Neurofibromatoza: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Neurofibromatoza (Recklinghausen bolest) - nasljedna bolest naznačena malformacija ekto- i mezodermalni konstrukcije, uglavnom kože, kostiju i živčanog sustava s povećanim rizikom od malignih tumora.

Neurofibromatoza je relativno česta, visoko retentivna, nasljedna autosomna dominantna s promjenjivom ekspresivnošću, bolest koja pripada skupini phakomata. Dokazana je visoka učestalost (gotovo polovica slučajeva) novih mutacija. Prema klasifikaciji VM Riccardi (1982.) razlikuju se sedam vrsta bolesti. Najčešći (85% svih slučajeva) je tip I (syn: klasična neurofibromatoza, periferna neurofibromatoza, Recklinghausenova bolest), lokus gena je 17q 11.2. Dokazana je genetska neovisnost tipa II (središnja neurofibromatoza, bilateralni neuroni slušnih živaca) i lokus gena - 22qll-13.1.

[1], [2], [3], [4]

Uzroci i patogeneza neurofibromatoze

Recklinghausenova bolest je autosomno dominantna bolest, lokus gena je 17q 11.2. Bolest je uzrokovana spontanom mutacijom gena. Odsutnost neurofibromatoze kao rezultat mutacije gena može pridonijeti nastanku tumorskog procesa. Većina slučajeva rezultat su novih mutacija koje su uglavnom paternog podrijetla.

[5], [6], [7]

Pathomorphology of neurofibromatosis

Neurofibromi se nalaze u dermisu i gornjem dijelu potkožnog tkiva, nemaju kapsulu, sastoje se od vretenastih i zaobljenih stanica. Većina tumora ima mnogo bazofila tkiva. Stromi čine značajan dio tumora. Predočen je labavo raspoređenim kolagenskim vlaknima, čiji se snopovi isprepliću, idu u različitim smjerovima, blijedi su s eozinom, a također i sa tankim zidovima. Perivaskularno locirani bazofili tkiva i makrofagi. Imunomorfološke studije su pokazale da stromom dominiraju kolagen tipa I i III. Prisutnost velike količine kolagena tipa III svjedoči o nezrelosti tumora. Pozitivna reakcija na protein S-100, marker neurogenih stanica, ukazuje na neurogeno podrijetlo tumora. Ponekad mucoidna distrofija stroma je zabilježena u nekim područjima ili u cijelom tumoru, otkrivenom u obliku metakromije kad se oboji toluidin plavom bojom. Opisane su histološke varijante neurofibroma: myksoid. Koji sadrže puno mucina u stromi; plexiform, koji se sastoji od brojnih neuralnih snopova nepravilne konfiguracije. Zatvorene u matricu koja sadrži različite količine stanica oblika vretena, valovitih valovitih vlakana, mucina i bazofila tkiva; struktura koja sliči taktilnim tijelima; pigmentiran (ili melanocitni); podsjećajući na ispupčenje dermatofibrosarkoma.

Elektron-mikroskopski pregled pokazao da je struktura zaobljenih stanice slične neyrolemmotsitami, tanka struktura stanica vretenast odgovara onoj perineuralnu fibroblaste. U citoplazmi neuroimcitima prisutni su aksoni, okružena je neprekinuta bazalna membrana širine 50-70 nm. Perineuralnu fibroblasti imaju izduženi oblik, tanke bipolarne procesa, u tijeku su stanične membrane pinocytic vezikule okružene diskontinuiranog, ponekad višeslojne bazalne membrane. Osnovna membrana koja okružuje stanice sadrži kolagen IV i V tipove i laminin. Obje vrste stanica koje čine tumor su sposobne sintetizirati procollagen. Neki autori u neurofibromima ističu dominantnost određenih staničnih elemenata. Opisani su tumori koji se sastoje isključivo od neurolematocita ili samo iz stanica perineurološkog fibroblasta.

