Aplazija koštane srži

Aplazija koštane srži (ili hematopoetska aplazija) je sindrom insuficijencije koštane srži, koji uključuje skupinu poremećaja u kojima je hematopoetska funkcija koju obavlja koštana srž oštro potisnuta. Posljedica ovog poremećaja je razvoj pancitopenije (opaža se nedostatak svih krvnih stanica: leukocita, eritrocita i trombocita). Duboka pancitopenija je stanje opasno po život.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Aplazija koštane srži javlja se kod ljudi s učestalošću od 2,0/1.000.000 ljudi godišnje. Ta se stopa razlikuje ovisno o zemlji, tako da može postojati raspon od 0,6-3,0+/1.000.000 ljudi godišnje.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Uzroci aplazija koštane srži

Uzroci aplazije koštane srži uključuju sljedeće:

• Kemoterapija i radioterapija.
• Autoimuni poremećaji.
• Ekološki štetni radni uvjeti.
• Razne virusne infekcije.
• Kontakt s herbicidima i insekticidima.
• Neki lijekovi, poput onih koji se koriste za liječenje reumatoidnog artritisa ili antibiotika.
• Noćna hemoglobinurija.
• Hemolitička anemija.
• Bolesti vezivnog tkiva.
• Trudnoća - koštana srž je oštećena zbog izopačene reakcije imunološkog sustava.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Faktori rizika

Među čimbenicima rizika za aplaziju koštane srži su oni opisani u nastavku.

• kemijski spojevi: citostatici - pomažu u zaustavljanju diobe stanica, obično se koriste za liječenje tumora. Određena doza takvih lijekova može oštetiti koštanu srž, poremetivši stvaranje krvnih stanica; imunosupresivi - potiskuju imunološki sustav tijela, koriste se kada postoji pretjerana aktivacija imunološkog sustava, što oštećuje vlastita zdrava tkiva. Ako prestanete s njihovim uzimanjem, hematopoeza se često obnavlja;
• tvari koje utječu na tijelo ako pacijent ima individualnu preosjetljivost na njih. To su antibiotici (antibakterijski lijekovi), benzin, živa, razne boje, kloramfenikol i pripravci zlata. Takve tvari mogu uzrokovati i reverzibilno i nepovratno uništavanje funkcije koštane srži. U tijelo mogu ući kroz kožu, udisanjem aerosola, oralno - s vodom i hranom;
• ozračivanje ionskim česticama (zračenje) – na primjer ako se krše sigurnosni propisi u nuklearnim elektranama ili u medicinskim ustanovama gdje se tumori liječe radioterapijom;
• virusne infekcije - poput gripe, virusa hepatitisa itd.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Patogeneza

Patogeneza aplazije koštane srži još nije u potpunosti proučena. Trenutno se razmatra nekoliko različitih mehanizama njezina razvoja:

• Koštana srž je pogođena pluripotentnom matičnom stanicom;
• Hematopoetski proces je potisnut zbog utjecaja humoralnih ili staničnih imunoloških mehanizama;
• Komponente mikrookruženja počinju nepravilno funkcionirati;
• Razvoj nedostatka čimbenika koji potiču hematopoetski proces.
• Mutacije gena koje uzrokuju nasljedne sindrome zatajenja koštane srži.

Kod ove bolesti, sadržaj komponenti (vitamin B12, željezo i protoporfirin) koje su izravno uključene u hematopoezu se ne smanjuje, ali istovremeno ih hematopoetsko tkivo ne može koristiti.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Simptomi aplazija koštane srži

Aplazija koštane srži manifestira se ovisno o tome koji je stanični element krvi bio zahvaćen:

• Ako dođe do smanjenja razine crvenih krvnih stanica, pojavljuju se kratkoća daha, opća slabost i drugi simptomi anemije;
• Ako se razina bijelih krvnih stanica smanji, javlja se vrućica i povećava se osjetljivost tijela na infekcije;
• Ako je razina trombocita smanjena, postoji sklonost razvoju hemoragijskog sindroma, petehija i krvarenja.

