Neurofibromatoza: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Neurofibromatoza (Recklinghausenova bolest) je nasljedna bolest koju karakteriziraju malformacije ekto- i mezodermalnih struktura, prvenstveno kože, živčanog i koštanog sustava, s povećanim rizikom od razvoja malignih tumora.

Neurofibromatoza je relativno česta, visoko penetrantna, autosomno dominantno nasljedna bolest s varijabilnom ekspresivnošću, koja pripada skupini fakomatoza. Dokazana je visoka učestalost (gotovo polovica slučajeva) novih mutacija. Prema klasifikaciji VM Riccardija (I982.), razlikuje se sedam tipova bolesti. Najčešći (85% svih slučajeva) je tip I (sin.: klasična neurofibromatoza, periferna neurofibromatoza, Recklinghausenova bolest), čiji je genski lokus 17q 11.2. Dokazana je i genetska neovisnost tipa II (centralna neurofibromatoza, bilateralni akustični neurom), genski lokus je 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Uzroci i patogeneza neurofibromatoze

Recklinghausenova bolest je autosomno dominantni poremećaj, lokus gena je 17q 11.2. Bolest je uzrokovana spontanom mutacijom gena. Odsutnost neurofibromatoze kao posljedice mutacije gena može doprinijeti nastanku tumorskog procesa. Većina slučajeva rezultat je novih mutacija, uglavnom očevog podrijetla.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologija neurofibromatoze

Neurofibromi se nalaze u dermisu i gornjem dijelu potkožnog tkiva, nemaju kapsulu, sastoje se od vretenastih i zaobljenih stanica. Većina tumora ima mnogo tkivnih bazofila. Stroma čini značajan dio tumora. Predstavljena je labavo raspoređenim kolagenim vlaknima, čiji su snopovi isprepleteni, idu u različitim smjerovima, blijedo su obojeni eozinom, kao i tankostijenim žilama. Tkivni bazofili i makrofagi nalaze se perivaskularno. Imunomorfološke studije pokazale su da u stromi prevladavaju kolageni tipovi I i III. Prisutnost velike količine kolagena tipa III ukazuje na nezrelost tumora. Pozitivna reakcija na protein S-100, marker neurogenih stanica, ukazuje na neurogeno podrijetlo neoplazme. Ponekad se uočava mukoidna distrofija strome u pojedinačnim područjima ili u cijelom tumoru, koja se otkriva kao metakromazija kada se boji toluidinskim plavilom. Opisane su histološke varijante neurofibroma: miksoidni. koji sadrži mnogo mucina u stromi; pleksiforman, koji se sastoji od brojnih nepravilno oblikovanih živčanih snopova ugrađenih u matricu koja sadrži varijabilne količine vretenastih stanica, valovitih kolagenih vlakana, mucina i tkivnih bazofila; sadrži strukture koje nalikuju taktilnim tjelešcima; pigmentiran (ili melanocitan); nalikuje protuberantnom dermatofibrosarkomu.

Elektronskim mikroskopom otkriveno je da su okrugle stanice slične strukture neurolemocitima, fina struktura vretenastih stanica odgovara onoj perineuralnih fibroblasta. Citoplazma neurolemocita sadrži aksone, kontinuirana bazalna membrana širine 50-70 nm okružuje stanice. Perineuralni fibroblasti imaju izduženi oblik, tanke bipolarne nastavke, duž stanične membrane nalaze se pinocitotičke vezikule okružene diskontinuiranom, ponekad višeslojnom bazalnom membranom. Bazalna membrana koja okružuje stanice sadrži kolagen tipova IV i V te laminin. Obje vrste stanica koje čine tumor sposobne su sintetizirati prokolagen. Neki autori primjećuju prevlast određenih staničnih elemenata u neurofibromima. Opisani su tumori koji se sastoje isključivo od neurolemocita ili samo od stanica perineuralnog fibroblastnog tipa.

