Neuroblastom kod djece: uzroci, dijagnoza, liječenje

U dječjoj onkologiji, jedna od najčešćih ekstrakranijalnih neoplazmi je neuroblastom u djece, koji je embrionalni maligni tumor neuroblasta neuralnog grebena, odnosno embrionalnih (nezrelih) živčanih stanica simpatičkog živčanog sustava.

Epidemiologija

Prema statistikama Međunarodne skupine za rizik od neuroblastoma (INRG), neuroblastom čini oko 8% svih onkoloških bolesti kod djece diljem svijeta i treći je po prevalenciji, nakon leukemije i tumora mozga.

Prema drugim podacima, neuroblastom čini oko 28% svih karcinoma kod dojenčadi. Više od trećine slučajeva neuroblastoma dijagnosticira se kod djece mlađe od godinu dana; prosječna dob dijagnoze je 19-22 mjeseca. Više od 90% dijagnosticiranih slučajeva javlja se kod djece u dobi od dvije do pet godina (s pretežno dječacima); vrhunac incidencije opaža se u dobi od dvije do tri godine, a slučajevi kod djece starije od pet godina čine manje od 10%.

Uzroci neuroblastomi

Proučavajući uzroke neuroblastoma, istraživači su zaključili da se ovaj tumor kod djece javlja zbog sporadičnih genetskih mutacija tijekom embriogeneze ili ranog postnatalnog razvoja. No, što uzrokuje ove genske promjene nije poznato, budući da nije utvrđen utjecaj teratogenih čimbenika okoliša.

Ovi tumori mogu se pojaviti bilo gdje, uključujući medijastinum, vrat, trbuh, nadbubrežne žlijezde, bubrege, kralježnicu i zdjelicu.

U rijetkim slučajevima, neuroblastom u dojenčadi može biti povezan s nasljednom mutacijom. Konkretno, mutacija u genu membranskog proteina CD246 na kromosomu 2 - enzim tirozin kinaza ALK, koji osigurava međustaničnu komunikaciju i igra važnu ulogu u funkcioniranju živčanog sustava; u genu proteina PHOX2B (na kromosomu 4), koji je uključen u sazrijevanje živčanih stanica.

Neuroblastom može biti povezan i s neurofibromatozom tipa 1 u djetinjstvu,Beckwith-Wiedemannovim sindromom i hiperinzulinemijskom hipoglikemijom (nezidioblastozni pankreatitis).

Faktori rizika

Danas se kao faktor rizika za razvoj neuroblastoma kod djece prepoznaje nasljednost - prisutnost ovog tumora u obiteljskoj anamnezi, kao i kongenitalne anomalije povezane s genskim mutacijama tijekom intrauterinog razvoja. To se posebno odnosi na slučajeve razvoja nekoliko neoplazmi u različitim organima.

Istraživači nisu identificirali nijedan od egzogenih čimbenika koji povećavaju rizik od ovog tumora.

Patogeneza

Mehanizam razvoja neuroblastoma uzrokovan je poremećajima u diferencijaciji i sazrijevanju stanica neuralnog grebena – bilateralnih staničnih linija koje se formiraju na rubovima neuralne cijevi iz ektodermalnog zametnog sloja ljudskog embrija. Ove stanice migriraju (kreću se) i diferenciraju se u mnoge vrste stanica: senzorne i autonomne neurone, neuroendokrine stanice i stanice nadbubrežne medule, stanice kraniofacijalne hrskavice i kostiju, kao i pigmentne stanice.

Kod neuroblastoma, migrirani neuroblasti ne sazrijevaju, već nastavljaju rasti i dijeliti se, formirajući tumor. A patogeneza njegovog nastanka povezana je sa sljedećim genskim mutacijama:

• s duplikacijom dijela kromosomskog slijeda ili duplikacijom segmenata gena LMO1 na kromosomu 11, koji kodira protein RBTN1 u stanicama neuralnog grebena embrija;
• s promjenom broja kopija gena NBPF10 na kromosomu 1q21.1, koji kodira protein DUF1220, koji kontrolira proliferaciju ljudskih živčanih matičnih stanica. Ovi poremećaji dovode ili do duplikacije ovog kromosoma ili do njegove delecije - odsutnosti dijela DNA;
• s promjenama u genu tumor supresora ATRX (na kromosomu Xq21.1);
• s prisutnošću dodatnih kopija (amplifikacija) gena transkripcijskog faktora N-Myc na kromosomu 2, koji kodira jedan od transkripcijskih faktora (protein koji veže DNA) koji regulira aktivnost drugih gena i kontrolira proliferaciju prekursorskih stanica tijekom stvaranja proteina za stvaranje tkiva i organa fetusa. Amplifikacija ovog gena pretvara ga u onkogen, što izaziva poremećaj staničnog ciklusa, povećanu proliferaciju stanica i stvaranje tumora.

Simptomi neuroblastomi

Prvi znakovi neuroblastoma su nespecifični i mogu uključivati gubitak apetita (i gubitak težine), umor prilikom hranjenja, vrućicu i bol u zglobovima.

Klinički simptomi ovise o lokaciji primarnog tumora i prisutnosti metastaza (koje se javljaju u 60-73% slučajeva).

Vrlo često se primarni neuroblastom lokalizira u srži nadbubrežne žlijezde, koja ima slično podrijetlo kao i živčane stanice. Kod djece mlađe od godinu dana, neuroblastom nadbubrežne žlijezde dijagnosticira se u 35-40% slučajeva. Njegovi simptomi uključuju bol u trbuhu, vrućicu, gubitak težine, bolove u kostima, anemiju ili istodobni Pepperov sindrom: difuzno oštećenje jetre s teškom hepatomegalijom i sindromom respiratornog distresa.

Retroperitonealni neuroblastom ili retroperitonealni neuroblastom kod djece, kako raste, počinje pritiskati mjehur ili crijeva, što može uzrokovati probleme s mokrenjem ili defekacijom, oticanje nogu (kod dječaka otiče skrotum).

Neuroblastom medijastinuma kod djece (medijastinalni neuroblastom) često pritišće gornju šuplju venu, što može uzrokovati oticanje lica, vrata, ruku i gornjeg dijela prsnog koša (koža postaje plavkastocrvena, s potkožnim čvorićima). Pojavljuju se kašalj i piskanje, problemi s disanjem (kratkoća daha) ili problemi s gutanjem (disfagija); povećani limfni čvorovi primjećuju se u vratu, iznad ključne kosti i u pazusima.

Širenje tumorskih stanica u koštanu srž dovodi do anemije, trombocitopenije i leukopenije sa sklonošću krvarenju.

A s metastazama u periorbitalnom području, oko očiju se pojavljuju tamni krugovi ili modrice. Takav tumor može uzrokovati i glavobolje i vrtoglavicu, egzoftalmiju (izbočenje očnih jabučica), a zbog kompresije živčanih završetaka - spuštanje kapaka (ptoza) i smanjenje veličine zjenica (mioza).

Abdominalni neuroblastom ili neuroblastom trbušne šupljine kod djece dovodi do stvaranja opipljivih brtvi u trbuhu, njegove distenzije, gubitka apetita, zatvora i povišenog krvnog tlaka. Tumor koji pritiska leđnu moždinu ili korijen živca može dovesti do utrnulosti i slabosti udova, nemogućnosti stajanja, puzanja ili hodanja. Ako su zahvaćene kosti, može se javiti bol u kostima.

U slučaju tumora stadija 3-4 u trbušnoj šupljini s oštećenjem limfnih čvorova, tumorske stanice mogu ući u bubrežni parenhim, a zatim se razvija opsežni neuroblastom bubrega kod djece, što dovodi do poremećaja njegovih funkcija.

Faze

• Neuroblastom stadija 1 je primarni tumor koji je lokaliziran i izoliran na jednom području tijela; limfni čvorovi s obje strane nisu zahvaćeni.
• Neuroblastom stadij 2. U stadiju 2A, primarni tumor je ograničen na jedno područje, ali je velik; bilateralni limfni čvorovi nisu zahvaćeni. U stadiju 2B, limfni čvorovi na strani tijela gdje se nalazi tumor pozitivni su na metastaze.
• Neuroblastom stadij 3: primarni tumor prelazi leđnu moždinu ili središnju liniju tijela, jednostrane ili bilateralne metastaze nalaze se u limfnim čvorovima.
• Neuroblastom stadij 4: tumor se proširio na udaljene limfne čvorove, koštanu srž, kosti, jetru ili druge organe. Stadij 4S se utvrđuje kod djece mlađe od godinu dana s lokaliziranim primarnim tumorom, s diseminacijom na kožu, jetru ili koštanu srž.