Histološka studija područja kože mrlje od boja „kava s mlijekom” u bazalnim epitelnih stanica i nadbazalnyh trnovit otkrivaju veliku količinu melanina. Pigmenta koji se nalazi u granule melanotsigah i epitelne stanice su karakteristične za neurofibromatoza gigantskih peleta (makromelanosomy) imaju sferni oblik ili elipsoidnu, koji se nalaze ne samo u bazalnom sloju, ali iznad do stratum corneum. Elektronskim mikroskopom ispitivanje tih stavki otkrila je da melanociti u svojoj strukturi razlikuju malo od onih normalnih stanica. U njima postoje tri vrste melanosomima: manji Melanosomi konvencionalna struktura (oni prevladavaju); veći zrnati umjerena gustoća elektrona prepunom centra i makromelanosomy - div pigment granule. Makromelanosomy obično nalazi u blizini jezgre sastoji se od matriksa, okruglih stanica membranu pokrivena elektrone guste elektrone gusta s promjerom od 40-50 nm, manje gustih granula i sitnozrnate unutar prosječne gustoće elektrona. Prema broju i raspodjeli tih komponenti su tri vrste macromelanosomes koji navodno zamijeniti drugom stupnju razvoja.

U psevdoatroficheskih mjesta detektira smanjenje broja kolagenih vlakana u dermis i perivaskularnim staničnim nakupinama koje su predstavljale stanične tipove neyrolemmotsitov okolne brojne mijeliniziranih živčanih vlakana i nemijeliziranih.

Histološki pigmentne mrlje na dlanovima identificirana s Acantosis ograničena produljenja epidermalnih izdanaka povećati sadržaj melanina u epidermisu, bez povećanja broja melanocita. Osnovni dermis su male nakupine vretenastih stanica i valovite kolagenih niti koje nalikuju minijaturne neurofibroma.

Neurilemomi (neyrolemmomy) su kapsulirane tumora koji se sastoji od izduženog fuziformne stanica (Schwannove stanice) i vlaknaste eozinofilni ekstracelularnog matriksa.

Zemljišta akumulacije paralelnih redova stanica nazivaju se Anthony A. Paralelni redovi stanica, odvojeni jedni od drugih prostorom bez stanica, čine karakteristična tijela Verokeya. Područja edematous mucinous stroma nazivaju se zona Anthony V.

Histogeneza neurofibromatoze

Mnogi problemi histogeneze su kontroverzni, uzroci kliničkog polimorfizma bolesti su nejasni. Neyrokristopatii koncept predlaže RP Bolande (I974), može objasniti polimorfizam kliničkih manifestacija povrede živčanog razvoja brijeg, migracija, rast i diferencijaciju svojih stanica. Stanice koje potječu od živčanog grebena lokalizirane su u različitim organima i sustavima, a poremećaji u njihovoj funkciji u jednom tijelu mogu dovesti do istodobnog poremećaja u drugim tkivima.

Imunohistokemijska ispitivanja pokazala da neurofibrom stanice imaju neurološkog porijekla. Perineuralnu fibroblasti mogu razlikovati stanice mezodermalni ili Neuroektodermalnog primitivne mezenhimu. Uz pomoć kulture tkiva pokazala je da je proliferacija perineuralnu fibroblasta je pod utjecajem faktora fibroblaststimuliruyuschego, ali nedostatak svojim stimulativnim učinkom na fibroblasta kulture zdravih ispitanika pokazuje da fibroblaste tumori značajno razlikuju od normalnih fibroblasta. N. Nakagawa i sur. (1984) sugeriraju da makromelanosomy nastaje za vrijeme propadanja uobičajenih melanosome kompleksa, spajanjem s međusobno i sa lizosome formiranje autophagosomes. U prilog navedenom govore pokazuje prisutnost kiseline fosfataze makromelanosomah karakteristici liposomima i macromelanosomes detekcije u drugim stanicama (stanice epitela, makrofagi intraepidermalni).

Histopatologija neurofibromatoze

U neurofibrom određena proliferacije vretenastih stanica s jezgrama valovitom obliku, vlaknasta vlakana, tankostijenih plovila, živaca snopovi ostataka, bazofili, tkiva na mjestima pigmentiranih - divovskih pigmentne granule (makromelanosomy) i pozitivne dopa melanociti. U aktivnim fazi rasta neurofibromi značajno povećanje broja kiselih mukopolisaharida.