Kod djelomične aplazije eritrocita koštane srži opaža se nagli pad proizvodnje eritrocita, duboka retikulocitopenija i izolirana normokromna anemija.

Postoje kongenitalni i stečeni oblici ove bolesti. Drugi se manifestira u obliku stečene primarne eritroblastoftize, kao i sindroma koji se javlja kod drugih bolesti (to može biti rak pluća, hepatitis, leukemija, infektivna mononukleoza ili upala pluća, kao i anemija srpastih stanica, zaušnjaci ili ulcerozni kolitis itd.).

[ 29 ], [ 30 ]

Komplikacije i posljedice

Komplikacije aplazije koštane srži uključuju:

• Anemična koma, u kojoj dolazi do gubitka svijesti, razvoja komatoznog stanja. Nema reakcije ni na kakve vanjske podražaje, budući da kisik ne ulazi u mozak u potrebnim količinama - to se događa zbog činjenice da se razina crvenih krvnih stanica u krvi brzo i značajno smanjuje;
• Počinju razna krvarenja (hemoragijske komplikacije). Najgora opcija u ovom slučaju je hemoragijski moždani udar (neki dio mozga je natopljen krvlju i kao rezultat toga umire);
• Infekcije – mikroorganizmi (razne gljivice, bakterije ili virusi) uzrokuju zarazne bolesti;
• Poremećaj funkcionalnog stanja nekih unutarnjih organa (poput bubrega ili srca), posebno uz istodobnu kroničnu patologiju.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Dijagnostika aplazija koštane srži

Prilikom dijagnosticiranja aplazije koštane srži proučava se pacijentova medicinska povijest i pritužbe: koliko su se davno pojavili simptomi bolesti i s čime pacijent povezuje njihov izgled.

Zatim se pojašnjava životna anamneza pacijenta:

• Prisutnost istodobnih kroničnih bolesti kod pacijenta.
• Prisutnost nasljednih bolesti.
• Ima li pacijent neke loše navike?
• Pojašnjava se jesu li nedavno uzimani neki lijekovi dulje vrijeme.
• Prisutnost tumora kod pacijenta.
• Je li bilo kontakta s raznim otrovnim elementima?
• Je li pacijent bio izložen zračenju ili drugim faktorima zračenja?

Nakon toga se provodi fizički pregled. Određuje se boja kože (s aplazijom koštane srži opaža se bljedilo), određuje se puls (najčešće je ubrzan) i pokazatelji krvnog tlaka (nizak je). Sluznice i koža se pregledavaju na prisutnost krvarenja i gnojnih vezikula itd.

[ 36 ], [ 37 ]

Testovi

Tijekom procesa dijagnosticiranja bolesti provode se i neki laboratorijski testovi.

Provodi se krvni test - ako pacijent ima aplaziju koštane srži, otkrit će se smanjenje razine hemoglobina, kao i broj crvenih krvnih stanica. Indeks boje krvi ostaje normalan. Broj trombocita s leukocitima se smanjuje, a uz to se poremeti i ispravan omjer leukocita, jer se smanjuje sadržaj granulocita.

Također se provodi test urina kako bi se utvrdila prisutnost crvenih krvnih stanica u urinu - to je znak hemoragijskog sindroma, odnosno prisutnosti leukocita i mikroorganizama, što je simptom razvoja zaraznih komplikacija u tijelu.

Također se provodi biokemijski test krvi. Određuje razinu glukoze, kolesterola, mokraćne kiseline (za utvrđivanje istodobnog oštećenja bilo kojeg organa), kreatinina i elektrolita (natrija, kalija i kalcija).

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Instrumentalna dijagnostika

Tijekom instrumentalne dijagnostike provode se sljedeći postupci.

Kako bi se pregledala koštana srž, vrši se punkcija (probijanje, tijekom kojeg se vadi unutarnji sadržaj) kosti, obično sternuma ili kuka. Uz pomoć mikroskopskog pregleda utvrđuje se zamjena hematopoetskog tkiva ožiljkom ili masnim tkivom.