Histološki pregled kože s područja mrlja "café au lait" otkriva veliku količinu melanina u bazalnim i suprabazalnim spinoznim epitelnim stanicama. Pigmentne granule nalaze se i u melanocitima i u epitelnim stanicama. Divovske granule (makromelanosomi) sfernog ili elipsoidnog oblika, smještene ne samo u bazalnom sloju već i više, do stratum corneuma, karakteristične su za neurofibromatozu. Elektronsko-mikroskopski pregled ovih elemenata pokazao je da se melanociti po strukturi malo razlikuju od sličnih normalnih stanica. Sadrže tri vrste melanosoma: male melanosome normalne strukture (prevladavaju); veće granularne umjerene gustoće elektrona sa zbijenim središtem i makromelanosome - divovske pigmentne granule. Makromelanosomi se obično nalaze u blizini jezgre, sastoje se od matriksa guste elektrone, okruglih tijela prekrivenih membranom guste elektrone promjera 40-50 nm s manje gustim granulama unutra i malih granula srednje gustoće elektrona. Prema broju i raspodjeli ovih komponenti razlikuju se tri vrste makromelanosoma, koji očito predstavljaju različite faze njihovog razvoja.

U području pseudoatrofičnih mrlja utvrđeno je smanjenje broja kolagenih vlakana u dermisu i perivaskularni nakupini stanica, koje su stanice tipa neurolemocita koje okružuju brojna mijelinizirana i nemijelinizirana živčana vlakna.

Histološkim pregledom pigmentnih mrlja na dlanovima otkrivena je ograničena akantoza s izduženjem epidermalnih izraslina, povećan sadržaj melanina u epidermi bez povećanja broja melanocita. U podložnom dermisu pronađene su male nakupine vretenastih stanica i valovita kolagena vlakna koja nalikuju minijaturnim neurofibromima.

Schwannomi (neurolemmomi) su inkapsulirani tumori sastavljeni od izduženih vretenastih stanica (Schwannove stanice) i fibrilarnog eozinofilnog izvanstaničnog matriksa.

Područja nakupljanja paralelnih redova stanica nazivaju se Antoni A zone. Paralelni redovi stanica odvojeni jedna od druge acelularnim prostorom tvore karakteristična Verokeyjeva tjelešca. Područja edematozne mucinozne strome nazivaju se Antoni B zone.

Histogeneza neurofibromatoze

Mnoga pitanja histogeneze su kontroverzna, razlozi kliničkog polimorfizma bolesti nisu jasni. Koncept neurokristopatije koji je predložio RP Bolande (1974.) omogućuje nam da objasnimo polimorfizam kliničkih manifestacija kršenjem razvoja neuralnog grebena, migracije, rasta i diferencijacije njegovih stanica. Stanice koje potječu iz neuralnog grebena lokalizirane su u različitim organima i sustavima, a njihova disfunkcija u jednom organu može dovesti do istovremene disfunkcije u drugim tkivima.

Imunohistokemijske studije pokazale su da su stanice neurofibroma neurogenog podrijetla. Perineuralni fibroblasti mogu se diferencirati od mezodermalnih elemenata ili od primitivnog neuroektodermalnog mezenhima. Korištenjem kulture tkiva pokazano je da perineuralni fibroblasti proliferiraju pod utjecajem faktora koji stimulira fibroblaste, ali odsutnost njegovog stimulirajućeg učinka na kulturu fibroblasta zdravih osoba ukazuje na to da se tumorski fibroblasti značajno razlikuju od normalnih fibroblasta. H. Nakagawa i sur. (1984.) smatraju da makromelanosomi nastaju u procesu raspada kompleksa običnih melanosoma, spajajući se međusobno i s lizosomima, tvoreći autofagosome. U prilog ovom stajalištu navode se podaci o prisutnosti kisele fosfataze u makromelanosomima, što je karakteristično za lizosome, kao i o otkrivanju makromelanosoma u drugim stanicama (epiteliociti, intraepidermalni makrofagi).

Histopatologija neurofibromatoze

Neurofibromi se karakteriziraju proliferacijom vretenastih stanica s valovitim jezgrama, vlaknastim vlaknima, tankostijenim žilama, ostacima živčanih snopova, tkivnim bazofilima, a u pigmentnim mrljama - divovskim pigmentnim granulama (makromelanosomima) i DOPA-pozitivnim melanocitima. U aktivnoj fazi rasta neurofibroma primjećuje se povećanje količine kiselih mukopolisaharida.

