Hemolitička anemija kod djece

Hemolitička anemija u djece čini oko 5,3% ostalih bolesti krvi i 11,5% anemičnih stanja. U strukturi hemolitičkih anemija prevladavaju nasljedni oblici bolesti.

Hemolitička anemija je skupina bolesti čija je najkarakterističnija povećana destrukcija crvenih krvnih stanica zbog smanjenja njihovog životnog vijeka. Poznato je da je normalan životni vijek crvenih krvnih stanica 100-120 dana; oko 1% crvenih krvnih stanica dnevno se uklanja iz periferne krvi i zamjenjuje jednakim brojem novih stanica koje dolaze iz koštane srži. Ovaj proces stvara dinamičku ravnotežu u normalnim uvjetima, osiguravajući konstantan broj crvenih krvnih stanica u krvi. Sa smanjenjem životnog vijeka crvenih krvnih stanica, njihovo uništavanje u perifernoj krvi je intenzivnije od njihovog stvaranja u koštanoj srži i oslobađanja u perifernu krv. Kao odgovor na smanjenje životnog vijeka crvenih krvnih stanica, aktivnost koštane srži se povećava 6-8 puta, što potvrđuje retikulocitoza u perifernoj krvi. Kontinuirana retikulocitoza u kombinaciji s određenim stupnjem anemije ili čak stabilnom razinom hemoglobina može ukazivati na prisutnost hemolize.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Što uzrokuje hemolitičku anemiju?

Akutna hemoglobinurija

1. Transfuzija nekompatibilne krvi
2. Lijekovi i kemijski agensi
   1. Lijekovi koji kronično uzrokuju hemolitičku anemiju: fenilhidrazin, sulfoni, fenacetin, acetanilid (visoke doze) kemikalije: nitrobenzen, olovo toksini: ugrizi zmija i pauka
   2. Povremeno uzrokuje hemolitičku anemiju:
      1. Povezano s nedostatkom G6PD: antimalarici (primakin); antipiretici (aspirin, fenacetin); sulfonamidi; nitrofurani; vitamin K; naftalen; favizam
      2. Povezano s HbZurichom: sulfonamidi
      3. U slučaju preosjetljivosti: kinin; kinidin; para-aminosalicilna kiselina; fenacetin
3. Infekcije
   1. bakterije: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parazitski: malarija
4. Opekline
5. Mehanički (npr. umjetni zalisci)

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kronična hemoglobinurija

1. Paroksizmalna hladna hemoglobinurija; sifilis;
2. Idiopatska paroksizmalna noćna hemoglobinurija
3. Hemoglobinurija u ožujku
4. Kod hemolize uzrokovane hladnim aglutininima

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Patogeneza hemolitičke anemije

Pacijenti s hemolitičkom anemijom s kompenzacijskom hiperplazijom eritroidnog klice mogu periodično iskusiti takozvane aregeneratorske (aplastične) krize, karakterizirane teškim zatajenjem koštane srži s pretežno oštećenjem eritroidnog klice. U aregeneratorskoj krizi opaža se naglo smanjenje broja retikulocita, sve do njihovog potpunog nestanka iz periferne krvi. Anemija se može brzo razviti u teški, po život opasan oblik, budući da je čak i djelomična kompenzacija procesa nemoguća zbog smanjenog životnog vijeka eritrocita. Krize su potencijalno opasne, po život opasne komplikacije u bilo kojem hemolitičkom procesu.

Hemoliza je difuzija hemoglobina iz eritrocita. Kada se "stari" eritrociti unište u slezeni, jetri i koštanoj srži, oslobađa se hemoglobin koji se veže na proteine plazme haptoglobin, hemopeksin i albumin. Ove složene spojeve potom hvataju hepatociti. Haptoglobin se sintetizira u jetri i pripada klasi alfa ₂ -globulina. Tijekom hemolize nastaje kompleks hemoglobin-haptoglobin koji ne prodire kroz glomerularnu barijeru bubrega, što pruža zaštitu od oštećenja bubrežnih tubula i od gubitka željeza. Komplekse hemoglobin-haptoglobin uklanjaju iz krvnog žila stanice retikuloendotelnog sustava. Haptoglobin je vrijedan pokazatelj hemolitičkog procesa; kod teške hemolize potrošnja haptoglobina premašuje sposobnost jetre da ga sintetizira, zbog čega je njegova razina u serumu značajno smanjena.