Trepan biopsija, koja ispituje koštanu srž i njezin odnos s obližnjim tkivima. Tijekom ovog postupka koristi se poseban uređaj koji se naziva trepan - uz njegovu pomoć uzima se stupac koštane srži iz iliuma zajedno s periostom i kosti.

Elektrokardiografija, koja omogućuje prepoznavanje problema s prehranom srčanog mišića i srčanim ritmom.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnostika se provodi sa sljedećim bolestima:

• Noćna paroksizmalna hemoglobinurija;
• Hipoplastična anemija (a također i prolazna eritroblastopenija u djece);
• Hipersplenizam;
• Mijelodisplastični sindrom;
• Akutna i dlakavoćelijska leukemija;
• SKV;
• DIC sindrom;
• Anemija koja se razvija kao posljedica hipopituitarizma, hipotireoze ili bolesti jetre.

Liječenje aplazija koštane srži

Gotovo je nemoguće eliminirati bolest etiotropnim liječenjem (utjecanjem na njezin uzrok). Uklanjanje provocirajućeg faktora može pomoći (na primjer, prekid uzimanja lijekova, napuštanje zone zračenja itd.), ali u ovom slučaju, stopa smrti koštane srži samo se smanjuje, ali stabilna hematopoeza se ne može vratiti ovom metodom.

Imunosupresivno liječenje se koristi ako transplantacija nije moguća (nema donora prikladnog za pacijenta). U tom slučaju koriste se lijekovi iz skupine ciklosporina A ili antilimfocitnih globulina. Ponekad se koriste zajedno.

Primjena GM-CSF-a (lijekova koji potiču proizvodnju bijelih krvnih stanica). Ovaj tretman se koristi ako broj bijelih krvnih stanica padne na manje od 2x109 g/L. U ovom slučaju mogu se koristiti i kortikosteroidni lijekovi.

Koriste se anabolički steroidi koji potiču stvaranje proteina.

U liječenju aplazije koštane srži koriste se sljedeće metode:

• Transfuzija krvnih elemenata.

Transfuzije se izvode s opranim crvenim krvnim stanicama (eritrocitima donora koji su oslobođeni proteina) - ova metoda smanjuje težinu i broj negativnih reakcija na postupak transfuzije. Takve se transfuzije izvode samo ako postoji prijetnja životu pacijenta. To su sljedeća stanja:

• pacijent pada u anemičnu komu;
• teška anemija (u ovom slučaju razina hemoglobina pada ispod 70 g/l).

Transfuzija trombocita donora provodi se ako pacijent ima krvarenje i jasno izraženo smanjenje broja trombocita.

Hemostatska terapija se provodi ovisno o području gdje je krvarenje započelo.

Kada se pojave zarazne komplikacije, koriste se sljedeće metode liječenja:

• Antibakterijski tretman. Provodi se nakon što se uzmu brisevi nazofarinksa, kao i urina i krvi, kako bi se utvrdilo koji je mikroorganizam uzrokovao infekciju i kako bi se utvrdila njegova osjetljivost na antibiotike;
• Sistemsko liječenje antifungalnim lijekovima je obavezno;
• lokalni antiseptički tretman područja koja mogu postati ulazne točke za infekciju (to su mjesta kroz koja bakterije, gljivice ili virusi ulaze u tijelo). Takvi postupci obično uključuju ispiranje usta uz korištenje različitih lijekova redom.

Lijekovi

U slučaju aplazije koštane srži, liječenje lijekovima je obavezno. Najčešće korišteni lijekovi su oni koji pripadaju 3 skupine lijekova: citostatici (6-merkaptopuril, ciklofosfamid, metotreksat, ciklosporin A, a također imuran), imunosupresivi (deksametazon, a također i metilprednizolon) i antibiotici (makrolidi, cefalosporini, klorokinoloni, a također i azalidi). Ponekad se mogu koristiti lijekovi koji ispravljaju poremećaje crijevne mikroflore i probleme s krvnim tlakom, enzimski lijekovi itd.