Simptomi neurofibromatoze

Bolest obično počinje u djetinjstvu. Klinička slika karakterizirana je pojavom pigmentnih mrlja i neurofibroma. Najraniji znak su višestruke, ovalne, male pigmentne mrlje s glatkom površinom žućkastosmeđe boje (boja "kave s mlijekom"). Mrlje se nalaze uglavnom na trupu, u pazusima i preponskim naborima. S godinama se veličina i broj mrlja povećavaju. Drugi karakterističan simptom su neurofibromi (kožni i/ili potkožni) u obliku bezbolnih izbočina nalik herniji promjera do nekoliko centimetara. Prilikom palpacije tumorolikih formacija, prst pada kao da upada u prazninu (simptom "padanja u prazninu" ili fenomen "gumba zvona"). Imaju boju normalne kože, ružičasto-plavičaste ili smećkaste, meke konzistencije ili, rijetko, guste. Neurofibromi se nalaze uglavnom na trupu, ali se mogu naći u bilo kojem području. Ponekad postoji difuzna neurofibromatoza s prekomjernom proliferacijom vezivnog tkiva, kože i potkožnog tkiva s nastankom divovskih tumora (divovski neurofibromi). Pleksiformni neurofibromi često se pojavljuju duž živčanih stabala (kranijalnih živaca, živaca vrata i udova). Najčešće se transformiraju u neurofibrosarkome (maligni schwannomi). U području neurofibroma mogu se javiti poremećaji različitih vrsta osjetljivosti. Subjektivno se osjećaju bol, parestezija, svrbež. Trenutno je za postavljanje dijagnoze potrebno uzeti u obzir prisutnost dva ili više sljedećih simptoma:

• šest ili više mrlja u obliku mliječne kave (café-au-lait) većih od 5 mm u promjeru kod predpubertetske djece i većih od 15 mm kod postpubertetske djece;
• dva ili više neurofibroma bilo koje vrste ili jedan pleksiformni neurofibrom;
• male pigmentne mrlje nalik pjegicama u pazuhu i preponskim naborima;
• gliom optičkog živca;
• dva ili više Lithovih čvorova;
• displazija krila sfenoidne kosti lubanje ili stanjivanje kortikalnog sloja tubularnih kostiju sa ili bez pseudoartroze;
• neurofibromatoza kod srodnika prvog stupnja.

U usnoj šupljini, u području korijena kralježnice, unutar lubanje mogu se uočiti višestruke tumorske formacije, što se manifestira odgovarajućim simptomima. Bolest se često kombinira s patologijama mišićno-koštanog sustava, živčanog, endokrinog i kardiovaskularnog sustava.

Glavni kožni simptomi neurofibromatoze tipa I su pigmentne mrlje i neurofibromi. Najraniji simptom su velike žućkastosmeđe pigmentne mrlje („café au lait“), bilo kongenitalne ili se pojavljuju ubrzo nakon rođenja. Male pigmentne mrlje, nalik pjegicama, nalaze se uglavnom u pazusima i preponskim naborima. Neurofibromi (kožni i/ili potkožni), obično multipli, obično se pojavljuju u drugom desetljeću života. Imaju boju normalne kože, ružičasto-plavičastu ili smećkastu. Iznad duboko smještenih tumora karakteristična je hernijacijska izbočina, pri palpaciji koje prst pada kao da u prazninu. Pleksiformni neurofibromi, koji su difuzne tumorske izrasline duž tijeka živčanih stabala, obično su kongenitalni. Mogu se nalaziti i površno - duž kranijalnih živaca, živaca vrata i udova, te duboko u medijastinumu, retroperitonealnom prostoru, paraspinalnom prostoru. Površinski pleksiformni neurofibromi mogu imati izgled sakularnih visećih, masivnih lobularnih tumora, često hiperpigmentiranih. U njihovim dubinama palpiraju se zadebljana vijugava živčana stabla (elefantijaza neurofibromatoza). Prisutnost dubokog pleksiformnog neurofibroma može se ukazati na velike, dlakave pigmentirane mrlje, posebno one koje prelaze središnju liniju tijela. Pleksiformni neurofibromi najčešće su podložni malignitetu s razvojem neurofibrosarkoma. Druge kožne manifestacije koje se ponekad opažaju su plavkastoplave i pseudoatrofične mrlje, melanotičke mrlje na dlanovima i tabanima, neurinomi. U djece pojava juvenilnih ksantogranuloma često prati razvoj mijelocitne leukemije.