Simptomi neurofibromatoze

Bolest počinje u djetinjstvu. Kliničku sliku karakterizira pojava pigmentnih točaka i neurofibroma. Najraniji znak su višestruke, ovalne, male pigmentirane mrlje s glatkom površinom žućkaste smeđe boje (boja "kave s mlijekom"). Mjesta se nalaze uglavnom na prtljažniku, u pazuha i inguinalnim nabora. S dobi, povećava se veličina i broj mjesta. Drugi karakteristični simptomi su neurofibromi (kožni i / ili supkutani) u obliku bezbolnih hernija izbočina do promjera nekoliko centimetara. Kada se palpacija tumorskih formacija, prst pada poput praznine (simptom "pada u prazninu", ili fenomen "gumba iz zvona"). Oni imaju boju normalne kože, ružičaste-plavkaste ili smeđe, meke konzistencije ili, rijetko, guste. Neurofibromi se nalaze uglavnom na tijelu, ali se mogu naći u bilo kojem području. Povremeno difuznu neurofibromatozu s prekomjernim porastom vezivnog tkiva kože i potkožnog tkiva uz formiranje divovskih tumora (divovski neurofibromi). Plexiformne neurofibromi često se pojavljuju duž živčanih debla (kranijski živci, živci na vratu i ekstremitetima). Najčešće se transformiraju u neurofibrosarkome (maligni schwannomi). U zoni neurofibre može doći do poremećaja različitih tipova osjetljivosti. Subjektivno se osjeća bol, parestezija, svrbež. Trenutačno treba uzeti u obzir prisutnost dva ili više sljedećih simptoma za formulaciju lyagnosisa:

• šest ili više mrlja u boji "kava s mlijekom" promjera većeg od 5 mm u pre-pubertalnoj i više od 15 mm u postpubertetskoj dobi;
• dvije ili više neurofibroma bilo kojeg tipa ili jedne plexiformne neurofibroma;
• male pigmentacijske mrlje, koje podsjećaju na pjege, u aksilarne i inguinalne nabore;
• glioma optičkog živca;
• dva ili više legala;
• displasia krila sphenoidne kosti lubanje ili stanjivanje kortikalnog sloja cjevastih kostiju sa ili bez pseudoartroze;
• neurofibromatosis u rođacima prvog stupnja srodstva.

U usnoj šupljini može se uočiti više tumorskih formacija, u području kralježničkih korijena, unutar lubanje, što se očituje odgovarajućom simptomatologijom. Bolest se često kombinira s patologijama mišićno-koštanog sustava, živčanim, endokrinim i kardiovaskularnim sustavima.

Glavni simptomi kože tipa I neurofibromatosis su pigmentirana mjesta i neurofibromi. Najraniji simptom je kongenitalan ili se pojavljuje ubrzo nakon poroda velike pigmentne mrlje žućkaste smeđe boje ("kava s mlijekom"). Male pigmentirane mrlje, koje podsjećaju na pjege, nalaze se uglavnom u pazuha i inguinalnih nabora. Neurofibromi (koža i / ili potkožni), obično višestruki, obično se pojavljuju u drugom desetljeću života. Oni imaju boju normalne kože, ružičastog-plavkastog ili smećkastog. Iznad duboko smještenih tumora karakterizira prisutnost njenog izbočenja, pri palpaciji čiji prst pada u prazninu. Plexiformne neurofibrome, koje su difuzne tumorske proliferacije duž živčanih debla, obično su kongenitalne. Mogu se nalaziti površno - duž lubanjastih živaca, živaca vrata i ekstremiteta, i duboko u medijastinumu, retroperitonealnom prostoru, paraspinalno. Površne plexiformne neurofibrome mogu imati izgled sakkularno visećih masivnih lobularnih tumora, često hiperpigmentiranih. U dubinama njihovih palpiranih zadebljenih sinusnih živčanih debla (elefanthiasis neurofibromatosa). Zbog prisustva dubokog plexiformnog neurofibroma može se ukazati na velike pigmentne mrlje pokrivene kose, naročito presijecajući središnji dio tijela. Plexiformne neurofibrome najčešće su maligne s razvojem neurofibrosarkoma. Od ostalih manifestacija kože, ponekad plavkasto-plavkasta i pseudoatrofna mjesta, ponekad se promatraju melanotičke zakrpe na dlanovima i potplatima. Kod djece, pojavljivanje malignosnih ksantogranula često prati razvoj mijelocitne leukemije.

