne patologije u obitelji u kojoj postoje pacijenti s bubrežnom patologijom, s ranim oblicima hipertenzije, s kroničnim bolestima probavnih organa, s pretilošću, s oštećenjima sluha i vida.
4. Prisutnost kongenitalnih anomalija drugih organa i sustava (skelet, srce, krvne žile). Najznačajniji znakovi za dijagnosticiranje kongenitalne prirode nefropatije su prisutnost više od 5 takozvanih "manjih" stigmi disembriogeneze, sklonost arterijskoj hipotenziji i oksalat-kalcijeva kristalurija. U prisutnosti dva od tri navedena, vjerojatnost da je nefropatija kongenitalna ili se stečena bolest mokraćnog sustava razvija na pozadini kongenitalnog ili nasljednog defekta iznosi 75%.

Velika većina navedenih varijanti kongenitalne nefropatije je rijetka, a postoje pojedinačni ili deseci opisa pouzdano dokumentiranih slučajeva. Detaljan opis pojedinih vrsta nasljedne nefropatije može se pronaći u specijaliziranoj literaturi.

Jedan od klinički značajnih tipova tubulopatija je skupina transportnih poremećaja u reapsorpciji bikarbonata, izlučivanju vodikovih iona ili oboje, definiranih kao bubrežna tubularna acidoza (RTA).Prevalencija takvih defekata nije poznata, ali je očito mnogo veća od njihovog otkrivanja. Kliničke varijante poremećaja bubrežne funkcije koja regulira kiselinu u djece su, u većini slučajeva, kongenitalni defekt (nasljedni ili sporadični slučajevi). Renalna tubularna acidoza u djece u prvim mjesecima života može biti manifestacija funkcionalne nezrelosti bubrega. Deformiteti kostiju koji nastaju zbog kompenzacijskog ispiranja kalcija iz koštanog tkiva kao odgovor na kroničnu metaboličku acidozu obično se smatraju manifestacijama rahitisa uzrokovanog nedostatkom vitamina D i ne prepoznaju se. Obično u dobi od 12-14 mjeseci dolazi do sazrijevanja enzimskih sustava odgovornih za funkciju regulacije kiseline bubrega i spontano se liječi infantilni oblik bubrežne tubularne acidoze. Kod niza bolesti i trovanja mogu se razviti sekundarni oblici bubrežne tubularne acidoze. Bubrežna tubularna acidoza je hiperkloremična metabolička acidoza s normalnim vrijednostima bubrežne tubularne acidoze (deficit aniona u plazmi). Formula za bubrežnu tubularnu acidozu temelji se na ideji elektroneutralnosti plazme. Izvodi se iz pojednostavljenog Gambleovog dijagrama i daje predodžbu o koncentraciji rezidualnih, tj. nedetektabilnih aniona u plazmi. Uključuju sulfate, fosfate, laktat i anione organskih kiselina. Normalne vrijednosti bubrežne tubularne acidoze fluktuiraju unutar 12,0±4,0 mmol/l. Bubrežna tubularna acidoza u djece pretpostavlja se kada je metabolička acidoza popraćena hiperkloremijom i normalnim vrijednostima bubrežne tubularne acidoze. Metabolička acidoza s povišenim razinama Bubrežna tubularna acidoza povezana je s prekomjernim stvaranjem ili nedovoljnim izlučivanjem aniona, a ne s tubularnim defektom zakiseljavanja. Ova varijanta javlja se kod ketoacidoze na pozadini dijabetes melitusa, tijekom gladovanja, kod uremije, trovanja metanolom, toluenom, etilen glikolom, u razvoju mliječno-acidotičnog stanja zbog hipoksije i šoka.

Na temelju kliničkih i patofizioloških znakova, postoje 3 tipa bubrežne tubularne acidoze:

• Tip I - distalni;
• Tip II - proksimalni;
• Tip III je kombinacija tipova I i II ili varijanta tipa I i trenutno se ne razlikuje kao zaseban oblik;
• Tip IV - hiperkalemijski - je rijedak i javlja se gotovo isključivo kod odraslih.