Bilirubin je produkt katabolizma hema. Pod utjecajem hem oksigenaze, koja se nalazi u makrofagima slezene, jetre i koštane srži, u hemu se prekida α-metinski most tetrapirolne jezgre, što dovodi do stvaranja verdogemoglobina. U sljedećoj fazi dolazi do odvajanja željeza i stvaranja biliverdina. Pod utjecajem citoplazmatske biliverdin reduktaze, biliverdin se pretvara u bilirubin. Slobodni (nekonjugirani) bilirubin oslobođen iz makrofaga, ulaskom u krvotok, veže se na albumin, koji bilirubin dostavlja hepatocitima. U jetri se albumin odvaja od bilirubina, zatim se u hepatocitu nekonjugirani bilirubin veže na glukuronsku kiselinu i nastaje monoglukuronid bilirubina (MGB). MGB se izlučuje u žuč, gdje se pod utjecajem mikroflore pretvara u bilirubin diglukuronid (DBG). DBG se iz žuči izlučuje u crijevo, gdje se pod utjecajem mikroflore reducira na bezbojni pigment urobilinogen, a zatim na pigmentirani sterkobilin. Tijekom hemolize, sadržaj slobodnog (nekonjugiranog, indirektnog) bilirubina u krvi naglo raste. Hemoliza potiče povećano izlučivanje hem pigmenata u žuč. Već u 4. godini života kod djeteta se mogu stvoriti pigmentni kamenci koji se sastoje od kalcijevog bilirubinata. U svim slučajevima pigmentne kolelitijaze kod djece potrebno je isključiti mogućnost kroničnog hemolitičkog procesa.

Ako količina slobodnog hemoglobina u plazmi premaši rezervni kapacitet vezanja hemoglobina haptoglobina, a protok hemoglobina iz hemoliziranih eritrocita u krvožilnom koritu se nastavi, javlja se hemoglobinurija. Pojava hemoglobina u urinu daje mu tamnu boju (boju tamnog piva ili jake otopine kalijevog permanganata). To je zbog sadržaja hemoglobina i methemoglobina nastalog tijekom stajanja urina, kao i produkata razgradnje hemoglobina - hemosiderina i urobilina.

Ovisno o lokalizaciji, uobičajeno je razlikovati intracelularne i intravaskularne varijante hemolize. Kod intracelularne hemolize, uništavanje eritrocita događa se u stanicama retikuloendotelnog sustava, prvenstveno u slezeni, a u manjoj mjeri u jetri i koštanoj srži. Klinički se opaža ikterus kože i bjeloočnice, splenomegalija i hepatomegalija. Zabilježen je značajan porast razine indirektnog bilirubina, a razina haptoglobina se smanjuje.

Kod intravaskularne hemolize, uništavanje crvenih krvnih stanica događa se izravno u krvotoku. Pacijenti osjećaju vrućicu, zimicu i bol različitih lokalizacija. Ikterus kože i bjeloočnica je umjeren, a splenomegalija nije tipična. Koncentracija slobodnog hemoglobina u plazmi naglo se povećava (krvni serum postaje smeđ kada se ostavi stajati zbog stvaranja methemoglobina), razina haptoglobina značajno se smanjuje do potpunog izostanka, javlja se hemoglobinurija koja može uzrokovati akutno zatajenje bubrega (začepljenje bubrežnih tubula detritusom), a može se razviti iDIC sindrom. Počevši od 7. dana od početka hemolitičke krize, hemosiderin se detektira u mokraći.