Međunarodni sustav za određivanje stadija rizika neuroblastoma (INRGSS)

INRGSS koristi faktore rizika definirane slikovnim testovima (IDRF), koji su faktori uočeni na slikovnim testovima i koji mogu značiti da će tumor biti teže ukloniti.

INRGSS dijeli neuroblastome u 4 stadija:

• L1: Tumor se nije proširio s mjesta na kojem je započeo i nije urastao u vitalne strukture. Ograničen je na jedan dio tijela, poput vrata, prsa ili trbuha.
• L2: Tumor se nije proširio (metastazirao) daleko od mjesta gdje je započeo (na primjer, mogao je narasti s lijeve strane trbuha na lijevu stranu prsnog koša), ali ima barem jedan IDRF.
• M: Tumor je metastazirao u udaljeni dio tijela (osim tumora u stadiju MS).
• MS: Metastatska bolest kod djece mlađe od 18 mjeseci, kod koje se rak proširio samo na kožu, jetru i/ili koštanu srž.

Komplikacije i posljedice

Neuroblastom karakteriziraju komplikacije i posljedice kao što su:

• širenje (metastaze) na limfne čvorove, koštanu srž, jetru, kožu i kosti;
• kompresija leđne moždine (što može uzrokovati bol i dovesti do paralize);
• razvoj paraneoplastičnog sindroma (zbog djelovanja određenih kemikalija koje izlučuje tumor, kao i antigena disialogangliozida GD2 koji eksprimiraju njegove stanice), koji se manifestira brzim nevoljnim pokretima očiju, poremećenom koordinacijom, grčevima mišića i proljevom;
• recidivi nakon završetka primarne terapije (kao što pokazuje klinička praksa, neuroblastomi visokog rizika imaju recidiv u 50% slučajeva).

Dijagnostika neuroblastomi

Dijagnoza sumnje na neuroblastom kod djeteta zahtijeva pregled, laboratorijske pretrage i slikovne pretrage.

Uzimaju se pretrage krvi i urina na kateholamine (norepinefrin i dopamin) te homovaniličnu ili vanililmandeičnu kiselinu (nastaju tijekom metabolizma ovih hormona); krvni test na neurospecifičnu enolazu, enzimski imunosorbentni test (ELISA) krvnog seruma i analiza koštane srži (uzorak koje se uzima aspiracijskom punkcijom). Provodi se DNK test za određivanje mutacija i biopsija za citomorfološki pregled tumorskog tkiva.

Nakon što se uzmu uzorci biopsije, šalju se u laboratorij gdje ih patolog (liječnik koji ima posebnu obuku za identifikaciju stanica raka) pregledava pod mikroskopom. Na uzorcima se često provode i posebni laboratorijski testovi kako bi se pokazalo je li tumor neuroblastom.

Ako se radi o neuroblastomu, laboratorijski testovi također mogu pomoći u određivanju koliko brzo tumor može rasti ili se širiti, kao i koji tretmani bi mogli najbolje djelovati.

Instrumentalna dijagnostika vizualizira neoplazmu pomoću ultrazvuka, rendgena, magnetske rezonancije ili CT-a, PET-a s uvođenjem 18F-fluorodeoksiglukoze ili MIBG skeniranja - scintigrafije s metajodobenzilgvanidinom. [ 1 ]

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza uključuje benigni ganglioneurom, ganglioneuroblastom, rabdomiosarkom, nefroblastom.

Liječenje neuroblastomi

Kod neuroblastoma, liječenje ovisi o rizičnoj skupini pacijenta (stadij tumorskog procesa), lokalizaciji tumora, genomskim značajkama tumorskih stanica i dobi djeteta. Može uključivati praćenje, operaciju, kemoterapiju, radioterapiju, imunoterapiju i transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica.

