Neuroblastom

Neuroblastom je kongenitalni tumor koji se razvija iz embrionalnih neuroblasta simpatičkog živčanog sustava.

Termin "neuroblastom" uveo je James Wright 1910. godine. Trenutno se neuroblastom shvaća kao embrionalni tumor koji nastaje iz prekursorskih stanica simpatičkog živčanog sustava. Jedna od važnih diferencijalno-dijagnostičkih karakteristika tumora je povećana proizvodnja kateholamina i izlučivanje njihovih metabolita u urinu.

Epidemiologija neuroblastoma

Neuroblastom čini 7-11% svih malignih tumora u djece, četvrti je po učestalosti među solidnim neoplazmama dječje dobi. Incidencija je 0,85-1,1 na 100 000 djece mlađe od 15 godina. Ovisno o dobi, ovaj pokazatelj značajno varira: u prvoj godini života iznosi 6:100 000 djece (najčešći tumor u djece mlađe od godinu dana), u dobi od 1-5 godina - 1,7:100 000, u dobi od 5-10 godina - 0,2:100 000, među djecom starijom od 10 godina incidencija se smanjuje na 0,1:100 000.

Incidencija neuroblastoma je 6-8 osoba na 1 milijun djece godišnje, odnosno 10 slučajeva na 1 milijun živorođene djece. U autopsijama djece koja su umrla od drugih uzroka prije 3 mjeseca starosti, neuroblastomi se otkrivaju u 1 slučaju na 259 autopsija.

Tipična dob manifestacije bolesti je oko 2 godine, iako se neuroblastom može dijagnosticirati već od neonatalnog razdoblja. U 2/3 slučajeva neuroblastom se dijagnosticira prije 5. godine života.

Kao i drugi kongenitalni tumori, neuroblastom karakterizira kombinacija s razvojnim defektima. Kod ovog tumora moguće su kromosomske abnormalnosti - aneuploidija tumorske DNA i amplifikacija onkogena N-myc u tumorskim stanicama. Aneuploidija tumorske DNA povezana je s relativno povoljnom prognozom, posebno u mlađoj dobnoj skupini, dok amplifikacija N-myc ukazuje na lošu prognozu u svim dobnim skupinama.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kako se neuroblastom manifestira?

Neuroblastom je tumor koji sintetizira hormone, sposobne lučiti kateholamine - adrenalin, noradrenalin i dopamin, kao i njihove metabolite - vanilin-mandelinsku (VMA) i homovaniličnu (HVA) kiselinu. U 95% slučajeva hormonska aktivnost neuroblastoma je veća što je veći stupanj njegove malignosti. Učinci izlučenih hormona uzrokuju specifične kliničke simptome neuroblastoma - krize povećanih arterijskih tlaka.

Neuroblastom se razvija u mjestima lokalizacije ganglija simpatičkog živčanog sustava, smještenih s obje strane kralježnice duž osi tijela i od nadbubrežne medule, dok lokalizacija neuroblastoma u nadbubrežnim žlijezdama odražava zajedničko svojstvo embriogeneze stanica ganglija simpatičkog živčanog sustava i kromafinocita nadbubrežne medule.

Učestalost lokalizacija neuroblastoma

• Nadbubrežna žlijezda – 30%
• Paravertebralni prostor - 30%
• Stražnji medijastinum – 15%
• Zdjelično područje – 6%
• Površina vrata – 2%
• Ostale lokalizacije – 17%.

Najčešće, neurogeni tumori potječu iz nadbubrežne žlijezde, paravertebralnog retroperitonealnog prostora i stražnjeg medijastinuma. Kada su lokalizirani u području vrata, prvi znak tumora može biti Bernard-Hornerov sindrom i opsoklonus-multiklonus ili sindrom "plešućih očiju". Potonji je hiperkineza očnih jabučica u obliku istodobnih brzih, nepravilnih, neujednačenih amplituda pokreta, obično se javljaju u horizontalnoj ravnini, najizraženiji na početku fiksacije pogleda. Smatra se da se olsoklonus-mioklonus temelji na imunološkom mehanizmu. Pacijentima s opsoklonus-mioklonusom obično se dijagnosticiraju tumori niskog stupnja i relativno povoljna prognoza. Opsoklonus-mioklonus često se kombinira s neurološkim poremećajima, uključujući psihomotornu retardaciju.