[ 21 ], [ 22 ]

Patofiziologija hemolitičke anemije

Membrana starih crvenih krvnih stanica postupno se uništava, a iz krvotoka ih uklanjaju fagocitne stanice slezene, jetre i koštane srži. U tim stanicama i hepatocitima dolazi do razgradnje hemoglobina putem sustava oksigenacije uz očuvanje (i naknadnu ponovnu upotrebu) željeza, te razgradnje hema u bilirubin nizom enzimskih transformacija s ponovnom upotrebom proteina.

Povećani nekonjugirani (indirektni) bilirubin i žutica nastaju kada pretvorba hemoglobina u bilirubin premašuje sposobnost jetre da formira bilirubin glukuronid i izlučuje ga žuči. Katabolizam bilirubina uzrokuje povećanje sterkobilina u stolici i urobilinogena u mokraći, a ponekad i stvaranje žučnih kamenaca.

Hemolitička anemija

Mehanizam

Bolest

Hemolitičke anemije povezane s intrinzičnom abnormalnošću eritrocita

Nasljedne hemolitičke anemije povezane sa strukturnim ili funkcionalnim poremećajima membrane crvenih krvnih stanica	Kongenitalna eritropoetska porfirija. Nasljedna eliptocitoza. Nasljedna sferocitoza
Stečene hemolitičke anemije povezane sa strukturnim ili funkcionalnim poremećajima membrane eritrocita	Hipofosfatemija. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija. Stomatocitoza
Hemolitičke anemije povezane s poremećenim metabolizmom crvenih krvnih stanica	Defekt enzima Embden-Meyerhofovog puta. Nedostatak G6PD-a
Anemije povezane s oštećenom sintezom globina	Nosilac stabilnog abnormalnog Hb (CS-CE). Anemija srpastih stanica. Talasemija

Hemolitičke anemije povezane s vanjskim utjecajima

Hiperaktivnost retikuloendotelnog sustava	Hipersplenizam
Hemolitičke anemije povezane s antitijelima	Autoimune hemolitičke anemije: s toplim antitijelima; s hladnim antitijelima; paroksizmalna hladna hemoglobinurija
Hemolitičke anemije povezane s izloženošću infektivnim uzročnicima	Plasmodium. Bartonella spp.
Hemolitičke anemije povezane s mehaničkom traumom	Anemije uzrokovane uništavanjem crvenih krvnih stanica kada dođu u kontakt s protetskim srčanim zalistkom. Anemija uzrokovana traumom. Ožujska hemoglobinurija.

Hemoliza se primarno događa ekstravaskularno u fagocitnim stanicama slezene, jetre i koštane srži. Slezena obično doprinosi skraćivanju preživljavanja crvenih krvnih stanica uništavajući abnormalne crvene krvne stanice i one s toplim antitijelima na svojoj površini. Povećana slezena može vezati čak i normalne crvene krvne stanice. Crvene krvne stanice s teškim abnormalnostima i one s hladnim antitijelima ili komplementom (C3) na površini membrane uništavaju se unutar krvotoka ili u jetri, gdje se uništene stanice mogu učinkovito ukloniti.

Intravaskularna hemoliza je rijetka i rezultira hemoglobinurijom kada količina hemoglobina oslobođenog u plazmu premašuje kapacitet vezanja hemoglobina proteina (npr. haptoglobina, koji je normalno prisutan u plazmi u koncentraciji od oko 1,0 g/L). Nevezani hemoglobin reapsorbiraju bubrežne tubularne stanice, gdje se željezo pretvara u hemosiderin, dio kojeg se asimilira za ponovnu upotrebu, a dio se izlučuje urinom kada su tubularne stanice preopterećene.

Hemoliza može biti akutna, kronična ili epizodna. Kronična hemoliza može biti komplicirana aplastičnom krizom (privremenim zatajenjem eritropoeze), najčešće kao posljedicom infekcije, obično uzrokovane parvovirusom.