Patološke promjene mogu se promatrati u gotovo svim organima i sustavima, najčešće u organima vidnog, živčanog, koštanog i endokrinog sustava.

šest ili više boja mrlje „latte” promjer veći od 5 mm u predpubertetske i / ili 15 mm u post-puberteta dobi ;: dva ili više od sljedećih značajki (WHO, 1992) za postavljanje dijagnoze neurofibromatosis tipa mi je potrebno dvije ili više neurofibroma bilo kojeg tipa ili jedne plexiformne neurofibroma; prisutnost malih pigmentacijskih mrlja, podsjećajući na pjege, u aksilarne i inguinalne nabore; glioma optičkog živca; dva ili više Lisha čvorova; displasia krila sphenoidne kosti lubanje ili stanjivanje kortikalnog sloja cjevastih kostiju sa ili bez pseudoartroze; prisutnost istih kriterija tipa I neurofibromatosis u rodbini prvog stupnja srodstva.

Na temelju korelacije glavnih manifestacija kože, izdvojili smo 4 klinička oblika tipa I neurofibromatoze: s prisutnošću pretežno neurofibrom; velike pigmentirane mrlje; generalizirano sitno zapaženo; mješoviti.

Tip II neurofibromatoza razvoj (središnja), zbog nedostatka primarnog genskog proizvoda - shvanom (Merlin), koja je vjerojatno inhibira rast tumora na razini stanične membrane. Oznake kože mogu biti minimalne: pigmentna mrlja se javljaju u oko 42% bolesnika, neurofibromi - u 19%. Više bolni, gusti i mobilni potkožni tumori - neuroni (šwannomi) su karakterističniji. Dvostrani neurinoma (shvannoma) slušnog živca se razvija gotovo u svim slučajevima i uzrokuje gubitak sluha, obično u dobi od 20-30 godina. Dijagnoza tipa II neurofibromatosis može se napraviti ako je jedan od sljedećih kriterija prisutan: x-ray-potvrđeni bilateralni neurinoma slušnog živca; bilateralni neuroni slušnih živaca od rođaka prvog stupnja srodstva i prisutnosti probanda bilo kojeg od znakova:

• jednostrana neuroni slušnih živaca;
• plexiform neurofibromi ili dva druga tumora: meningiomi, gliomi, neurofibromi bez obzira na njihov položaj;
• bilo koji intrakranijski ili cerebrospinalni tumor.

III ili mješoviti (središnji periferni) tip neurofibromatoze karakteriziraju tumori središnjeg živčanog sustava koji se razvijaju u dobi od 20-30 godina i, u pravilu, brzo napreduju. Dostupnost neurofibromas u dlanove smatra kao dijagnostički kriterij razlikovanja bolest od centralnog tipa II, međutim, da naše znanje, neurofibromi na dlanovima i tabanima se nalaze u 24% bolesnika s neurofibromatosis tipa 1.

IV tip (varijanta) neurofibromatoze razlikuje se od središnjeg kod brojnijih dermalnih neurofibroma, veći rizik od razvoja glioma optičkog živca, neurolemma i meningioma.

V tip neurofibromatoze - segmentalna neurofibromatoza, karakterizirana jednostranom lezijom (neurofibromama i / ili pigmentnim točkama) bilo kojeg kutnog segmenta ili njegovog dijela. Klinička slika može se podsjećati na hemihypertrofiju.

Tip VI neurofibromatoze karakterizira odsutnost neurofibre,
otkrivaju se samo pigmentne točke.

VII tip neurofibromatoze - varijanta s kasnom pojavom bolesti, koju karakterizira pojava neurofibre nakon 20 godina starosti. 

Intestinalni oblik neurofibromatoze manifestira razvoj crijevnih tumora kod odraslih, a simptomi karakteristični za klasični tip I rijetko se opažaju.

Pigmentirana mjesta mogu biti sastavni dio Leschkeovog sindroma. Neurofibromatoza se može kombinirati s Noonanovim sindromom, pheokromocitom i duodenalnim karcinoidom.

Liječenje neurofibromatoze

Velike neurofibrome mogu se kirurški ukloniti.