Neuroblastom karakteriziraju hematogeni (u pluća, koštanu srž, kosti, jetru, druge organe i tkiva) i limfogeni putevi metastaziranja. Kada je lokaliziran u stražnjem medijastinumu i retroperitonealnom prostoru, u nekim slučajevima tumor raste kroz intervertebralne otvore u spinalni kanal, što dovodi do kompresije leđne moždine s razvojem pareze udova i disfunkcije zdjeličnih organa. Ponekad je paraliza prvi znak bolesti. U nekim slučajevima razvijaju se torakoabdominalni tumori - s paravertebralnim rastom neuroblastoma iz retroperitonealnog prostora u medijastinum ili obrnuto.

Klinička slika neuroblastoma ovisi o njegovoj lokalizaciji i prevalenciji, stupnju malignosti i tumorskoj intoksikaciji. Teškoća pravovremene dijagnoze neuroblastoma posljedica je prisutnosti velikog broja maski kod ove bolesti.

Kliničke maske neuroblastoma

• "Rahitis" - povećanje trbuha, deformacija prsnog koša, opijenost, gubitak apetita, gubitak težine, letargija.
• Crijevna infekcija - gastroenterokolitis, pankreatitis, proljev i povraćanje, intoksikacija, hipertermija, gubitak težine
• Vegetativno-vaskularna distonija simpatičkog tipa - Hipertermija, krize povišenog krvnog tlaka, tahikardija, suha koža, emocionalna labilnost
• Bronhijalna astma, bronhitis, akutne respiratorne virusne infekcije, upala pluća - Napadi kratkoće daha, piskanje u plućima
• Meningitis, cerebralna paraliza - paraliza udova, disfunkcija zdjeličnih organa

[ 6 ]

Kliničko stadijiranje

Trenutno se najčešće korišteni sustav stadija za neuroblastom smatra INSS sustavom.

• Stadij 1 - lokaliziran, makroskopski potpuno uklonjen, sa ili bez detekcije tumorskih stanica duž linije resekcije. Identificirani ipsilateralni limfni čvorovi nisu mikroskopski zahvaćeni. Limfni čvorovi neposredno uz tumor, uklonjeni zajedno s primarnim tumorom, mogu biti zahvaćeni malignim stanicama.
• Stadij 2A - lokaliziran, makroskopski nije u potpunosti uklonjen. Ipsilateralni limfni čvorovi koji nisu izravno uz tumor mikroskopski nisu zahvaćeni malignim stanicama.
• Stadij 2B - lokaliziran s ili bez makroskopske potpune resekcije. Ipsilateralni limfni čvorovi koji nisu izravno uz tumor mikroskopski su zahvaćeni malignim stanicama. Povećani kontralateralni limfni čvorovi mikroskopski su bez tumora.
• Faza 3:
  • neotklonjivi primarni, koji prelazi srednju liniju
  • lokalizirani primarni tumor koji se ne proteže preko srednje linije,
  • ako tumor utječe na kontralateralne limfne čvorove;
  • tumor smješten u srednjoj liniji i raste bilateralno
  • u tkivu (neuklonjivo) ili s tumorskim oštećenjem limfnih čvorova.
• Stadij 4 - bilo koji primarni tumor s diseminacijom u udaljene limfne čvorove, kost, koštanu srž, jetru, kožu i/ili druge organe, osim slučajeva koji spadaju u definiciju stadija 4S.
• Stadij 4S - lokalizirani primarni neuroblastom (kako je definirano za stadije 1, 2A, 2B) s diseminacijom ograničenom na kožu, jetru i/ili koštanu srž. Ovaj stadij se dodjeljuje samo djeci mlađoj od 1 godine, a udio malignih stanica u aspiratu koštane srži ne smije prelaziti 10% svih staničnih elemenata. Masivnije lezije procjenjuju se kao stadij 4. Rezultati MIBG scintigrafije trebaju biti negativni kod pacijenata s otkrivenim metastazama koštane srži.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klasifikacija

Histološka struktura i histološka klasifikacija

Histološki marker tumora - otkrivanje tipičnih "rozeta" koje tvore maligne stanice.

Postoji pet stupnjeva malignosti tumora koji potječu iz živčanog tkiva: četiri maligna i jedan benigni.