[ 23 ]

Simptomi hemolitičke anemije

Hemolitička anemija, bez obzira na uzroke koji izravno uzrokuju hemolizu, ima 3 razdoblja u svom tijeku: razdoblje hemolitičke krize, razdoblje subkompenzacije hemolize i razdoblje kompenzacije hemolize (remisija). Hemolitička kriza moguća je u bilo kojoj dobi i najčešće je izaziva zarazna bolest, cijepljenje, hlađenje ili uzimanje lijekova, ali se može pojaviti i bez vidljivih razloga. Tijekom kriznog razdoblja hemoliza naglo raste i tijelo nije u stanju brzo nadoknaditi potreban broj crvenih krvnih stanica i pretvoriti višak indirektnog bilirubina u izravni. Dakle, hemolitička kriza uključuje intoksikaciju bilirubinom i anemični sindrom.

Simptomi hemolitičke anemije, a točnije sindroma bilirubinske intoksikacije, karakterizirani su žuticom kože i sluznica, mučninom, povraćanjem, bolovima u trbuhu, vrtoglavicom, glavoboljama, vrućicom, a u nekim slučajevima i oštećenjem svijesti i konvulzijama. Anemički sindrom predstavljen je blijedom kožom i sluznicama, povećanim rubovima srca, prigušenim tonovima, tahikardijom, sistoličkim šumom na vrhu srca, nedostatkom daha, slabošću i vrtoglavicom. Intracelularnu hemolizu karakterizira hepatosplenomegalija, dok intravaskularnu ili miješanu hemolizu karakterizira promjena boje urina zbog hemoglobinurije.

Tijekom hemolitičke krize moguće su sljedeće komplikacije hemolitičke anemije: akutno kardiovaskularno zatajenje (anemijski šok), DIC sindrom, aregeneratorska kriza, akutno zatajenje bubrega i sindrom "zgušnjavanja žuči". Razdoblje subkompenzacije hemolize također je karakterizirano povećanom aktivnošću eritroidnog klice koštane srži i jetre, ali samo u mjeri u kojoj ne dolazi do kompenzacije glavnih sindroma. U tom smislu, pacijent može zadržati umjerene kliničke simptome: bljedilo, subikterična koža i sluznice, blago (ili izraženo ovisno o obliku bolesti) povećanje jetre i/ili slezene. Moguće su fluktuacije broja eritrocita od donje granice norme do 3,5-3,2 x 10 ¹² /l i, sukladno tome, hemoglobina unutar 120-90 g/l, kao i indirektna hiperbilirubinemija do 25-40 μmol/l. Tijekom razdoblja kompenzacije hemolize, intenzitet uništavanja eritrocita značajno se smanjuje, anemijski sindrom se potpuno zaustavlja zbog hiperprodukcije eritrocita u eritroidnom izdanku koštane srži, dok je sadržaj retikulocita uvijek povećan. Istodobno, aktivni rad jetre na pretvorbi indirektnog bilirubina u izravni osigurava smanjenje razine bilirubina na normalu.

Dakle, oba glavna patogenetska mehanizma koja određuju težinu pacijentovog stanja tijekom hemolitičke krize zaustavljaju se u razdoblju kompenzacije zbog povećane funkcije koštane srži i jetre. U tom trenutku dijete nema kliničkih manifestacija hemolitičke anemije. Tijekom razdoblja kompenzacije hemolize moguće su i komplikacije poput hemosideroze unutarnjih organa, bilijarne diskinezije i patologije slezene (infarkti, subkapsularne rupture, sindrom hipersplenizma).

[ 24 ]

Struktura hemolitičkih anemija

Trenutno je općeprihvaćeno razlikovati nasljedne i stečene oblike hemolitičke anemije.

Među nasljednim hemolitičkim anemijama, ovisno o prirodi oštećenja eritrocita, postoje oblici povezani s kršenjem membrane eritrocita (oštećena struktura membranskih proteina ili oštećeni membranski lipidi); oblici povezani s oštećenom aktivnošću eritrocitnih enzima (pentozni fosfatni ciklus, glikoliza, metabolizam glutationa itd.) i oblici povezani s oštećenom strukturom ili sintezom hemoglobina. Kod nasljednih hemolitičkih anemija, smanjenje životnog vijeka eritrocita i prerana hemoliza genetski su određeni: postoji 16 sindroma s dominantnim tipom nasljeđivanja, 29 s recesivnim tipom i 7 nasljednih fenotipova povezanih s X kromosomom. Nasljedni oblici prevladavaju u strukturi hemolitičkih anemija.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Stečene hemolitičke anemije