Metilprednizolon se propisuje oralno. U slučaju transplantacije organa - u dozi ne većoj od 0,007 g/dan.

Nuspojave lijeka: voda i natrij mogu se zadržavati u tijelu, krvni tlak se povisuje, može doći do gubitka kalija, osteoporoza, slabost mišića, gastritis uzrokovan lijekovima; otpornost na razne infekcije može se smanjiti; supresija aktivnosti nadbubrežne žlijezde, neki mentalni poremećaji, problemi s menstrualnim ciklusom.

Lijek je kontraindiciran kod teške hipertenzije; zatajenja cirkulacije u 3. stadiju, kao i trudnoće i akutnog endokarditisa, kao i nefritisa, raznih psihoza, osteoporoze, čira na dvanaesniku ili želucu; nakon nedavne operacije; u aktivnoj fazi tuberkuloze, sifilisa; kod starijih osoba, kao i kod djece mlađe od 12 godina.

Metilprednizolon se propisuje s oprezom u prisutnosti šećerne bolesti, samo ako postoje apsolutne indikacije ili za liječenje bolesnika s inzulinskom rezistencijom, s visokim titrom antitijela protiv inzulina. Kod tuberkuloze ili zaraznih bolesti, lijek se može koristiti samo u kombinaciji s antibioticima ili lijekovima koji liječe tuberkulozu.

Imuran - prvog dana dopuštena je doza od najviše 5 mg na 1 kg ljudske težine dnevno (mora se uzimati u 2-3 doze), ali doziranje općenito ovisi o imunosupresivnom režimu. Veličina doze održavanja je 1-4 mg/kg težine dnevno. Utvrđuje se ovisno o toleranciji pacijentovog tijela i njegovom kliničkom stanju. Studije pokazuju da liječenje Imuranom treba provoditi tijekom dugog razdoblja, čak i primjenom malih doza.

Predoziranje može uzrokovati čireve u grlu, krvarenje i modrice te infekcije. Ovi simptomi su češći kod kroničnog predoziranja.

Nuspojave - nakon transplantacije koštane srži, pacijenti liječeni azatioprinom u kombinaciji s drugim imunosupresivima često doživljavaju bakterijske, gljivične ili virusne infekcije. Ostale nuspojave uključuju aritmiju, znakove meningizma, glavobolje, lezije usana i usta, paresteziju itd.

Ciklosporin A se primjenjuje intravenski - dnevna doza se dijeli u 2 doze i primjenjuje 2-6 sati prije. Za početnu dnevnu dozu dovoljno je 3-5 mg/kg. Intravenska primjena je optimalna u liječenju pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji koštane srži. Prije transplantacije (4-12 sati jednokratno prije operacije), pacijentu se daje doza od 10-15 mg/kg oralno, a zatim se ista dnevna doza koristi sljedećih 1-2 tjedna. Kasnije se doza smanjuje na uobičajenu dozu održavanja (približno 2-6 mg/kg).

Simptomi predoziranja uključuju pospanost, jako povraćanje, tahikardiju, glavobolje i razvoj teškog zatajenja bubrega.

Prilikom uzimanja ciklosporina moraju se pridržavati sljedećih mjera opreza. Terapiju moraju provoditi u bolnici liječnici s bogatim iskustvom u liječenju pacijenata imunosupresivima. Treba imati na umu da se kao posljedica uzimanja ciklosporina povećava predispozicija za razvoj malignih limfoproliferativnih tumora. Zato je prije početka uzimanja potrebno odlučiti opravdava li pozitivan učinak liječenja sve povezane rizike. Tijekom trudnoće lijek se smije koristiti samo zbog strogih indikacija. Budući da postoji rizik od anafilaktoidnih reakcija kao posljedica intravenske primjene, treba uzimati antihistaminike za profilaksu, a pacijenta treba što prije prevesti na oralni put primjene lijeka.