Maligni oblici neurogenih tumora (prema opadajućem redoslijedu stanične atipije):

• nediferencirani neuroblastom:
• slabo diferencirani neuroblastom;
• diferencirani neuroblastom;
• ganglioneuroblastom.

Benigna varijanta je ganglioneurom.

U domaćoj praksi, tradicionalna četverostupanjska gradacija neurogenih tumora prema njihovoj malignosti i dalje zadržava svoje značenje. U ovom slučaju, maligni oblici su predstavljeni (u silaznom redoslijedu malignosti) sljedećim vrstama neuroblastoma:

• simpatogoniom:
• simpatoblastom;
• ganglioneuroblastom.

Benigna varijanta je ganglioneurom.

Jedinstvena značajka neuroblastoma je njegova sposobnost da u rijetkim slučajevima spontano "sazrije", a češće pod utjecajem kemoterapije, pretvarajući se iz malignijeg u manje maligni, pa čak i benigni ganglioneurom. Ponekad se tijekom histološkog pregleda kirurškog materijala u tkivu ganglioneuroblastoma pronađe samo 15-20% malignih stanica, ostatak predstavlja ganglioneurom. Međutim, čak i takav "zreli" ganglioneuroblastom ostaje maligni tumor, sposoban za udaljene metastaze, te zahtijeva antitumorski tretman.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kako se prepoznaje neuroblastom?

Dijagnostika neuroblastoma temelji se na morfološkoj provjeri dijagnoze. Prethodni konzervativni pregled sastoji se od sljedećih faza.

• Dijagnostika primarnog mjesta tumora (ultrazvuk, radiografija, CT i MRI zahvaćenog područja, ekskretorna urografija).
• Evaluacija njegove biološke aktivnosti: određivanje izlučivanja kateholamina u urinu, pri čemu treba imati na umu da, iako sadržaj homovanilične i vanililmandelinske kiseline ima značajnu dijagnostičku vrijednost, u domaćoj praksi je pristupačnije mjerenje sadržaja adrenalina, norepinefrina i dopamina, te sadržaja neuron-specifične enolaze (NSE) u krvnom serumu.
• Dijagnostika mogućih metastaza: CT prsnih organa, mijelogramski pregled, radioizotopski pregled skeleta, scintigrafija s metiljodobenzilgvanidinom (MIBG), ultrazvuk trbušne šupljine, retroperitonealnog prostora i drugih područja moguće lokalizacije metastaza.

Obvezne i dodatne pretrage kod pacijenata sa sumnjom na neurogeni tumor

Obavezni dijagnostički testovi

• Potpuni fizikalni pregled s procjenom lokalnog stanja
• Klinička analiza urina
• Biotički krvni test (elektroliti, ukupni proteini, testovi jetrene funkcije, kreatinin, urea, laktat dehidrogenaza, alkalni fosfat, metabolizam fosfora i kalcija) Koagulogram
• Ultrazvuk zahvaćenog područja
• Ultrazvuk trbušnih organa i peritonealnog prostora
• PICT (MPT) zahvaćenog područja
• Rendgenski snimak prsnih organa u pet projekcija (ravna, dvije bočne, dvije kose)
• Analiza urina za izlučivanje homovanilinske, vamiliminske kiseline, adrenalina, noradrenalina, dopamina
• Određivanje sadržaja neuronski specifične enolaze
• Punkcija koštane srži iz dvije točke
• Radioizotopska studija kostura
• MIBG scintigrafija
• EKG
• EchoCG
• Audiogram
• Završna faza je biopsija (ili potpuno uklanjanje) radi provjere histološke dijagnoze. Preporučljivo je napraviti otiske biopsije za citološki pregled.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Dodatna istraživanja

• Ako se sumnja na metastaze u plućima - CT prsnih organa
• Ako se sumnja na metastaze u mozgu - EchoEG i CT mozga. Ciljana radiografija kostiju ako se sumnja na metastaze u mozgu.
• Ultrazvučno dvostrano skeniranje u boji zahvaćenog područja
• Angiografija
• Konzultacija s neurokirurgom i neuropatologom u slučaju rasta tumora u spinalni kanal i/ili neuroloških poremećaja

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diferencijalna dijagnostika

U diferencijalnoj dijagnozi retroperitonealnog neuroblastoma treba obratiti pozornost na znakove koji ga razlikuju od nefroblastoma, otkrivenog tijekom izlučujuće urografije, kao što su očuvanje kontrastiranog sustava bubrežne zdjelice, pomicanje bubrega volumetrijskom formacijom, pomicanje uretera tumorskom formacijom, odsutnost veze između bubrega i njega, a u nekim slučajevima i vidljiva granica između bubrega i tumorske formacije.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Kako se liječi neuroblastom?