Kod stečenih hemolitičkih anemija, životni vijek crvenih krvnih stanica smanjuje se pod utjecajem različitih čimbenika, pa se klasificiraju prema načelu specificiranja čimbenika koji uzrokuju hemolizu. To su anemije povezane s utjecajem antitijela (imunološke), s mehaničkim ili kemijskim oštećenjem membrane crvenih krvnih stanica, uništavanjem crvenih krvnih stanica parazitom ( malarija ), nedostatkom vitamina (nedostatak vitamina E), s promjenom strukture membrana uzrokovanom somatskom mutacijom ( paroksizmalna noćna hemoglobinurija ).

Osim gore navedenih znakova zajedničkih svim hemolitičkim anemijama, postoje simptomi patognomonični za određeni oblik bolesti. Svaki nasljedni oblik hemolitičke anemije ima svoje diferencijalno-dijagnostičke znakove. Diferencijalna dijagnoza između različitih oblika hemolitičke anemije treba se provoditi kod djece starije od godinu dana, budući da u tom trenutku nestaju anatomske i fiziološke značajke karakteristične za krv male djece: fiziološka makrocitoza, fluktuacije broja retikulocita, prevlast fetalnog hemoglobina, relativno niska granica minimalne osmotske stabilnosti eritrocita.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Nasljedne hemolitičke anemije

Nasljedne hemolitičke anemije povezane s poremećajem membrane crvenih krvnih stanica (membranopatije)

Membranopatije karakterizira nasljedni defekt u strukturi membranskih proteina ili poremećaj lipida membrane eritrocita. Nasljeđuju se autosomno dominantno ili augosomno recesivno.

Hemoliza je obično lokalizirana unutarstanično, odnosno uništavanje crvenih krvnih stanica događa se uglavnom u slezeni, a u manjoj mjeri u jetri.

Klasifikacija hemolitičkih anemija povezanih s oštećenjem membrane crvenih krvnih stanica:

1. Poremećaj strukture proteina membrane eritrocita
   1. nasljedna mikrosferocitoza;
   2. nasljedna eliptocitoza;
   3. nasljedna stomatocitoza;
   4. nasljedna piropoikilocitoza.
2. Poremećaj lipida membrane eritrocita
   1. nasljedna akantocitoza;
   2. nasljedna hemolitička anemija zbog nedostatka aktivnosti lecitin-kolesterol aciltransferaze;
   3. nasljedna nesferocitna hemolitička anemija uzrokovana povećanjem fosfatidilkolina (lecitina) u membrani eritrocita;
   4. infantilna piknocitoza.

Poremećaj strukture proteina membrane eritrocita

Rijetki oblici nasljedne anemije uzrokovani poremećajem u strukturi proteina membrane crvenih krvnih stanica

Hemoliza kod ovih oblika anemije javlja se unutarstanično. Hemolitička anemija ima različite stupnjeve težine - od blage do teške, što zahtijeva transfuzije krvi. Primjećuje se bljedilo kože i sluznica, žutica, splenomegalija i mogući razvoj kolelitijaze.

[ 31 ], [ 32 ]

Dijagnoza hemolitičke anemije

Na hemolizu se sumnja kod pacijenata s anemijom i retikulocitozom, posebno u prisutnosti splenomegalije, kao i drugih mogućih uzroka hemolize. Ako se sumnja na hemolizu, pregledava se razmaz periferne krvi, određuje se bilirubin u serumu, LDH i ALT. Ako ove pretrage ne daju rezultate, određuje se hemosiderin, hemoglobin u urinu i haptoglobin u serumu.