Patološke promjene mogu se uočiti u gotovo svim organima i sustavima, najčešće u organima vida, živčanom, koštanom i endokrinom sustavu.

Dijagnoza neurofibromatoze tipa I zahtijeva dva ili više sljedećih obilježja (WHO, 1992): šest ili više mrlja u obliku mliječne kave (café-au-lait) većih od 5 mm u promjeru kod predpubertetske djece i/ili 15 mm kod postpubertetske djece; dva ili više neurofibroma bilo koje vrste ili jedan pleksiformni neurofibrom; prisutnost malih pigmentiranih mrlja koje nalikuju pjegicama u aksilarnim i ingvinalnim naborima; optički gliom; dva ili više Lischovih čvorića; displazija sfenoidnih krila ili kortikalno stanjivanje tubularnih kostiju sa ili bez pseudoartroze; prisutnost neurofibromatoze tipa I kod srodnika prvog stupnja prema istim kriterijima.

Na temelju omjera glavnih kožnih manifestacija identificirali smo 4 klinička oblika neurofibromatoze tipa I: s pretežno neurofibromatozom; velike pigmentne mrlje; generalizirani sitnopjegavi; miješani.

Razvoj neurofibromatoze tipa II (centralne) povezan je s odsutnošću primarnog produkta gena - schwannoma (merlina), koji vjerojatno inhibira rast tumora na razini staničnih membrana. Kožne manifestacije mogu biti minimalne: pigmentne mrlje javljaju se u otprilike 42% pacijenata, neurofibromi - u 19%. Tipičniji su bolni, gusti i pokretni potkožni tumori - neurinomi (švanomi). Bilateralni neurinom (švanom) slušnog živca razvija se u gotovo svim slučajevima i uzrokuje gubitak sluha, obično u dobi od 20-30 godina. Dijagnoza neurofibromatoze tipa II može se postaviti u prisutnosti jednog od sljedećih kriterija: radiološki potvrđen bilateralni akustični neurinom; bilateralni akustični neurinom kod rođaka prvog stupnja i prisutnost bilo kojeg od sljedećih znakova kod probanda:

• jednostrani akustični neurom;
• pleksiformni neurofibrom ili dva druga tumora: meningiomi, gliomi, neurofibromi, bez obzira na njihovu lokaciju;
• bilo koji intrakranijalni ili spinalni tumor.

Neurofibromatoza tipa III ili miješana (centralno-periferna) karakterizirana je tumorima središnjeg živčanog sustava koji se razvijaju u dobi od 20-30 godina i, u pravilu, brzo napreduju. Prisutnost neurofibroma u dlanovima smatra se dijagnostičkim kriterijem koji omogućuje razlikovanje bolesti od središnje neurofibromatoze tipa II, međutim, prema našim podacima, neurofibromi na dlanovima i tabanima javljaju se u 24% pacijenata s neurofibromatozom tipa 1.

Neurofibromatoza tipa IV (varijanta) razlikuje se od centralne neurofibromatoze tipa II po brojnijim kožnim neurofibromima, većem riziku od razvoja glioma vidnog živca, neurolema i meningioma.

Neurofibromatoza tipa V - segmentalna neurofibromatoza, karakteriziraju se jednostranim lezijama (neurofibromi i/ili pigmentne mrlje) bilo kojeg segmenta kože ili njegovog dijela. Klinička slika može nalikovati hemihipertrofiji.

Neurofibromatoza tipa VI karakterizirana je odsutnošću neurofibroma;
nalaze se samo pigmentne mrlje.

Neurofibromatoza tipa VII je varijanta bolesti s kasnim početkom, karakterizirana pojavom neurofibroma nakon 20. godine života.

Crijevni oblik neurofibromatoze karakterizira razvoj crijevnih tumora kod odraslih; simptomi karakteristični za klasični tip I rijetko se opažaju.

Pigmentirane mrlje mogu biti dio Leschkeovog sindroma. Neurofibromatoza može biti povezana s Noonanovim sindromom, feokromocitomom i karcinoidom dvanaesnika.

Liječenje neurofibromatoze

Veliki neurofibromi mogu se kirurški ukloniti.