Neoadjuvantna ili adjuvantna (pre- ili postoperativna) kemoterapija za neuroblastom u djece, kao i svaka kemoterapija za rak, daje se u ciklusima: lijek se primjenjuje nekoliko dana zaredom, nakon čega slijedi pauza za oporavak tijela. Ciklusi se obično ponavljaju svaka tri do četiri tjedna.

Koriste se sljedeći lijekovi (i njihove kombinacije): ciklofosfamid, cisplatin ili karboplatin, doksorubicin (adriamicin), vinkristin, etopozid.

Uobičajene nuspojave kemoterapijskih lijekova uključuju gubitak kose, gubitak apetita, umor, mučninu i povraćanje, afte u ustima, proljev ili zatvor. Kemoterapija može oštetiti koštanu srž i uzrokovati smanjenje broja krvnih stanica.

Ciljana imunoterapija (usmjerena na tumorski antigen GD2) koristi lijekove iz skupine monoklonskih antitijela (anti-GD2 MAb) Dinutuksimab (Unituxin) i Naxitamab. Primjenjuju se intravenski produljenom infuzijom, u kombinaciji s faktorom stimulacije kolonija granulocita-makrofaga (citokin GM-CSF) i interleukinom-2.

Nuspojave ovih lijekova uključuju bol (često vrlo jaku), snižen krvni tlak, ubrzan rad srca, kratkoću daha (s mogućim oticanjem dišnih putova), povišenu temperaturu, mučninu, povraćanje i proljev, promjene u staničnom i mineralnom sastavu krvi.

Kako bi se smanjio rizik od ponovne pojave raka nakon kemoterapije visokim dozama i transplantacije matičnih stanica, djeca s neuroblastomom visokog rizika liječe se sistemskim retinoidima, 13-cis-retinoičnom kiselinom (izotretinoinom). [ 2 ]

Kirurško liječenje neuroblastoma – uklanjanje tumora, na primjer, otvorena adrenalektomija ili laparoskopska resekcija neuroblastoma nadbubrežne žlijezde; limfektomija (uklanjanje zahvaćenih limfnih čvorova) itd. [ 3 ]

Za neuroblastom visokog rizika može se koristiti radioterapija.[4 ]

Prevencija

S obzirom na uzroke neuroblastoma kod djece, jedina preventivna mjera može biti genetsko savjetovanje prilikom planiranja trudnoće. No, treba imati na umu da je ovaj tumor povezan s nasljednim mutacijama samo u 1-2% slučajeva.

Prognoza

Infantilni neuroblastom ima sposobnost spontane regresije.

Prognostički markeri

• Visokorizični tumori, kao i neuroblastom u djece svih dobnih skupina i svih stadija (osim stadija 4S) – s povećanom ekspresijom gena N-MYC i amplifikacijom onkogena N-Myc – imaju nepovoljnu prognozu koja utječe na očekivano trajanje života.
• Tumorske stanice kojima nedostaju određeni dijelovi kromosoma 1 ili 11 (poznate kao delecije 1p ili 11q) imaju lošiju prognozu. Dodatni dio kromosoma 17 (povećanje 17q) također je povezan s lošijom prognozom.
• Stanice neuroblastoma s velikom količinom DNA imaju bolju prognozu, posebno za djecu mlađu od 2 godine.
• Neuroblastomi koji imaju više neurotrofinskih receptora, posebno receptora faktora rasta živaca TrkA, imaju bolju prognozu.

Preživljavanje prema rizičnoj skupini dječje onkološke skupine (COG)

• Skupina niskog rizika: Djeca u skupini niskog rizika imaju petogodišnju stopu preživljavanja veću od 95%.
• Srednja rizična skupina: Djeca u srednjoj rizičnoj skupini imaju 5-godišnju stopu preživljavanja od 90% do 95%.
• Visokorizična skupina: Djeca u visokorizičnoj skupini imaju petogodišnju stopu preživljavanja od oko 50%.

Oko 15% smrtnih slučajeva od raka u djetinjstvu uzrokovano je neuroblastomom. Šanse za dugoročno preživljavanje za ovu visokorizičnu malignu bolest nisu veće od 40%. Ukupna petogodišnja stopa preživljavanja iznosi 67-74%, 43% u dobnoj skupini od jedne do četiri godine, a više od 80% za neuroblastom dijagnosticiran u prvoj godini života.