Kod hemolize se može pretpostaviti prisutnost morfoloških promjena u crvenim krvnim stanicama. Najtipičnija za aktivnu hemolizu je sferocitoza eritrocita. Fragmenti crvenih krvnih stanica (šistociti) ili eritrofagocitoza u krvnim razmazima sugeriraju prisutnost intravaskularne hemolize. Kod sferocitoze dolazi do povećanja MCHC indeksa. Prisutnost hemolize može se posumnjati povećanjem razine serumskog LDH i indirektnog bilirubina uz normalnu vrijednost ALT-a i prisutnost urobilinogena u urinu. Intravaskularna hemoliza se pretpostavlja otkrivanjem niske razine serumskog haptoglobina, ali ovaj pokazatelj može biti smanjen kod disfunkcije jetre, a povećan u prisutnosti sistemske upale. Intravaskularna hemoliza se također pretpostavlja otkrivanjem hemosiderina ili hemoglobina u urinu. Prisutnost hemoglobina u urinu, kao i hematurija i mioglobinurija, određuje se pozitivnim benzidinskim testom. Diferencijalna dijagnostika hemolize i hematurije moguća je na temelju odsutnosti crvenih krvnih stanica tijekom mikroskopije urina. Slobodni hemoglobin, za razliku od mioglobina, može obojiti plazmu u smeđe, što je vidljivo nakon centrifugiranja krvi.

Morfološke promjene eritrocita kod hemolitičke anemije

Morfologija	Razlozi
Sferociti	Transfuzirane crvene krvne stanice, hemolitička anemija uzrokovana toplim antitijelima, nasljedna sferocitoza
Šistociti	Mikroangiopatija, intravaskularna proteza
U obliku mete	Hemoglobinopatije (Hb S, C, talasemija), patologija jetre
Srpastog oblika	Anemija srpastih stanica
Aglutinirane stanice	Bolest hladnih aglutinina
Heinzova tijela	Aktivacija peroksidacije, nestabilni Hb (npr. nedostatak G6PD)
Nuklearne crvene krvne stanice i bazofilija	Beta talasemija major
Akantociti	Anemija poticanih stanica

Iako se prisutnost hemolize može utvrditi ovim jednostavnim testovima, odlučujući kriterij je određivanje životnog vijeka crvenih krvnih stanica testiranjem radioaktivnim tragačem kao što je ^51Cr. Određivanje životnog vijeka obilježenih crvenih krvnih stanica može otkriti prisutnost hemolize i mjesto njihovog uništenja. Međutim, ovaj se test rijetko koristi.

Kada se otkrije hemoliza, potrebno je utvrditi bolest koja ju je izazvala. Jedan od načina ograničavanja diferencijalne potrage za hemolitičkom anemijom jest analiza faktora rizika pacijenta (npr. geografski položaj zemlje, nasljednost, postojeće bolesti), identifikacija splenomegalije, određivanje izravnog antiglobulinskog testa (Coombs) i proučavanje krvnog razmaza. Većina hemolitičkih anemija ima odstupanja u jednoj od ovih varijanti, što može usmjeriti daljnju pretragu. Ostali laboratorijski testovi koji mogu pomoći u određivanju uzroka hemolize su kvantitativna elektroforeza hemoglobina, testiranje eritrocitnih enzima, protočna citometrija, određivanje hladnih aglutinina, osmotska rezistencija eritrocita, kisela hemoliza, glukozni test.

Iako određeni testovi mogu pomoći u razlikovanju intravaskularne od ekstravaskularne hemolize, razlikovanje može biti teško. Tijekom intenzivnog uništavanja crvenih krvnih stanica, oba mehanizma se javljaju, iako u različitim stupnjevima.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Liječenje hemolitičke anemije

Liječenje hemolitičke anemije ovisi o specifičnom mehanizmu hemolize. Hemoglobinurija i hemosiderinurija mogu zahtijevati nadomjesnu terapiju željezom. Dugotrajna transfuzijska terapija rezultira opsežnim taloženjem željeza, što zahtijeva kelacijsku terapiju. Splenektomija može biti učinkovita u nekim slučajevima, posebno kada je sekvestracija slezene primarni uzrok uništavanja crvenih krvnih stanica. Splenektomiju treba odgoditi 2 tjedna nakon primjene cjepiva protiv pneumokoka, meningokoka i Haemophilus influenzae, ako je moguće.

[ 36 ], [ 37 ]