Vitamini

Ako pacijent ima krvarenje, uz hemoterapiju treba uzimati 10%-tnu otopinu kalcijevog klorida (oralno), kao i vitamin K (15-20 mg dnevno). Osim toga, propisuje se askorbinska kiselina u velikim količinama (0,5-1 g/dan) i vitamin P (u dozi od 0,15-0,3 g/dan). Preporučuje se uzimanje folne kiseline u velikim dozama (maksimalno 200 mg/dan), kao i vitamina B6, po mogućnosti u obliku injekcija (50 mg piridoksina dnevno).

Fizioterapijski tretman

Za aktiviranje koštane srži koristi se fizioterapija - dijatermija tubularnih kostiju u području potkoljenice ili prsne kosti. Postupak treba provoditi svaki dan tijekom 20 minuta. Treba napomenuti da je ova opcija moguća samo ako nema izraženog krvarenja.

Kirurško liječenje

Transplantacija koštane srži izvodi se u slučajevima teške aplazije. Učinkovitost takve operacije povećava se ako je pacijent mlad i imao je mali broj transfuzija elemenata krvi donora (ne više od 10).

Ovaj tretman uključuje vađenje koštane srži od donora, a zatim njezino presađivanje u primatelja. Prije uvođenja suspenzije matičnih stanica, tretira se citostaticima.

Nakon transplantacije, pacijent će proći dugi ciklus imunosupresivnog liječenja, što je potrebno kako bi se spriječilo moguće odbacivanje transplantata od strane tijela, kao i kako bi se spriječile druge negativne imunološke reakcije.

Prevencija

Primarne preventivne mjere u vezi s aplazijom koštane srži su sljedeće: potrebno je spriječiti utjecaj vanjskih negativnih čimbenika na tijelo. Da biste to učinili, potrebno je pridržavati se sigurnosnih mjera opreza pri radu s bojama ili predmetima koji mogu biti izvori ionizirajućeg zračenja, a također i kontrolirati proces korištenja lijekova.

Sekundarna prevencija, koja je potrebna kako bi se spriječilo moguće pogoršanje stanja osobe s već razvijenom bolešću ili kako bi se spriječio recidiv, sastoji se od sljedećih mjera:

• Ambulantno praćenje. Praćenje treba nastaviti čak i ako pacijent pokazuje znakove oporavka;
• Dugotrajna potporna terapija lijekovima.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Prognoza

Aplazija koštane srži obično ima nepovoljnu prognozu - ako se ne provede pravovremeno liječenje, pacijent umire u 90% slučajeva.

Zahvaljujući transplantaciji koštane srži od donora, 9 od 10 pacijenata može živjeti više od 5 godina. Stoga se ova metoda smatra najučinkovitijom metodom liječenja.

Ponekad nije moguće izvršiti transplantaciju, ali i moderna terapija lijekovima može dati rezultate. Oko polovica pacijenata može živjeti više od 5 godina zahvaljujući njoj. Ali u većini slučajeva prežive pacijenti koji su oboljeli u dobi od najviše 40 godina.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Popis autoritativnih knjiga i studija vezanih uz proučavanje aplazije koštane srži

1. Knjiga: "Aplastična anemija: Patofiziologija i liječenje" Autor: Hubert Schrezenmeier i Andrea Bacigalupo Godina: 2009
2. Knjiga: "Aplastična anemija i drugi sindromi zatajenja koštane srži" Autor: Neal S. Young i Colin G. Steward Godina: 2018
3. Studija: "Dijagnoza i liječenje stečene aplastične anemije u djece" Autori: Monica Bessler i Blanche P. Alter Godina: 2016
4. Studija: "Aplastična anemija: patogeneza, dijagnoza i liječenje" Autor: Jaroslaw P. Maciejewski i Neal S. Young Godina: 2018
5. Knjiga: "Aplastična anemija" Autor: John W. Adamson Godina: 2009