Najjednostavnija približna podjela bubrežne tubularne acidoze na proksimalnu i distalnu varijantu može se provesti procjenom izlučivanja amonijevih iona. Proksimalna varijanta je popraćena normalnom ili povećanom razinom dnevnog izlučivanja NH4 _, a distalna varijanta - njegovim smanjenjem. Proksimalna bubrežna tubularna acidoza(Tip II) - poremećena reapsorpcija bikarbonata u proksimalnim tubulima i smanjeni bubrežni prag za izlučivanje bikarbonata. Izolirani oblici primarne proksimalne bubrežne tubularne acidoze prilično su rijetki. Klinički opisi tipa proksimalne bubrežne tubularne acidoze u literaturi su vrlo raznoliki. Očito je da je bubrežna tubularna acidoza tipa II u velikoj većini kombinirana s drugim defektima proksimalnih tubula. Najuočljiviji simptom je zaostajanje u rastu. Pacijenti nemaju nefrokalciozu i urolitijazu; deformiteti slični rahitisu rijetko se opažaju. Moguća je mišićna slabost i patologija očiju i ekstraokularnih mišića.

Distalna bubrežna tubularna acidoza(Tip I) je najčešći oblik bubrežne tubularne acidoze. Defekt se sastoji od kršenja distalne acidifikacije, u nemogućnosti bubrega da snizi pH urina ispod 5,5 pod opterećenjem amonijevim kloridom. Citokemijski se razlikuju 4 varijante poremećaja.

1. Klasična, ili sekretorna, odsutnost enzima H-ATPaze u interkaliranim stanicama sabirnih kanala A. Enzim je odgovoran za lučenje protona.
2. Gradijentni nedostatak očituje se nemogućnošću stvaranja gradijenta koncentracije H između luminalne membrane i unutarstanične okoline zbog povećane protustruje već izlučenog protona. Bubreg zadržava sposobnost povećanja parcijalnog tlaka CO2 _u urinu pri svojoj maksimalnoj alkalizaciji i normalnog zakiseljavanja urina kao odgovor na opterećenje furasemidom. Ova varijanta se ponekad smatra sekundarnim defektom zbog unutarstanične acidoze epitela proksimalnih tubula, uzrokujući u početku povećano izlučivanje amonijaka, što dovodi do oštećenja distalnih strukturata i razvoja varijante bubrežne tubularne acidoze s nedostatkom gradijenta. Stoga se proksimalna i distalna bubrežna tubularna acidoza mogu smatrati ranim i kasnim fazama jednog procesa.
3. Varijanta ovisna o proporciji očituje se nemogućnošću održavanja transepitelne potencijalne razlike. Ova varijanta očituje se perzistentnom, ali blagom metaboličkom acidozom; nakon opterećenja bikarbonatom, parcijalni gradijent tlaka CO2 u krvi i urinu _je vrlo malen.
4. Varijanta ovisna o naponu, kod koje se hiperkalemija javlja zbog poremećenog lučenja kalija. Za dijagnosticiranje ove varijante kod odraslih koristi se opterećenje amiloridom za inhibiciju i bumetamil za stimulaciju lučenja kalija i vodikovih iona ovisnog o naponu.

Najtipičniji klinički znakovi bubrežne tubularne acidoze tipa I su:značajno zaostajanje u rastu; deformacija kostura naglo napreduje u predpubertetu; karakteristična je poliurija; hipokalemija s periodično rastućom mišićnom slabošću; stalna hiperkalciurija, nefrokalcinoza i nefrolitijaza dovode do razvoja kroničnog zatajenja bubrega. Morfološki se kod mladih odraslih osoba utvrđuje kronični tubulointersticijski nefritis s ishodom u sklerozi. Moguć je senzorineuralni gubitak sluha. U svim slučajevima bubrežne tubularne acidoze, program pregleda nužno uključuje audiogram. Smatra se da je kod djece s bubrežnom tubularnom acidozom distalnog tipa gotovo uvijek primarni defekt, genetski određen. Mogući su i obiteljski i sporadični slučajevi. Pretpostavlja se da se prijenos defekta događa prema autosomno dominantnom tipu, ali razvijena klinička slika javlja se samo kod homozigota. Liječenje bubrežne tubularne acidoze ograničeno je na ublažavanje kronične acidoze propisivanjem citratnih smjesa i alkalnih napitaka te opreznim propisivanjem vitamina D u individualnoj dozi za suzbijanje sekundarnog hiperparatireoidizma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]