Suvremeno kompleksno liječenje neuroblastoma uključuje kemoterapiju, radioterapiju područja primarnog tumora i metastaza te kirurško uklanjanje primarnog neuroblastoma i metastaza ako su resektabilne.

Kada se pojavi klinička slika neuroblastoma s neurološkim poremećajima (donja flacidna parapareza, disfunkcija zdjeličnih organa), potrebna je brza dekompresija leđne moždine, budući da se nepovratne promjene u leđnoj moždini javljaju nekoliko tjedana nakon pojave neuroloških simptoma, a obnavljanje izgubljenih živčanih funkcija je nemoguće. Postoje dvije različite strategije za dekompresiju leđne moždine. Jedna od njih uključuje brzu laminektomiju s uklanjanjem tumorske komponente iz vertebralnog kanala, dok se dijagnoza neuroblastoma potvrđuje na temelju histološkog pregleda kirurškog materijala. Nedostatak kirurške metode dekompresije je rizik od ozljede leđne moždine, nestabilnosti kralježnice i razvoja kifoskolioze. Alternativna strategija sastoji se od biopsije/uklanjanja glavne tumorske komponente i, ako je dijagnoza neuroblastoma morfološki potvrđena, ciklusa kemoterapije kako bi se postigla regresija intravertebralne komponente tumora i obnavljanje funkcija donjih ekstremiteta i zdjeličnih organa. Međutim, dekompresija kemoterapijom može biti neučinkovita u slučaju individualne rezistencije tumora na citostatike.

Ako je neuroblastom lokaliziran u posteriorno-superiornom medijastinumu, izvodi se prednja ili posterolateralna torakotomija; ako je lokaliziran u retroperitonealnom prostoru, izvodi se medijalna laparoskopija s mogućim dodatnim rezovima. Ako je tumor lokaliziran u nadbubrežnoj žlijezdi, u nekim slučajevima prikladniji pristup je transverzalna laparotomija. Neuroblastom presakralne regije uklanja se perinealnim ili abdominoperinealnim pristupom.

Prilikom uklanjanja neuroblastoma potrebno je obratiti pozornost na "noge" tumora - niti koje se protežu od njega u smjeru intervertebralnih otvora. "Noge" moraju biti izolirane i uklonjene što distalnije od tumora. Plućne metastaze neuroblastoma, ako su resektabilne, uklanjaju se torakotomskim ili sternotomskim pristupom.

U slučajevima tumora koji se ne mogu ukloniti, ispravna taktika koja osigurava povoljan ishod bit će radikalna kemoradijacijska terapija i operacija u količini subtotalne resekcije ili proširene biopsije.

Kod neuroblastoma se polikemoterapija provodi korištenjem kemoterapijskih lijekova kao što su vinkristin, ciklofosfamid, ifosfamid, cisplatin, karboplatin, etopozand, doksorubicin, dakarbazin. U slučaju recidiva neuroblastoma, metastaza tumora u kosti i koštanu srž, prisutnosti amplifikacije gena NMYC, pacijentima se propisuje kemoterapija u visokim dozama s transplantacijom koštane srži.

Prognoza

Prognoza za neuroblastom ovisi o nekoliko čimbenika. Prognoza je bolja za zrelije morfološke varijante, kod djece mlađe od 2 godine, u odsutnosti amplifikacije gena NMYC. Ovisno o stadiju, najbolji ishodi se opažaju kod lokaliziranih oblika neuroblastoma: u stadiju I preživi 90% pacijenata, u stadiju II - 70%, u stadiju III - 50%. U stadiju IV preživi samo nekoliko pacijenata. U stadijima III i IV bolesti najbolja prognoza je kod djece mlađe od 1 godine. U stadiju 4S preživljavanje prelazi 90%.

[ 36 ], [ 37 ]